儿童哮喘诊治进展

1、儿童支气管哮喘诊治进展儿童支气管哮喘诊治进展 Died in Vienna because there is no effective treatment for asthma 1770-1827（57岁岁 ） 贝多芬贝多芬 1953-1995（42岁）岁） Died in Thailand due to acute asthma exacerbation 邓丽君邓丽君 中国哮喘患者死亡率在全球最高中国哮喘患者死亡率在全球最高! 在中国在中国,每每100,000位哮喘患者中有位哮喘患者中有36.7位哮喘患者会因哮喘死亡。位哮喘患者会因哮喘死亡。 Asthma Prevalence and Mo

2、rtality 流行病学流行病学 Prevalence Death rates (per 10,0000 ） population) China 0.5-3.3% 36.7 worldwide 0.1-32% 1.3 上海上海 1990:1.79% 2000:4.52% 2013: 7% 欧洲及北美欧洲及北美 10% 亚洲亚洲 5% 哮喘的负担 n哮喘是世界上最常见的慢性病之一 n许多国家的发病率在增加,尤其是儿童 n是缺课和缺勤的重要原因 n哮喘症状严重程度的增加使处于死亡危险的人 数也增加 哮喘的定义哮喘的定义 n一种呼吸道的慢性炎症疾病一种呼吸道的慢性炎症疾病 n许多细胞和细胞组分参与许

3、多细胞和细胞组分参与 n慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、 胸闷、咳嗽和气短胸闷、咳嗽和气短 n广泛的、不同程度的、通常可逆的气流受限广泛的、不同程度的、通常可逆的气流受限 IgE ICAM-1/3 IL-1 CD4 antigen presentation IL-12 CD8 GM-CSF C-kit IL-6 Th-2 Th-1 Th-0 B细胞细胞 树突状细胞树突状细胞 肥大细胞肥大细胞 嗜酸性细胞嗜酸性细胞 神经细胞神经细胞 神经激肽神经激肽 肌成纤维细胞肌成纤维细胞 嗜碱性细胞嗜碱性细胞 嗜中性细胞嗜中性细胞 内皮细胞内皮细胞 成纤维

4、细胞成纤维细胞 平滑肌细胞平滑肌细胞 巨噬细胞巨噬细胞 上皮细胞上皮细胞 ICS+LABA 介质释放调节介质释放调节 单核细胞单核细胞 许多的细胞及组分在哮喘疾病中起作用许多的细胞及组分在哮喘疾病中起作用 淋巴细胞是主要的调控细胞淋巴细胞是主要的调控细胞 嗜酸粒细胞是主要的效应细胞嗜酸粒细胞是主要的效应细胞 Th1/Th2细胞因子失衡细胞因子失衡 哮喘发病机制哮喘发病机制 炎炎 症症 危险因素危险因素 (哮喘的发生哮喘的发生) 气道高反应性气道高反应性 危险因素危险因素 (哮喘的发作哮喘的发作) 症状症状 气道阻塞气道阻塞 宿主因素宿主因素 使个体易于或免于使个体易于或免于 发生哮喘的因素发生

5、哮喘的因素 环境因素环境因素 使易感的个体发生哮喘使易感的个体发生哮喘,或或 诱发症状诱发症状,或使症状加重或使症状加重/ 持续持续 导致哮喘发作的因素导致哮喘发作的因素 n变应原变应原 n空气污染物空气污染物 n呼吸道感染呼吸道感染 n运动和通气过度运动和通气过度 n气候改变气候改变 n二氧化硫二氧化硫 n食物添加剂、药物食物添加剂、药物 导致哮喘发生的危险因素导致哮喘发生的危险因素 宿主因素宿主因素 遗传易感性遗传易感性 特应性特应性 气道高反应性气道高反应性 性别性别 种族种族/裔属裔属 环境因素环境因素 室内变应原室内变应原 室外变应原室外变应原 职业致敏物职业致敏物 吸烟吸烟 空气污

