感染病例-18慢性病毒EB感染

1、感染性病例感染性病例 病例摘要病例摘要-现病史现病史 p患儿，男，患儿，男， 5岁，因岁，因“间断发热间断发热11个月个月”入院。入院。 p患儿于患儿于11个月前无明显诱因出现发热，体温达个月前无明显诱因出现发热，体温达 40C，无寒战，伴咽痛、扁桃体肿大，无皮疹、，无寒战，伴咽痛、扁桃体肿大，无皮疹、 无咳嗽。无咳嗽。 p当地医院诊断上呼吸道感染，予抗生素及阿昔洛当地医院诊断上呼吸道感染，予抗生素及阿昔洛 韦治疗后，患儿体温降至正常。韦治疗后，患儿体温降至正常。 病例摘要病例摘要-现病史现病史 p 但此后每但此后每20天至天至1个月左右，患儿反复出现发热，个月左右，患儿反复出现发热， 每次持

2、续每次持续35天，均予上述治疗好转。天，均予上述治疗好转。 p 8个月前行腹部个月前行腹部B超检查提示患儿肝脾大超检查提示患儿肝脾大(具体不具体不 详详)， p 5个月前患儿发热时面部出现散在丘疹样皮疹，个月前患儿发热时面部出现散在丘疹样皮疹， 无痒感，同时有口腔溃疡。无痒感，同时有口腔溃疡。 病例摘要病例摘要-现病史现病史 p 于当地查血于当地查血EB病毒病毒(EBV)CA-IgM阴性，阴性， CA- IgG、EA-IgG、NA-IgG均阳性。均阳性。 p 血常规血常规:白细胞白细胞22.6 109/L，血红蛋白，血红蛋白 111g/L，中性粒细胞，淋巴细胞，中性粒细胞，淋巴细胞 p 怀疑传

3、染性单核细胞增多症，怀疑传染性单核细胞增多症， p 间断应用更昔洛韦治疗体温控制不满意，皮疹及间断应用更昔洛韦治疗体温控制不满意，皮疹及 口腔溃疡无明显好转，为进一步诊治转入我院。口腔溃疡无明显好转，为进一步诊治转入我院。 病例摘要病例摘要-个人史及家族史个人史及家族史 p 本患儿为孕本患儿为孕1产产1， p 孕产史及生长发育史无异常，孕产史及生长发育史无异常， p 否认毒物、药物接触史。否认毒物、药物接触史。 p 否认家族遗传病史，否认家族遗传病史， p 患儿父母非近亲结婚。患儿父母非近亲结婚。 p 既往体健。既往体健。 病例摘要病例摘要体格检查体格检查 p 体温，呼吸体温，呼吸32/min

4、，心率，心率112/min，体重，体重 18kg， p 发育营养好，颜面部散在痘状丘疹样皮疹。发育营养好，颜面部散在痘状丘疹样皮疹。 p 双侧颈部及腹股沟可触及双侧颈部及腹股沟可触及67枚肿大淋巴结，枚肿大淋巴结， 大者约大者约1cm1cm，小者约，小者约0.5cm0.8cm. 质软、无触痛。质软、无触痛。 病例摘要病例摘要体格检查体格检查 p 咽充血，双侧扁挑体咽充血，双侧扁挑体II度肿大，可见分泌物。度肿大，可见分泌物。 p 双肺呼吸音粗，未闻及啰音。双肺呼吸音粗，未闻及啰音。 p 心律齐，各瓣膜昕诊区未闻及明显杂音。心律齐，各瓣膜昕诊区未闻及明显杂音。 p 腹软，肝肋下腹软，肝肋下2cm

