儿童间变性淋巴瘤激酶阳性ALK间变性大细胞淋巴瘤临

1、儿童间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）间变性大细胞淋巴瘤临床路径（2019年版）一、儿童间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）临床路径标准住院流程（一）适用对象第一诊断为无中枢神经系统（CNS）侵犯的间变性淋巴瘤（ICD-10：C85.705 M97141/3）激酶阳性（ALK+）儿童间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）（ICD-10：C85.709 M97142/3）患者。（二）诊断依据根据WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008版，诸福棠实用儿科学（第8版）（人民卫生出

2、版社，2015）。1.体检：可有发热、皮肤软组织结节、淋巴结及肝脾大等。2.病理诊断:病理活检根据WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008版分型诊断标准。3.NPM-ALK（血，骨髓）:非NPM-ALK基因易位除外。 4.颈部及腹部超声，头、颈、胸腹（瘤灶部位最好为增强）CT/MR，如果为颅脑和脊髓部位瘤灶则需做相应部位MR。（三）危险度分组标准1.A组：完全切除的I期。2.B组：预后好的一组。（1）无皮肤浸润。（2）无纵隔受累。（3）病理无淋巴组织细胞变异的证据，非小细胞变异亚型。（4）

3、骨髓无噬血现象，不合并噬血细胞综合征。（5）非ALCL白血病阶段。（6）骨髓和外周血NPM-ALK（-）。3.C组：预后差的一组，包括以下特点的患者（1）皮肤活检证实有皮肤损害（不是I期）。（2）有纵隔和（或）肺脏受累。（3）病理有淋巴组织细胞变异，或为小细胞变异亚型。（4）骨髓可见噬血现象，或合并噬血细胞综合征。（5）ALCL白血病阶段。（6）骨髓或外周血NPM-ALK（+）。4.D组：有CNS受累的患者。（四）选择治疗方案的依据根据诸福棠实用儿科学（第8版）（人民卫生出版社）。1.减积治疗：Course P方案地塞米松5mg/m2 iv或者po，qd，d12；5mg/m2 iv或者po，b

4、id，d35。环磷酰胺200mg/（m2d），iv15min入，d12。IT（三联）d1。注：化疗同时水化、碱化，并可服用别嘌呤醇300 mg/（m2d）， bid或tid。第五天做评估2.强化疗：Course AV方案和Course BV方案交替化疗，共6个疗程。（1）Course AV1/AV2/AV3方案如下：第一疗程开始于化疗的第6天，若ANC 0.5109/L, PLT 50109/L，随后的疗程开始于前1个疗程的第21天。地塞米5mg/m2 po/iv，bid，d15；甲氨蝶呤3g/m2 iv3h，d1；亚叶酸钙15 mg/m2 iv (用MTX后24h开始，48小时测MTX血浓度

5、，每6小时解救一次，直至MTX浓度0.5109/L,PLT50109/L，随后疗程开始于前1疗程的第21天。地塞米5mg/m2 po/iv，bid，d15；甲氨蝶呤3g/m2 iv3h，d1；亚叶酸钙15 mg/m2 iv (用MTX后24小时开始，48小时测MTX血浓度，每6小时解救1次，直至MTX浓度0.5109/L、PLT50109/L。用药过程中如出现骨髓抑制（中性粒细胞500/mm3），可适当减低VBL剂量1/31/2，合并感染可暂时停用VBL。感染控制、血象恢复后尽早恢复用药。（4）维持期间CNS转移的预防：虽然本病CNS发病率较低，但仍有在VBL维持期间发生脑转移的报道，因此对于

6、外周血或骨髓NPM-ALK持续阳性的患者应在VBL维持期间每3个月给予鞘注1次。（5）如治疗中进展，需出组考虑靶向治疗。4.中枢神经系统鞘注治疗具体药物剂量如下： 药物年龄（岁） MTX（mg）Dex（mg）Ara-c（mg）315430（五）根据患者的疾病状态选择路径初治ALK+儿童间变性大细胞淋巴瘤临床路径和完全缓解（CR）的ALK+儿童间变性大细胞淋巴瘤临床路径（附后）。初治儿童ALK+ALCL临床路径一、初治儿童ALK+ALCL临床路径标准住院流程（一）标准住院日为25天内（建议出入院12次，住院时间1025天）（二）进入路径标准1.第一诊断必须符合儿童ALK+间变性大细胞淋巴瘤（AL