6、染空气污染 呼吸系感染呼吸系感染 寄生虫感染寄生虫感染 社会经济因素社会经济因素 家庭结构家庭结构 食物和药物食物和药物 肥胖肥胖 咳嗽咳嗽喘息喘息 呼吸困难呼吸困难 尤其尤其: 活动后活动后 吸入冷空气吸入冷空气 后后 夜间夜间 感冒后感冒后 突然发作性突然发作性 胸闷胸闷 呼吸时产生呼吸时产生 哮鸣音哮鸣音 尤其尤其: 间歇性或多间歇性或多 变变 用力后出现用力后出现 夜间发作夜间发作 ? 提示哮喘的核心症状提示哮喘的核心症状 气道炎症气道炎症 （黏液分泌（黏液分泌 水肿水肿 血浆渗出）血浆渗出） 哮喘的哮喘的发病金字塔发病金字塔 哮喘病理生理学哮喘病理生理学 支气管高反应性支气管高反应性

7、 平滑肌增生平滑肌增生/ / 体积增大体积增大 炎症介质释放增多炎症介质释放增多 炎症细胞数增加炎症细胞数增加 黏膜水肿黏膜水肿 支气管高反应支气管高反应 气道分泌物增加气道分泌物增加 上皮损伤上皮损伤 细胞增生细胞增生 （平滑肌细胞、黏液腺）（平滑肌细胞、黏液腺） 基质蛋白沉积增加基质蛋白沉积增加 基膜增厚基膜增厚 血管新生血管新生 平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍 气道气道 炎症炎症 气道重塑气道重塑 哮喘病理生理学哮喘病理生理学 Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002 气道炎症气道炎症 平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍 气道气道 重塑重塑 沙美特罗沙美

8、特罗 LABA 氟替卡松氟替卡松 ICS 支气管狭窄支气管狭窄 气道高反应性气道高反应性 增生增生 炎症介质释放炎症介质释放 炎症细胞浸润炎症细胞浸润/ /活化活化 粘膜水肿粘膜水肿 细胞的增殖细胞的增殖 上皮损伤上皮损伤 基底膜增厚基底膜增厚 上皮细胞上皮细胞 黏膜下层黏膜下层 平滑肌平滑肌 气道腔气道腔 气道炎症气道炎症:分布广泛易变分布广泛易变,经常是可逆的气流受限经常是可逆的气流受限! 炎症炎症 气道重塑气道重塑 呼气呼气 容积容积 吸气吸气 气流气流 呼气呼气 容积容积 吸气吸气 气流气流 其他因素其他因素 上皮损伤上皮损伤 炎症细胞浸润炎症细胞浸润 血管扩张血管扩张 黏液腺肥大黏液

9、腺肥大 水肿水肿 黏液黏液 基膜增厚基膜增厚 NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991. 气道平滑肌气道平滑肌 哮喘时的气道形态学改变哮喘时的气道形态学改变 管腔管腔 上皮上皮 上皮下胶原沉积上皮下胶原沉积 Holloway et al. Asthma and Rhinitis.1995. 轻度哮喘时的上皮下胶原沉积轻度哮喘时的上皮下胶原沉积 Holloway et al. Asthma and Rhinitis. 1995. 管腔管腔 上皮下胶原上

10、皮下胶原 平滑肌平滑肌 哮喘时的平滑肌肥大哮喘时的平滑肌肥大 上皮受损上皮受损 P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998 基底膜增厚基底膜增厚 平滑肌增生平滑肌增生 哮喘的气道重塑哮喘的气道重塑:不完全可逆的改变不完全可逆的改变 Chetta et al. Chest. 1997; 111:852-857. 严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度 30 25 20 15 10 5 0 严重严重 (n=6)(n=6) 中度中度 (n=14)(n=14) 轻度轻度 (n=14)(n