5、，脾肋下，脾肋下2cm，质软，无压，质软，无压 痛。痛。 p 神经系统查体未见异常。神经系统查体未见异常。 病例摘要病例摘要辅助检查（辅助检查（1） p血常规血常规:白细胞白细胞13109/L，红细胞，红细胞 3.2510I2/L，血红蛋白，血红蛋白98g/L，中性粒细，中性粒细 胞胞 ，淋巴细胞。，淋巴细胞。 p骨髓象骨髓象:增生明显活跃，粒系增生明显，早期细增生明显活跃，粒系增生明显，早期细 胞比例略高胞比例略高:红系、巨核系统大致正常。红系、巨核系统大致正常。 p血生化血生化:大致正常大致正常:自身抗体阴性自身抗体阴性; 抗中性粒细胞抗中性粒细胞 胞质抗体胞质抗体(ANCA)阴性阴性:红

6、细胞沉降率红细胞沉降率 44mm/h; CRP 11 mg/L。 病例摘要病例摘要辅助检查（辅助检查（2） p细胞免疫细胞免疫CD系列系列: CD30.05(正常值正常值 0.550.82)， CD4 0.024(正常值正常值 0.250.57)、CD8 0.054(正常值正常值 0.130.33)， 均显著减低，均显著减低，B细胞及自然杀细胞及自然杀 伤细胞比例大致正常。伤细胞比例大致正常。 p体液免疫体液免疫Ig系列系列: IgG、IgA、IgE 均升高。均升高。 p胸部胸部X线片线片:间质性肺炎。间质性肺炎。 p EBV-IgG:阳性，滴度阳性，滴度1:2560。 病例摘要病例摘要辅助检

7、查（辅助检查（3） 颜面皮疹病理颜面皮疹病理:以以T细胞为主的淋巴组织增生细胞为主的淋巴组织增生:免免 疫组化疫组化CD3(+)，CD20 (-)，CDla(-)， CD30(-)，Ki67 (40%，+)， CD68(-)， CD56(-)，EB病毒病毒RNA (EBER) (+)。 p腹股沟淋巴结病理腹股沟淋巴结病理:T细胞为主的淋巴组织增生细胞为主的淋巴组织增生: 提示慢性活动性提示慢性活动性EB病毒感染，病毒感染，EBER (+十。十。 p电镜检查电镜检查:未找到特殊颗粒。未找到特殊颗粒。 p 治疗经过入院后先后予患儿更昔洛韦、丙种球蛋治疗经过入院后先后予患儿更昔洛韦、丙种球蛋 白、胸

8、腺素等治疗。白、胸腺素等治疗。 p 患儿仍间断发热，面部皮疹反复出现，口腔溃疡患儿仍间断发热，面部皮疹反复出现，口腔溃疡 加重，加重， p 白细胞为白细胞为(1050) X 109/L，且逐渐出现幼且逐渐出现幼 稚细胞稚细胞(0.050.10)。 p 骨髓象示增生明显活跃，幼稚细胞逐渐增多骨髓象示增生明显活跃，幼稚细胞逐渐增多 (0.2150.34)，但形态学难以鉴定其来源。，但形态学难以鉴定其来源。 病例摘要病例摘要治疗经过治疗经过 p 多次行骨髓白血病免疫分型表型混乱，表达多次行骨髓白血病免疫分型表型混乱，表达B系、系、 T系、髓系抗原。系、髓系抗原。 p 骨髓组化提示糖原染包骨髓组化提示

9、糖原染包(PAS)、过氧化物酶、过氧化物酶 (POX)、苏丹黑、苏丹黑B、特异性酯酶、非特异性酯酶、特异性酯酶、非特异性酯酶 及非特异性酯酶十及非特异性酯酶十NaF抑制均阳性。抑制均阳性。 p 骨髓病理显示增生极度活跃，幼稚细胞广泛增生。骨髓病理显示增生极度活跃，幼稚细胞广泛增生。 融合基因及原癌基因检测阴性融合基因及原癌基因检测阴性; TCRy/TCRS/IgH基因重排均阴性。基因重排均阴性。 病例摘要病例摘要治疗经过治疗经过 p 骨髓细胞培养染色体检查提示骨髓细胞培养染色体检查提示“ 47， XY， + 8 (8号染色体三体号染色体三体)”。 p 遂按急性白血病治疗，先后予遂按急性白血病治