7、K+ALCL）（ICD-10: C85.705 M97141/3+Z51.1或ICD-10:C85.709 M97142/3+Z51.1）的患者。 2.当患者同时具有其他疾病诊断时，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。（三）明确诊断及入院常规检查需35天（指工作日）1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、胰酶、凝血功能、血型、输血前检查；骨髓常规，（髂后）骨髓活检，血生化全套、免疫功能测定（CD/Ig）；红细胞沉降率；病毒血清学以及肝炎病毒，心电图，心脏彩超评价心脏功能；肺功能测定； 铁蛋白,NPM-ALK（血，骨髓

8、） （3）颈部、腹部、睾丸超声，头、颈、胸腹（瘤灶部位最好为增强）CT/MR，如果为颅脑和脊髓部位瘤灶则需做相应部位MR。眼底检查。（4）发热或疑有感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查；（5）有条件者全部治疗前行全身PET检查。（6）脑脊液常规、生化和细胞形态学检查，在治疗开始4天内，鞘内注射化疗药物；2.患者及家属签署以下同意书：病重或病危通知书、骨髓穿刺同意书、腰椎穿刺及鞘内注射同意书、化疗知情同意书、输血知情同意书、静脉插管同意书（有条件时）。 （四）化疗前准备1.发热患者建议检查血常规及CRP并找感染灶，如果有感染立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类（或青霉素类）抗炎

9、治疗，3天后发热不缓解者，可考虑升级抗菌素，有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。如果无明确感染灶，发热考虑为B症状时，可以开始化疗。2.仔细查体、重点记录可触及的淋巴结以及其位置。3.整理所有评估结果，分期定危险度。 4.对于Hb60g/L，PLT20109/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。（五）化疗开始于诊断第15天（六）化疗方案1.Course P方案减积治疗：地塞米松5mg/m2 iv或者po，qd，d12；5mg/m2 iv或者po，bid，d35。环磷酰胺200mg/（m2d），iv15min入，d12。IT（三联）d1。

10、注：化疗同时水化、碱化，并可服用别嘌呤醇300 mg/（m2d）， bid或tid。第五天做瘤灶部位影像学评估，瘤灶缩小大于25%提示对化疗敏感。颈部超声和（或）MRI；胸部CT或增强CT；腹部超声和（或）增强CT；盆腔超声和（或）增强CT；NPM-ALK血和（或）骨髓。2.Course AV1方案：开始于化疗的第6天。地塞米5mg/m2 po/iv，bid，d15；5天减停。甲氨蝶呤3g/m2 iv3h，d1；亚叶酸钙15 mg/m2 iv (用MTX后24小时开始，48小时测MTX血浓度，每6小时解救1次，直至MTX浓度0.15mol/L，则不再解救。)IT（三联）d2 (用MTX后24h

11、)；异环磷酰胺800mg/m2 iv1h入， d15(第一天于MTX前静脉滴注)；美司钠330 mg/m2静注，用IFO的0、4、8h；阿糖胞苷150mg/m2 iv1h入，q12h，d45；依托泊苷100mg/m2 iv2h，d45(在Ara-c后给予)；长春花碱6mg/m2 iv， d1（最大量不超过10mg），亦可使用长春地辛3mg/m2 iv， d1（最大量不超过4mg）。 注：甲氨蝶呤和环磷酰胺应用时要水化、碱化。（七）化疗后必须复查的检查项目1.血常规、尿常规、大便常规。2.脑脊液检查。3.肝肾功能、电解质、凝血功能和胰酶等脏器功能检查。4.出现感染时，需多次重复各种体液或分泌物培

12、养、病原学检查、相关影像学检查。 （八）化疗中及化疗后治疗1.感染防治：（1）给予复方磺胺甲唑预防肺孢子菌肺炎。（2）发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和（或）糖肽类和（或）抗真菌治疗；有明确脏器感染的患者，应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物。对于化疗后骨髓抑制，伴有粒细胞缺乏的患者，一旦出现发热，建议直接应用碳青霉烯类抗感染。（3）严重感染时可静脉输注丙种球蛋白。2.脏器功能损伤的相应防治：镇吐、保肝、水化、碱化（必要时）、防治尿酸肾病（别嘌呤醇）、抑酸剂等。3.成分输血:适用于Hb60g/L，PL

13、T20109/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）1.0109/L，可酌情使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）35g/（kgd）。（九）出院标准1.一般情况良好。2.无需要住院处理的并发症和(或)合并症。（十）变异及原因分析1.治疗前、中、后有感染、贫血、出血及其他合并症者，需进行相关的诊断和治疗，可能延长住院时间并致费用增加。2.诱导缓解治疗未达完全缓解者退出路径。二、初治儿童ALCL临床路径表单适用对象：第一诊断为初治儿童ALK+ALCL间变性大细胞淋巴瘤拟行诱导化疗患者姓名： 性别：