11、=14) 健康者健康者 (n=8)(n=8) p0.01 p0.003 # p0.001, 健康者对哮喘病人健康者对哮喘病人 即使轻度哮喘也会发生即使轻度哮喘也会发生气道重塑气道重塑 上皮下层厚度上皮下层厚度 ( (m) m) 上皮下层厚度上皮下层厚度 ( m) 哮喘的诊断哮喘的诊断 n病史、症状特点病史、症状特点 n体格检查体格检查 n肺功能测量肺功能测量 n测量变态反应状态以确定危险因素测量变态反应状态以确定危险因素 婴幼儿哮喘诊断标准婴幼儿哮喘诊断标准 1.年龄年龄3次次 2.发作时双肺闻及哮鸣音发作时双肺闻及哮鸣音,呼气相延长呼气相延长 3.具有特应性体质具有特应性体质,如湿疹、过敏性

12、鼻炎等如湿疹、过敏性鼻炎等 4.父母有哮喘病史父母有哮喘病史 5.除外其他引起喘息的疾病除外其他引起喘息的疾病 符合符合1,2,5条即可诊断哮喘条即可诊断哮喘 如喘息发作如喘息发作2次次,并具备并具备2,5条条-可疑哮喘可疑哮喘 儿童哮喘的诊断标准儿童哮喘的诊断标准 1.年龄年龄3岁岁,喘息呈反复发作者喘息呈反复发作者 2.发作时双肺闻及哮鸣音发作时双肺闻及哮鸣音,呼气相延长呼气相延长 3.支气管扩张剂有明显疗效支气管扩张剂有明显疗效 4.除外其他引起喘息、胸闷和咳嗽的疾病除外其他引起喘息、胸闷和咳嗽的疾病 5.支气管舒张试验阳性支气管舒张试验阳性 咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘(Cough V

13、ariant Asthma) 诊断标准诊断标准 1.咳嗽持续或反复发作咳嗽持续或反复发作1月月,常在夜间和清晨发作常在夜间和清晨发作,运动运动 后加重后加重 2.无感染征象无感染征象,抗生素治疗无效抗生素治疗无效 3.有个人过敏史或家族过敏史有个人过敏史或家族过敏史,变应原皮肤实验阳性可作变应原皮肤实验阳性可作 辅助诊断辅助诊断 4.气道呈高反应特征气道呈高反应特征,支气管激发试验阳性可作辅助诊断支气管激发试验阳性可作辅助诊断 5.除外其他原因引起的慢性咳嗽除外其他原因引起的慢性咳嗽 * *任何时候发生急性发作都应立即评估维持治疗方案是否恰当 任何时候发生急性发作都应立即评估维持治疗方案是否恰

14、当 任 任1 1周内有周内有1 1次发作此周定义为未控制次发作此周定义为未控制 5 5岁及以下儿童的肺功能结果可信度低 岁及以下儿童的肺功能结果可信度低. . 临床特征临床特征 控制控制 ( (包括以下各项包括以下各项) ) 部分控制部分控制 ( (任任1 1周内周内 有以下任有以下任1 1项项) ) 未控制未控制 日间症状日间症状 无无( ( 2 2次次/ /周周) )22次次/ /周周 任何任何1 1周内周内 有有3 3项以上的项以上的 部分控制部分控制 活动受限活动受限 无无有有 夜间症状夜间症状/ /觉醒觉醒 无无有有 缓解药缓解药/ /急救治疗急救治疗 无无( ( 2 2次次/ /周

15、周) )22次次/ /周周 肺功能肺功能PEF FEVPEF FEV1 1 无异常无异常 8015%15%则认为试验阳性则认为试验阳性 改善率改善率= =（吸药后（吸药后FEV1-FEV1-吸药前吸药前PEV1PEV1）/ /（吸药前（吸药前FEV1FEV1）100%100% 气道反应性测定气道反应性测定支气管激发试验支气管激发试验 n气道反应性测定气道反应性测定, ,即测定即测定FEV1FEV1下降下降20%20%时所需激发物时所需激发物 的浓度和累积剂量的浓度和累积剂量, ,来判断气道反应性的高低来判断气道反应性的高低 n气道反应增高是诊断支气管哮喘的较为可靠的指标气道反应增高是诊断支气管

