支气管哮喘的发病机制.doc

1、.毕业论文支气管哮喘的免疫发病机制Word 文档.【摘要】本篇综述主要根据近几年来对支气管哮喘免疫发病机制的研究，探讨参与哮喘发作的多种免疫机制及最新的研究进展。如比较肯定的THI/TH2失衡学说，以及还有待于补充和完善的调节性体细胞学说，树突状细胞学说等。通过对多种免疫机制的认识，给临床治疗哮喘提供新的思路。【关键词】THI/TH2失恒 调节性体细胞树突状细胞细胞因子网络支气管哮喘支气管哮喘是一种由多种细胞 （包括气道的炎症细胞和结构细胞） 和细胞组分介导的慢性气道炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，并可引起喘息，气急，胸闷，咳嗽等症状的反复发作，症状在夜间和清晨尤其明显。哮喘是一种

2、严重危害人体健康的慢性疾病，全球哮喘约有3亿【1】。揭示哮喘的发病机制，对于哮喘的控制和治疗有重要的现实意义。目前公认哮喘属于1型超敏反应，近几年来，在这个基础上，产生了大量的从免疫学方面揭示哮喘发病机制的实验性研究，并获得了较为突出的成果。本文将立足于哮喘的免疫发病机制，综述近几年来最新的研究成果。1 Th1/Th2 失衡学说Th1细胞和 Th2细胞相互调节对维持特异性免疫功能平衡至为重要。 Th1细胞主要介导细胞免疫和炎症反应 ,抗病毒和抗胞内寄生菌感染 ,参与移植物排斥 ;Th2细胞主要涉及 B 细胞增殖 ,抗体产生和超敏反应。 Th1细胞和 Th2细胞相互制约可以有效进行调节并维持免疫

3、平衡。 Th1细胞主要分泌 IL-2 、INF- 和 TNF- 。IL-2 的主要活性是支持 T 细胞的分化和生长 ,促进 CTL 细胞、 NK 细胞和巨噬细胞分化。 INF- 是最典型的 Th1型细胞因子 ,其主要作用有活化巨噬细胞 ,使之产生 IL-12,IL-12 又作用于Th1细胞、 NK 细胞和 CTL 细胞。此外 ,INF- 还促进 MHC 抗原的表达 ,增加抗原的递Word 文档.呈和促进抗原被识别。并且INF- 可以诱导 B 细胞产生同种异型抗体。Th2细胞主要分泌 IL-4 、IL-10 、IL-5 、IL-6和 IL-3 。IL-4 、IL-5 和 IL-6 刺激 B 细胞

4、分化、成熟和Ig 类别转换。 IL-5还作用于嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞 ,是嗜酸性粒细胞增多的直接原因。 IL-10 抑制巨噬细胞和其他 APC 细胞的功能 ,并以此抑制特异性免疫细胞和 T 细胞产生细胞因子。 Th2型细胞因子促进自身发展而抑制 Th1型免疫 ;而 Th1型细胞因子的作用恰好相反 ,抑制 Th2型免疫。这些细胞因子不仅决定细胞亚群的功能 ,还参与相应细胞亚群活化和增殖 ,并且他们发挥作用时相互辅助、 拮抗 ,使得 Th1和 Th2也成为功能上相互协调的 T 细胞亚群。例如 ,Th1细胞分泌的 INF- 可进一步促进 Th1亚群的分化 ,但却抑制 Th2亚群的分化。反之亦然

5、,Th2 细胞产生的 IL-4 可促进 Th2亚群的分化 ,而 Th2细胞产生的IL-10 却抑制 Th1细胞的活化。此外 ,抗原浓度、递呈细胞、共同刺激信号、激素、神经递质和遗传因素均影响Th1细胞和 Th2细胞的生成和活化。每个细胞亚群自我扩增的同时抑制另一个亚群,那么一旦免疫应答的类型确定,免疫应答将或以细胞免疫为优势 ,清除胞内寄生的病原体 ,或以体液免疫为优势 ,清除胞外寄生的病原体 2 。现已明确 , 并非是对于吸入性抗原的免疫反应本身决定哮喘的发病过程 ,而是在抗原激发免疫反应之后,T 细胞的不同分化方向决定了哮喘是否发生 3 。哮喘过程可分为致敏、 活化和效应 3个时期 ,细胞