14、年龄： 门诊号： 住院号： 住院日期： 年 月 日 出院日期： 年 月 日 标准住院日 25天内时间住院第1天住院第2天主要诊疗工作 询问病史及体格检查 完成病历书写 开实验室检查单 上级医师查房与化疗前评估 根据血象及凝血功能决定是否成分输血 向家属告病重或病危并签署病重或病危通知书 患者家属签署骨髓穿刺同意书、腰椎穿刺同意书、输血知情同意书、静脉插管同意书（条件允许时） 上级医师查房 完成入院检查 骨髓穿刺：骨髓形态学检查、免疫分型、细胞遗传学、和危险度分型相关基因检测 根据血象及凝血工作决定是否成分输血 控制感染等对症支持治疗 完成必要的相关科室会诊 完成上级医师查房记录等病历书写重要医

15、嘱长期医嘱： 儿科血液病护理常规 饮食 抗菌药物（必要时） 补液治疗（水化，必要时碱化） 其他医嘱临时医嘱： 血常规、尿常规、大便常规 肝肾功、电解质、凝血功能、血型、输血前检查、NPM-ALK 胸部X线平片、心电图、超声（多部位） 头颅、颈胸部MRI或CT，脊柱侧位片，脑电图，血气分析（必要时） 静脉插管术（条件允许时） 病原微生物培养（必要时） 输血医嘱（必要时） 眼底检查 其他医嘱长期医嘱： 患者既往基础用药 防治尿酸肾病（别嘌呤醇） 预防肺孢子菌肺炎（复方新诺明） 抗菌药物（必要时） 补液治疗（水化，必要时碱化） 其他医嘱临时医嘱： 骨髓穿刺 骨髓形态学、免疫分型、细胞遗传学、危险度分

16、型相关基因检测 血常规 输血医嘱（必要时） 其他医嘱主要护理工作 介绍病房环境、设施和设备 入院护理评估宣教（血液病知识）病情变异记录无 有，原因：1.2.无 有，原因：1.2.护士签名医师签名时间住院第35天主要诊疗工作 根据初步骨髓结果制订治疗方案 化疗 患者家属签署化疗知情同意书 重要脏器保护 住院医师完成病程记录 镇吐 上级医师查房重要医嘱长期医嘱： 化疗医嘱 COURSE P: 地塞米松 5mg/m2 iv或者po qd d125mg/m2 iv或者po bid d35 环磷酰胺 200mg/（m2d） iv 15min入 d12IT（三联）d1化疗同时水化、碱化，并可服用别嘌呤醇3

17、00 mg/（m2d） po. bid或tid第五天做瘤灶部位影像学评估，血NPM-ALK检查 AV1: 化疗第6天开始地塞米松 5mg/m2 po/iv bid d15,减停5天甲氨蝶呤 3g/m2 iv3h d1亚叶酸钙 15 mg/m2 iv (用MTX后24h开始，48小时测MTX血浓度每6小时解救一次，直至MTX浓度0.5109/L,PLT50109/L，随后疗程开始于前1个疗程的第21天。地塞米5mg/m2 po/iv，bid，d15；甲氨蝶呤3g/m2 iv3h，d1；亚叶酸钙15 mg/m2 iv (用MTX后24小时开始，48小时测MTX血浓度，每6小时解救1次，直至MTX浓

18、度0.5109/L,PLT50109/L，随后的疗程开始于前1个疗程的第21天。地塞米5mg/m2 po/iv，bid，d15；甲氨蝶呤3g/m2 iv3h，d1；亚叶酸钙15 mg/m2 iv (用MTX后24h开始，48小时测MTX血浓度，每6小时解救一次，直至MTX浓度0.5109/L,PLT50109/L。用药过程中如出现骨髓抑制（中性粒细胞小于500/mm3），可适当减低VBL剂量1/31/2，合并感染可暂时停用VBL。感染控制、血象恢复后尽早恢复用药。（4）维持期间CNS转移的预防：对于外周血或骨髓NPM-ALK持续阳性的患者应在VBL维持期间每3个月给予鞘注1次。3.中枢神经白血

19、病（CNSL）的防治：具体剂量如下 药物年龄（岁） MTX（mg）Dex（mg）Ara-c（mg）315430（六）治疗后恢复期复查的检查项目1.血常规、肝肾功能、电解质。2.脏器功能评估。 3.骨髓检查（必要时）。 4.第四疗程（包括courseP）后需复查瘤灶部位影像学检查。（七）化疗中及化疗后治疗1.感染防治：（1）给予复方磺胺甲唑预防肺孢子菌肺炎；（2）发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和（或）糖肽类和（或）抗真菌治疗；有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物；对于化疗后骨髓抑制，