16、哮喘的较为可靠的指标 特异性过敏原诊断特异性过敏原诊断 n体内试验体内试验: :皮肤点刺试验皮肤点刺试验, ,是发现和明确哮喘的诱是发现和明确哮喘的诱 发病原因和协助诊断最基本、简便、快捷的方法发病原因和协助诊断最基本、简便、快捷的方法 n体外试验体外试验: :血清特异性血清特异性IgEIgE测定测定 Martinez FD, Martinez FD, Godfrey S.Godfrey S. eds. eds. Wheezing Disorders in the Preschool ChildWheezing Disorders in the Preschool Child. . 2003.

17、2003. 每月每月1 1次的频繁发作性喘息次的频繁发作性喘息 活动诱发的咳嗽或喘息活动诱发的咳嗽或喘息 非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽 无季节变化的喘息无季节变化的喘息 症状持续至症状持续至 3 3岁岁 儿童的反复感冒下延至胸部（儿童的反复感冒下延至胸部（go to the chest)go to the chest), , 或者持续或者持续 1010天天 使用抗哮喘药物后症状改善使用抗哮喘药物后症状改善 症状在以下情况下出现或加重症状在以下情况下出现或加重 接触长毛动物接触长毛动物 接触化学雾粒接触化学雾粒/ /烟雾烟雾 接触接触花粉花粉 接触屋尘螨接触屋尘螨

18、 温度变化温度变化 过度过度运动运动/ /活动活动 呼吸道呼吸道( (病毒病毒) )感染感染 药物药物( (阿司匹林阿司匹林, , -R-R阻断剂阻断剂) ) 强烈的情绪表达强烈的情绪表达 绝大多数绝大多数55岁儿童发生的喘息是哮喘岁儿童发生的喘息是哮喘 年龄越小年龄越小, ,由其他原因导致反复喘息的机会越大由其他原因导致反复喘息的机会越大 虽有存在过度治疗的可能性虽有存在过度治疗的可能性, ,应用有效的抗炎和支气管舒张应用有效的抗炎和支气管舒张 剂比抗生素更有效地缩短喘息时间和病情的严重度剂比抗生素更有效地缩短喘息时间和病情的严重度 55岁儿童确诊的有效方法是短效支气管舒张剂和吸入糖皮岁儿童

19、确诊的有效方法是短效支气管舒张剂和吸入糖皮 质激素的试验性治疗质激素的试验性治疗 哮喘哮喘症状日志（症状日志（PEFPEF）是哮喘管理的重要手段）是哮喘管理的重要手段 过敏原皮肤试验和特异性过敏原皮肤试验和特异性IgEIgE测定有助于识别危险因素测定有助于识别危险因素, ,有利有利 于环境控制策略的推荐于环境控制策略的推荐 病人如有下列主要危险因素之一项者病人如有下列主要危险因素之一项者: : 父母有哮喘父母有哮喘 本人有湿疹本人有湿疹 或有或有下列下列次要危险因素之两项次要危险因素之两项者者: : 外周血嗜酸性粒细胞外周血嗜酸性粒细胞4%4% 非感冒的喘息非感冒的喘息 过敏性鼻炎至学龄期过敏

20、性鼻炎至学龄期 55岁儿童哮喘的诊断主要基于临床症状的评估和岁儿童哮喘的诊断主要基于临床症状的评估和 体格检查体格检查, ,在此年龄组儿童常用的确定哮喘诊断的在此年龄组儿童常用的确定哮喘诊断的 方法是速效支气管舒张剂和吸入糖皮质激素的试验方法是速效支气管舒张剂和吸入糖皮质激素的试验 性治疗性治疗, ,如治疗时临床症状显著改善如治疗时临床症状显著改善, ,而停药后症状而停药后症状 加重，支持哮喘的诊断。加重，支持哮喘的诊断。 用于年长儿和成人的诊断方法，如气道反应性测定用于年长儿和成人的诊断方法，如气道反应性测定 和气道炎症标记物很难在此年龄儿童进行，而作为和气道炎症标记物很难在此年龄儿童进行，