10、疗，先后予DA+VD， DA及及 VDLD方案方案(D，柔红霉素，柔红霉素; A，阿糖胞苷，阿糖胞苷; V，长，长 春新碱春新碱; L，门冬酰胺酶，门冬酰胺酶)化疗，化疗， p 患儿临床症状消失，复查骨髓象完全缓解，患儿临床症状消失，复查骨髓象完全缓解， p 下一步准备行造血干细胞移植。家长不同意进一下一步准备行造血干细胞移植。家长不同意进一 步治疗出院。步治疗出院。 病例摘要病例摘要治疗经过治疗经过 病例分析病例分析病例特点病例特点 p本病例特点为本病例特点为:学龄儿童，慢性起病，病史迁延。学龄儿童，慢性起病，病史迁延。 p以间断发热、皮疹、口腔溃疡、肝脾大为主要以间断发热、皮疹、口腔溃疡、

11、肝脾大为主要 表现，外周血白细胞增高，幼稚细胞逐渐增多。表现，外周血白细胞增高，幼稚细胞逐渐增多。 抗感染治疗效果不佳，化疗有效。抗感染治疗效果不佳，化疗有效。 p查体见颜面疱状丘疹、口腔溃疡、浅表淋巴结查体见颜面疱状丘疹、口腔溃疡、浅表淋巴结 肿大、肝牌大。肿大、肝牌大。 病例分析病例分析病例特点病例特点 p本病例特点为本病例特点为:辅助检查提示辅助检查提示EBV持续感染大于持续感染大于6 个月个月: p颜面皮疹及腹股沟淋巴结病理提示以颜面皮疹及腹股沟淋巴结病理提示以T细胞为主细胞为主 的淋巴组织增生，的淋巴组织增生， p免疫组化提示免疫组化提示EBER阳性，有阳性，有EB病毒活动的证据，病

12、毒活动的证据， p根据患儿上述特征，慢性活动性根据患儿上述特征，慢性活动性EBV感染感染 (CAEBV)诊断明确。诊断明确。 病例分析病例分析病例特点病例特点 p患儿外周血白细胞、幼稚细胞逐渐增多患儿外周血白细胞、幼稚细胞逐渐增多: p骨髓象增生明显活跃，幼稚细胞逐渐增高，最终骨髓象增生明显活跃，幼稚细胞逐渐增高，最终 大于大于0.30; p白血病免疫分型表达白血病免疫分型表达B系、系、T系及髓系抗原系及髓系抗原:组化组化 提示提示PAS、POX、苏丹黑、苏丹黑B、特异性酯酶、非特、特异性酯酶、非特 异性酯酶及非特异性酯酶异性酯酶及非特异性酯酶+NaF抑制全部阳性，抑制全部阳性， p骨髓细胞染

13、色体检查为骨髓细胞染色体检查为“47， 8三体三体”。 p结合患儿病程演变过程诊断急性非淋巴细胞白血结合患儿病程演变过程诊断急性非淋巴细胞白血 病明确。病明确。 病例分析病例分析病例特点病例特点 pEB病毒感染多发生于儿童期，病毒感染多发生于儿童期， p绝大多数感染绝大多数感染(尤其是儿童尤其是儿童)是短暂、轻微且无症是短暂、轻微且无症 状的，状的， p很少留有后遗症。很少留有后遗症。 p大多预后良好。大多预后良好。 p无症状或不典型感染，多见于年幼儿。无症状或不典型感染，多见于年幼儿。 p显性表现常较轻微，如上呼吸道感染、扁挑体炎、显性表现常较轻微，如上呼吸道感染、扁挑体炎、 持续发热伴或不