6、因子在各个时期中均起重要作用。在致敏阶段 ,过敏原多肽与 APC 细胞上的 MHC 相结合形成复合物 ,被 T 细胞的TCR-CD3复合体识别 ,T 细胞因受致敏其克隆扩大并分泌细胞因子。由于过敏原多是蛋白酶类或富含芳香族氨基酸的蛋白质 ,优先活化 Th2细胞 ,使之产生 IL-4 、IL-5 、 IL-13 和 GM-CSF 类细胞因子。 IL- 4 和 IL-3 促进合成 IgE,而 IgE 结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞 ,启动哮喘的致敏相。 在此过程中 ,Th2细胞产生 IL-4,而 IL-4可诱发 T 细胞增殖 ,使未定型 T 细胞分化为 Th2细胞 .体外研究表明 ,T 淋巴细胞对

7、B 淋巴细胞合成Word 文档.IgE 有调节作用 ,Th2细胞产生的 IL-4 刺激 B 细胞产生 IgE,而 INF- 抑制 IL-4 所诱导的 IgE 合成 ,说明 Th1和 Th2细胞均调控 IgE 的合成。因此 ,IL-4和 INF- 量的比例和相互制约的平衡调节是 IgE 合成的决定因素之一。过敏原致敏 B 细胞合成 IgE 需 IL-4 的机制之一是 IL-4为 B 细胞提供了活化信号 ,B 细胞产生 IgM 转换成产生 IgE 抗体 ,因此,IL- 4是一个 Ig 类别转换因子。在哮喘的活化相 ,肥大细胞脱颗粒释放胰蛋白酶、白三烯 ,引起气道高反应性。在此反应中 Th2细胞受到

8、强活化 ,并且分泌 IL-5 。IL-5 活化嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞 ,并且将它们聚集到炎症部位。嗜酸性粒细胞的分化、成熟和活化均需依赖于 IL-5 。IL-5 为嗜酸性粒细胞必需的生长因子 ,在形成和维持气道嗜酸性粒细胞炎症中起主要作用。而IL-5 特异性作用于 EOS 前体 ,使 CD+34细胞向 EOS定向分化 ,促进 EOS的终末化及成熟。研究发现 IL-5 转基因小鼠持续 IL-5 的表达 ,可引起高 EOS血症 ,EOS增多水平与 IL-5 携带的转基因拷贝数成正比 4 。Horie等5 研究发现 IL-5 同时也是最重要的 EOS活化因子 ,能诱导 EOS脱颗粒 ,增强其 A

9、DCC 作用。 IL-5 还可通过抑制细胞凋亡 (apoptosis) 而延长 EOS 的生成时间 6 。由此可见,IL-5直接影响着 EOS的分化、成熟与成活 ,从而参与哮喘的慢性气道炎症发病过程。哮喘状态下循环中IL-5 表达分泌亢进 ,进而刺激造血祖细胞定向分化为EOS增多 ,EOS生存时间延长 ,激活增强 ,脱颗粒分泌过多的炎性介质及毒性蛋白 ,造成气道的病理损害。2 调节性 T 细胞（ Treg ）与支气管哮喘Treg 细胞是指一类控制其他细胞功能的 T 细胞，以抑制作用为主。 近年来 ,关于各型 Tr eg 与过敏性哮喘之间关系的研究越来越深入 ,且也取得了一定的进展。 Treg

10、可分为多种不同的亚群 :CD4+Treg,CD8+Treg, 自然杀伤 Treg 等(nTreg)。CD+Treg 亚群又分为自然 Treg,适应调节性细胞 (aTreg)。nTreg 主要是通过细胞与细胞间的作用来Word 文档.发挥其抑制 T 细胞对自身抗原产生免疫应答的效应 ; aT reg 则主要通过分泌细胞因子 IL10和转化生长因子 (TGF)而发挥其调节功能 6 。2.1 nTreg 与支气管哮喘 :因 nTreg 绝大多数直接来源于胸腺 , nT eg 又称胸腺依赖性 Treg 。在小鼠和人类体内 ,nTreg 占血液和外周淋巴组织所有 CD4+T 细胞的比例为5% 10%,在

11、骨髓中占有的比列 20%。此外 ,在外周低剂量的抗原刺 TGF可诱导产生少量的 nTreg。nTreg 是在胸腺中通过阳性选择 ,在树突状细胞 (DC)协同作用下 ,分化发育而来 ,DC 是在由胸腺上皮细胞生成的胸腺基质淋巴细胞生成素的作用下被活化的7 。有一些研究探索了 nTreg 在过敏性疾病包括过敏性哮喘中所发挥的调节功能。在一个以儿时对牛奶过敏为受试对象的研究中 ,将现已不再过敏的受试者与仍然持续过敏者进行比较 ,研究发现 ,前者外周血中的nTreg 的比例远远高于后者 ,前者来源的外周血单个核细胞对牛血清抗体的增殖反应明显下降8 ,这说明 nTreg 在抑制机体对过敏原产生过敏性反应