21、而作为 主要的哮喘诊断和监测手段的肺功能检查在幼龄儿主要的哮喘诊断和监测手段的肺功能检查在幼龄儿 童并不可靠，童并不可靠，4 45 5岁的儿童可以教会其使用峰流岁的儿童可以教会其使用峰流 速仪，但是必须由家长辅助以保证其正确使用。速仪，但是必须由家长辅助以保证其正确使用。 小儿哮喘鉴别诊断小儿哮喘鉴别诊断 n呼吸道感染性疾病呼吸道感染性疾病 :如毛细支气管炎如毛细支气管炎, ,支气管肺炎支气管肺炎 n先天性喉喘鸣先天性喉喘鸣 n支气管异物支气管异物 n先天性心血管异常先天性心血管异常: :严重的左向右分流严重的左向右分流 n心源性哮喘心源性哮喘 n胃食管返流胃食管返流 n喉反神经麻痹喉反神经麻

22、痹 n肺部变态反应性疾病肺部变态反应性疾病 小儿哮喘的治疗小儿哮喘的治疗 ( (一一) )治疗原则治疗原则 n长期长期, ,持久持久, ,个性化个性化, ,规范化规范化 n发作期发作期: :快速缓解症状快速缓解症状, ,抗炎抗炎, ,平喘平喘 n缓解期缓解期: :长期控制症状长期控制症状. .抗炎抗炎. .避免触发因子避免触发因子, , 降低气道高反应性降低气道高反应性, ,加强自我保健加强自我保健 ( (一一) )治疗目标治疗目标 n有效控制急性发作症状并维持最轻的症状有效控制急性发作症状并维持最轻的症状, ,甚至无甚至无 任何症状任何症状 n防止哮喘的加重防止哮喘的加重 n尽可能使肺功能维

23、持在接近正常水平尽可能使肺功能维持在接近正常水平 n保持正常活动保持正常活动( (包括运动包括运动) )的能力的能力 n避免哮喘药物的不良反应避免哮喘药物的不良反应 n防止发生不可逆的气流受限防止发生不可逆的气流受限 n防止哮喘死亡防止哮喘死亡, ,降低哮喘死亡率降低哮喘死亡率 防防 治治 n避免暴露于危险因素避免暴露于危险因素 n选择治疗药物选择治疗药物 1.1.控制哮喘的药物控制哮喘的药物: : （1 1）. .糖皮质激素是最有效的抗变态反应药物糖皮质激素是最有效的抗变态反应药物 1）给药途径）给药途径 A.吸入给药吸入给药 :首选首选 局部抗炎作用强局部抗炎作用强 药物直接作用于呼吸道药

24、物直接作用于呼吸道,所需剂量较小所需剂量较小 全身性不良反应较小全身性不良反应较小 吸入型糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘吸入型糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘 的首选药物的首选药物 气雾剂气雾剂 气雾剂工作原理气雾剂工作原理 精确的计数窗精确的计数窗,病人易掌握病人易掌握 雾化溶液雾化溶液 2).口服给药口服给药 急性发作病情较重的哮喘急性发作病情较重的哮喘 重度持续哮喘吸入大剂量激素治疗无效重度持续哮喘吸入大剂量激素治疗无效 3）.静脉给药静脉给药 严重哮喘发作时严重哮喘发作时 哮喘的控制性治疗哮喘的控制性治疗 n哮喘的具体治疗应注重个体化哮喘的具体治疗应注重个体化,根据年龄和根据年龄和 严重度制定合适的治疗方案严重度制定合适的治疗方案 n吸入激素仍是哮喘长期控制治疗的首选药吸入激素仍是哮喘长期控制治疗的首选药 物物 n联合治疗有助于哮喘病情的改善联合治疗有助于哮喘病情的改善 控制控制 部分控制部分控制