14、伴淋巴结肿大。持续发热伴或不伴淋巴结肿大。 病例分析病例分析病例特点病例特点 p急性传染性单核细胞增多症急性传染性单核细胞增多症(IM)为原发性为原发性EBV 急性感染的典型表现，急性感染的典型表现， p出现典型发热、咽炎、淋巴结肿大三联征。出现典型发热、咽炎、淋巴结肿大三联征。 p若无并发症，病程一般为若无并发症，病程一般为24周，偶可延至数月。周，偶可延至数月。 p少数患者于急性期后发展为慢性少数患者于急性期后发展为慢性EBV感染。感染。 病例分析病例分析病例特点病例特点 p此类此类EBV感染应符合以下条件感染应符合以下条件: p发热，肝脾、淋巴结肿大等活动性症状反复出发热，肝脾、淋巴结肿

15、大等活动性症状反复出 现或持续数月以上现或持续数月以上; p缺乏明确的基础疾病缺乏明确的基础疾病: p有特异性的抗有特异性的抗EBV抗体，主要是抗体，主要是CA-IgG、 EA-IgG、NA-IgG增高，且病变组织或外用血增高，且病变组织或外用血 淋巴细胞可检测到淋巴细胞可检测到EBVDNA; p无其他感染能解释上述症状，即称为慢性活动无其他感染能解释上述症状，即称为慢性活动 性性EB病毒感染病毒感染( chronic active epstein- Barr virus infection， CAEBV)。 pCAEBV的诊断标准的诊断标准(美国国立卫生研究院修订，美国国立卫生研究院修订，

16、表表18-1)。 p其是一种罕见并常致死的疾病，其是一种罕见并常致死的疾病， p是一种与是一种与EBV相关的，以慢性疲劳、发热、淋巴相关的，以慢性疲劳、发热、淋巴 结病和结病和(或或)肝脾大为特征的疾病，肝脾大为特征的疾病， p还可有贫血、皮疹、黄疸、腹泻及对蚊虫叮咬的还可有贫血、皮疹、黄疸、腹泻及对蚊虫叮咬的 变态反应。与变态反应。与EBV抗体不正常产生相关。抗体不正常产生相关。 病例分析病例分析病例特点病例特点 p男女均可发病，可发生在任何年龄。男女均可发病，可发生在任何年龄。 p但但12岁以下儿童，特别是幼儿期发病最多见。岁以下儿童，特别是幼儿期发病最多见。 p总体上患者预后不好，总体上

17、患者预后不好， p尤其是出现严重并发症者，一半以上患者从首发尤其是出现严重并发症者，一半以上患者从首发 症状出现后症状出现后5年内因严重并发症死亡。年内因严重并发症死亡。 p主要死因为肝衰竭、心力衰竭、机会性感染等。主要死因为肝衰竭、心力衰竭、机会性感染等。 p临床研究表明，发病年龄在临床研究表明，发病年龄在8岁以上者预后较好，岁以上者预后较好， 临床合并血小板减少者预后更差。临床合并血小板减少者预后更差。 p急性或慢性急性或慢性EB病毒病毒(EBV)感染后引起的暴发性感染后引起的暴发性 EBV阳性阳性T细胞增殖性疾病多发生在亚洲。细胞增殖性疾病多发生在亚洲。 病例分析病例分析病例特点病例特点

18、 p表表18-1 CAEBV的诊断标准的诊断标准 pI.下述情况持续下述情况持续6个月以上个月以上 p(1)从从EBV原发感染开始症状一直持续原发感染开始症状一直持续 p(2) EBV抗体滴度异常抗体滴度异常(包括抗包括抗CA-IgG1 : 5 120，抗，抗EA抗体抗体1: 640或或EBNA抗体抗体1: 2) 病例分析病例分析病例特点病例特点 II .主要脏器受损的组织学标志主要脏器受损的组织学标志 p(1)淋巴结炎淋巴结炎 p(2)噬血现象噬血现象 p（3)脑膜脑炎脑膜脑炎 p(4)持续性肝持续性肝 、(5)脾大脾大 p(6)间质性肺炎间质性肺炎 p(7)骨髓增生不良骨髓增生不良 p (