12、发挥着非常重要的作用。研究发现 ,在空气中花粉含量高的季节里 ,过敏性疾病患者体内的nTreg 丧失其抑制活性 ,从而导致过敏性疾病的急性发作和发展 ,然而 ,在无花粉的季节里 ,过敏性疾病患者与非过敏性疾病患者体内nTreg 都能发挥其免疫调节功能 ,有效地抑制效应性 T 细胞对过敏原的增殖反应和Th2细胞因子的产生 9 。这些研究表明 nTreg 的调节功能受过敏原剂量大小的影响 ,因而过敏性哮喘季节性发作可能与nTre 的功能在不同剂量的过敏原刺激下处于不同的状态有关。2.2 aTreg 与支气管哮喘 :外周致耐受性DC(不成熟DC)摄取抗原后 ,加工提呈的MHCII- 抗原肽复合物 ,

13、能特异性地活化初始CD4+T 细胞并促使其向aTreg 分化。aTreg 具有抗原特异性,根据其分泌的效应性细胞因子的不同可进一步分为1 型Treg(Tr1)和 CD4+Th3,它们分别通过分泌IL-10 和 TGF- 来发挥其免疫抑制功能。Word 文档.现在尚缺乏特征性的细胞表面标志来对aTreg 进行区分和分离 ,这给研究其分化发育的路径和具体特点带来了困难。研究者公认的过敏性哮喘的免疫学发病机制是抗原特异性的 Th1细胞和 Th2细胞反应之间的失衡 ,但随着 CD4+Treg 亚群的发现以及对其功能的研究和认识,越来越多的研究者更倾向于发病机制是抗原特异性Treg 与Th2细胞功能之间

14、的失衡。在对过敏性疾病和非过敏性疾病患者对比研究中发现:过敏性疾病患者体内的IL-4 水平和效应性T 细胞数明显增加 ,IL-10 水平和抗原特异性Treg 数下降 10 。同时有许多研究发现 IL-10 和 TGF 对维持机体免疫系统的稳定发挥着非常重要的作用。 IL-10 是促使外周 T 细胞对过敏原和自身抗原产生免疫耐受的极其重要的细胞因子 ,它能够抑制效应性 T 细胞对过敏原的增殖反应和细胞因子的产生。当机体 aTreg 数量减少或功能缺陷时 ,分泌的 IL-10 减少 ,机体免疫系统就不能有效的发挥免疫调节功能 ,因而易患过敏性疾病如过敏性哮喘。 研究发现 ,过敏性哮喘患者支气管肺泡

15、灌洗液中的IL-10 水平显著下降 ,且下降的程度与过敏性哮喘的严重程度相关。 aTreg 分泌的细胞因子 TGF- 的作用是多样而复杂的 ,有实验证实它能抑制 Th1、Th2和 Th17细胞的增殖反应及其相应细胞因子的产生 ;抑制 B 细胞产生抗体 IgE;还有实验研究发现 TGF- 与 CTLA4的表达相关 ,而 CTLA4为效应性 T 细胞的增殖提供抑制性信号 ,如阻断 CTLA4 信号路径则肺组织中的过敏性炎症加剧 ,这些均说明 TGF- 参与了抑制过敏性哮喘的发生和发展11 。但是 ,也有研究报道 TGF- 能够促使人受损肺组织发生重建,且 TGF- 的表达水平与过敏性哮喘患者肺上皮

16、层下的纤维化呈正相关 12 。由此可以看出 ,TGF- 在过敏性哮喘的作用并不是单一的 ,可能在过敏性哮喘发生的早期 ,TGF- 能够抑制过敏性哮喘的急性发作和发展 ,但在后期 ,反而促使过敏性哮喘并发症的发生 ,致使可逆性的气流受限发展为不可逆的气流受限 ,继Word 文档.而出现肺气肿。3 树突状细胞（ DCs）与支气管哮喘树突细胞 ( dendritic cel,l DC ) 被认为是目前最重要的抗原呈递细胞( APC ) , 在哮喘发病中起重要作用。DC 对来源于微生物、致敏原和气道组织微环境信号特别敏感 , 并诱导初始化 T 细胞分化为辅助性T 细胞 ( Th) 1或 Th2效应细胞

17、 ;同时 DC对气道吸入抗原建立T 细胞记忆和耐受起着主导作用。针对各种非特异性炎症刺激 , DC 可从外周循环中迅速募集到呼吸道黏膜并形成密集的网状结构。过敏性疾病患者和正常人 DC 的表达和分化明显不同 13-15 。DCs 启动了 Th2细胞的发育，CD4+细胞活化需要 DCs 的刺激作用，因此， DCs 的抗原呈递作用是发生特异性哮喘的必须环节，在 TH1/TH2分化失衡，形成气道炎症过程中相当重要。来自外周血液循环的 DCs 在气道粘膜中形成一个网络，摄取并处理吸入的抗原，然后移行到局部淋巴结。把处理后的抗原信息传递给CD4+T 细胞。外周淋巴器官的DCs 是成熟的 DCs，表达高水