20、出现粒细胞缺乏的患者，一旦出现发热，建议直接应用碳青霉烯类抗感染。（3）严重感染时可静脉输注丙种球蛋白。2.脏器功能损伤的相应防治：镇吐、保肝、水化、碱化。3.成分输血: 适用于Hb60g/L,PLT20109/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）1.0109/L，可使用G-CSF 35g/（kgd）。（八）出院标准1.一般情况良好。2.无需要住院处理的并发症和（或）合并症。（九）有无变异及原因分析1.治疗中、后有感染、贫血、出血及其他合并症者，进行相关的诊断和治疗，可能延长住院时间并致费用

21、增加。2.若治疗过程中出现疾病进展或复发退出本路径，进入相关路径。二、完全缓解的儿童ALK+ALCL临床路径表单适用对象：第一诊断为儿童ALK+间变性大细胞淋巴瘤达CR者拟行缓解后续化疗患者姓名： 性别： 年龄： _门诊号： 住院号： _ 住院日期： 年 _月 _日 出院日期： 年_ 月_ 日 标准住院日21天内时间住院第1天住院第2天主要诊疗工作 询问病史及体格检查 完成病历书写 开实验室检查单 上级医师查房与化疗前评估 患者家属签署输血同意书、骨髓穿刺同意书、腰椎穿刺同意书、静脉插管同意书 上级医师查房 完成入院检查 骨髓穿刺（骨髓形态学检查、微小残留病变检测） 腰椎穿刺+鞘内注射 根据血

22、象决定是否成分输血 完成必要的相关科室会诊 完成上级医师查房记录等病历书写 确定化疗方案和日期重要医嘱长期医嘱： 儿科血液病护理常规 饮食：普通饮食/其他 复方新诺明预防肺孢子菌肺炎 抗菌药物（必要时） 其他医嘱临时医嘱： 血常规、尿常规、大便常规 肝肾功能、电解质、血型、凝血功能、胰酶、输血前检查、NPM-ALK 胸部X线片、心电图、腹部超声 头颅、颈胸部MRI或CT，脊柱侧位片，脑电图，血气分析，超声心动（视患者情况而定） 复查治疗前有白血病细胞浸润改变的各项检查 静脉插管术（有条件时） 病原微生物培养（必要时） 输血医嘱（必要时） 其他医嘱长期医嘱： 患者既往基础用药 抗菌药物（必要时）

23、 其他医嘱临时医嘱： 骨髓穿刺（需要时） 骨髓形态学、微小残留病变检测 腰椎穿刺，鞘内注射（具体剂量见住院流程） 脑脊液常规、生化、细胞形态 输血医嘱（必要时） 其他医嘱主要护理工作 介绍病房环境、设施和设备 入院护理评估 宣教（血液病知识）病情变异记录无 有，原因：1.2.无 有，原因：1.2.护士签名医师签名时间住院第3天主要诊疗工作 患者家属签署化疗知情同意书 上级医师查房，制订化疗方案 住院医师完成病程记录 化疗 重要脏器保护 镇吐重要医嘱长期医嘱： 化疗医嘱(以下方案选一) Course AV地塞米松 5mg/m2 po/iv bid d15甲氨蝶呤 3g/m2 iv3h d1亚叶酸

24、钙 15 mg/m2 iv (用MTX后24h开始，48小时测MTX血浓度每6小时解救1次，直至MTX浓度0.15mol/L，则不再解救。)IT（三联） d2 (用MTX后24h)异环磷酰胺 800mg/m2 iv1h d15(第一天于MTX前IV)美司钠 330 mg/m2 静注 用IFO的0，4，8h阿糖胞苷 150mg/m2 iv1h Q12h d45依托泊苷 100mg/m2 iv2h d45(在Ara-c后给予)长春花碱 6mg/m2 iv d1（最大量不超过10mg），亦可使用长春地辛3mg/m2 iv， d1（最大量不超过4mg） Course BV地塞米松 5mg/m2 po/iv bid d15甲氨蝶呤 3g/m2 iv3h d1亚叶酸钙 15 mg/m2 iv（用MTX后24h开始，每6小时解救一次，48小时测MTX血浓度，直至MTX浓度0.15mol/L，则不再解救。）IT（三联） d2（用MTX后24h）环磷酰胺 200mg/m2 iv 60min d15（第一天于MTX前）柔红霉素 25mg/m2 iv6h d45