19、8)视网膜炎视网膜炎 病例分析病例分析病例特点病例特点 pIII.证实受损组织或外周血中证实受损组织或外周血中EBV数量增多数量增多 p (1)受损组织中受损组织中EBV的的DNA、RNA或蛋臼质增或蛋臼质增 多多: p(2)外周血中外周血中EBV的的DNA水平增高水平增高 p诊断诊断CAEBV需满足上述每一项中的至少需满足上述每一项中的至少1条并除条并除 外任何免疫缺陷病外任何免疫缺陷病(包括包括HIV感染感染) 病例分析病例分析病例特点病例特点 病例分析病例分析发病机制发病机制 p目前目前CAEBV的发病机制主要考虑以下几方面。的发病机制主要考虑以下几方面。 p宿主免疫异常宿主免疫异常:

20、EBV是已知的是已知的8个人类疱疹病毒个人类疱疹病毒 之一，它是线性双链之一，它是线性双链DNA病毒，目前已有多种疾病毒，目前已有多种疾 病被证实与病被证实与EBV感染有关。感染有关。 p本病的特征在于增殖的本病的特征在于增殖的EBV除感染除感染B细胞外，还细胞外，还 感染感染T细胞及自然杀伤细胞，研究证实其存在自细胞及自然杀伤细胞，研究证实其存在自 然杀伤细胞、然杀伤细胞、EBV特异性细胞毒性特异性细胞毒性T细胞细胞(CTL) 功能受损等多种免疫异常，功能受损等多种免疫异常， 病例分析病例分析发病机制发病机制 p IFN-y、IL-6、IFN-等介质的释放和激活的等介质的释放和激活的 T细胞

21、产生的介质导致了细胞产生的介质导致了CTL免疫失衡，免疫失衡， p 继之通过继之通过Fas (CD95)lFas配体和穿孔蛋白配体和穿孔蛋白/颗颗 粒酶两个主要途径，由粒酶两个主要途径，由CTL细胞和自然杀伤细胞细胞和自然杀伤细胞 介导的细胞毒性导致严重组织损害，介导的细胞毒性导致严重组织损害， p 主要是血管系统损害。主要是血管系统损害。 p 因此认为患儿在免疫功能障碍为最主要的发病原因此认为患儿在免疫功能障碍为最主要的发病原 因。因。 病例分析病例分析发病机制发病机制 p可以说可以说CAEBV实际上属于对实际上属于对EBV的特异性免疫的特异性免疫 不全状态。感染的细胞逃逸不全状态。感染的细

22、胞逃逸CTL免疫监控，可以免疫监控，可以 扩增并导致慢性感染。扩增并导致慢性感染。 p 50%有外周血单核细胞有外周血单核细胞(PBMC)染色体畸变，染色体畸变， 并有更明显的恶变率。并有更明显的恶变率。 p EBV克隆和染色体畸变导致克隆和染色体畸变导致EBV感染细胞克隆感染细胞克隆 扩增，宿主发展为淋巴细胞增殖性痰病，扩增，宿主发展为淋巴细胞增殖性痰病， CAEBV常发展为肿瘤如恶性淋巴瘤。常发展为肿瘤如恶性淋巴瘤。 病例分析病例分析发病机制发病机制 p本患儿颜面皮疹、间质性肺炎等组织损害表现，本患儿颜面皮疹、间质性肺炎等组织损害表现， 临床存在严重细胞免疫功能紊乱，最终发展为克临床存在严