18、平的 MHCII 类抗原并产生 IL-12 ，诱导向 TH1方向的分化 ;而呼吸道 DCs 是未成熟的 DCs，表达低水平的 MHCII 类抗原，产生 IL-10 和极少量的 IL-12,诱导 CD4+T 细胞向 TH2方向分化。低剂量的抗原的低亲和力的的DCs 与 T 细胞的相互作用有利 TH2免疫反应 16 。在一项哮喘患儿外周血树突状细胞共刺激分子表达研究中，哮喘患儿可通过其 DC 表面差异表达 CD40、CD86和 HLA-DR 等协同刺激分子 ,从而使其激发 T 淋巴细胞的作用增强。所以 DC 在小儿哮喘发作时同样起重要作用 17 。随着全球性支气管哮喘发病率的增长 , 有关支气管哮

19、喘的研究不断深入 , 该症动物模型的建立 , 尤其 Th1/Th2平衡机制以及细胞因子的研究日趋成熟 , 使近年来更多的研究集中在 DC 和 T 调节细胞中。如有的研究者认为粒 ? 巨噬细胞集落刺激因子对 DC 的调节有助于哮喘的治疗, 甚至可逆转哮喘的病理免疫状况18。有Word 文档.些研究证明了糖皮质激素可通过抑制 !干扰素使外周循环浆细胞样 DC 可逆性减少 19 因此 , 随着对 DC 与支气管哮喘关系研究的不断深入 , 可以预期其不仅能阐明哮喘的免疫发病机制 , 更可望在哮喘治疗上有所突破。 ?4 细胞因子网络与支气管哮喘细胞因子是由免疫细胞或非免疫细胞活化后合成并分泌的具有调节和

20、介导免疫反应、炎症反应的一组小分子多肽和糖蛋白,它们在哮喘的病理过程中起着非常重要的调节作用 20 。4.1哮喘发作时的细胞因子来源哮喘发作时通过一系列互相连锁的免疫反应、炎症反应, 使许多免疫细胞或非免疫细胞活化并产生大量的细胞因子参与其病理过程。细胞因子主要来源于以下细胞。气道上皮细胞 ,肥大细胞 ,嗜酸粒细胞 ,巨噬细胞 ,淋巴细胞 ,肺血管内皮细胞 ,肺成纤维细胞 ,其它细胞 .4.2细胞因子在哮喘病理过程中的作用细胞因子在哮喘的病理生理过程中起着十分重要的调节作用。它们通过影响抗原呈递 ,信息传递和基因转录 ,IgE 的合成与灭活 ,粘附分子的表达 ,炎性细胞的分化、趋化、浸润、激活

21、和分泌、炎症形成过程、气道平滑肌痉挛和气道重建等各个环节调节哮喘的气道炎症过程的作用(正调节作用 )有的则具有抑制哮喘炎症作用(负调节作用)21 。有的虽具有双向调节作用 ,但以某种（正或负）作用为主。具有正调节作用的细胞因子要有 IL-1 9,IL-11 ，IL-13 16，GM-CSF,G-CSF,TNF和 PDGF等。对哮喘具有负调节作用的细胞因子主要有 IFN-r ，IL-1.IL-10,1L-12 ，IL-18 ，TGF- 等。细胞因子的作用并不是孤立存在的 ,它们之间通过合成分泌的相互调节、 受体表达的相互调控、生物效应的相互影响而组成细胞因子网络发挥生物作用. 尽管细胞因子在Wo

22、rd 文档.哮喘炎症中的作用研究已取得了一定进展, 但尚有许多机理仍未阐明。随着细胞因子的研究进一步发展 , 哮喘的发病机制和防治可望更新和突破。5 展望关于支气管哮喘的免疫发病机制近年来研究的热点还有内皮素（ ET）,IL-13 一氧化氮 ,协同刺激途径与哮喘的关系等，相信随着哮喘发病机制研究的深入，各种基于免疫学方面的治疗方法将为哮喘治疗提供更有效的手段。参考文献【 1】殷凯生 .2007.述评；重视以临床控制为目标的防治哮喘新策略 .国际呼吸杂志 .27(1)；12【 2】何维 ,高晓明 ,曹雪涛 ,等.医学免疫学 M.: 人民卫生出版社 ,2005,107- 110.【 3】Lambr

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