23、重细胞免疫功能紊乱，最终发展为克 隆性异常的恶性血液肿瘤，考虑与本因素相关。隆性异常的恶性血液肿瘤，考虑与本因素相关。 p(2)穿孔蛋白基因突变穿孔蛋白基因突变:穿孔蛋白基因突变导致失穿孔蛋白基因突变导致失 控的淋巴细抱增殖性疾病。穿孔蛋白功能的丧失，控的淋巴细抱增殖性疾病。穿孔蛋白功能的丧失， T细胞或自然杀伤细胞可能不能控制细胞或自然杀伤细胞可能不能控制EBV感染细感染细 胞的扩增，导致一个持续的活动性感染。胞的扩增，导致一个持续的活动性感染。 病例分析病例分析发病机制发病机制 p（3) CD40异位表达异位表达: CD40L是肿瘤坏死因子是肿瘤坏死因子 (TNF)家族中的一员，主要在激活

24、的家族中的一员，主要在激活的T细胞表达，细胞表达， 是是EBV在宿主细胞存活和转录的重要效应物。在宿主细胞存活和转录的重要效应物。 CD40导致导致EBV克隆扩增及克隆扩增及CAEBV患者恶性转患者恶性转 化。化。 p(4)遗传因素遗传因素:有研究证实患儿的免疫学异常与家有研究证实患儿的免疫学异常与家 族因素有一定关系，本症患儿族因素有一定关系，本症患儿HLA-A24阳性的阳性的 频率极高，性连锁淋巴细胞增殖性疾病频率极高，性连锁淋巴细胞增殖性疾病(XLPD) 的男孩证实存在淋巴细胞激活分子信号相关蛋白的男孩证实存在淋巴细胞激活分子信号相关蛋白 SAP/SH2DIA基因的特异突变，另外本病美国

25、基因的特异突变，另外本病美国 罕见，日本、韩国、中国相对多见，提示本病与罕见，日本、韩国、中国相对多见，提示本病与 遗传相关。遗传相关。 病例分析病例分析治疗治疗 p根据外周血中根据外周血中EBV感染细胞的主要类型，感染细胞的主要类型，CAEBV可分为可分为 T细胞型细胞型和和自然杀伤细胞型自然杀伤细胞型两种，少见两种，少见B细胞型细胞型和和混合细混合细 胞型胞型。 p但在病程中，感染细胞的主要类型可由但在病程中，感染细胞的主要类型可由T细胞向自然杀伤细胞向自然杀伤 细胞转化。细胞转化。T细胞型主要表现为发热及高滴度细胞型主要表现为发热及高滴度EBV相关抗相关抗 体。其病理机制主要是体。其病理

26、机制主要是T细胞的激活及细胞因子的释放导细胞的激活及细胞因子的释放导 致了严重的炎症反应及发热。致了严重的炎症反应及发热。 p自然杀伤细胞型主要表现为蚊虫过敏及相应的皮肤损害，自然杀伤细胞型主要表现为蚊虫过敏及相应的皮肤损害， 骨髓或外周血中大颗粒样异常淋巴细胞增多及骨髓或外周血中大颗粒样异常淋巴细胞增多及IgE滴度升滴度升 高，且其染色体异常者较高，且其染色体异常者较T细胞型多。细胞型多。 病例分析病例分析治疗治疗 p相对而言，相对而言，T细胞型细胞型CAEBV预后更不好。预后更不好。 p 两型均可能发展为两型均可能发展为T细胞细胞/自然杀伤细胞的淋巴自然杀伤细胞的淋巴 细胞增殖性疾病细胞增

27、殖性疾病(LPD)甚至恶性淋巴瘤及白血病。甚至恶性淋巴瘤及白血病。 p 本例患儿病史迂延，有本例患儿病史迂延，有EBV的持续感染，在的持续感染，在 EBV持续感染持续感染1年左右出现急性白血病表现，且年左右出现急性白血病表现，且 为罕见的急性全髓细胞白血病，骨髓染色体异常，为罕见的急性全髓细胞白血病，骨髓染色体异常， 考虑为考虑为CAEBV继发。继发。 病例分析病例分析治疗治疗 p对对CAEBV患者目前缺乏统一有效的治疗方案，患者目前缺乏统一有效的治疗方案， 尚无令人满意的治疗措施，尚无令人满意的治疗措施， p最好的治疗是控制疾病进展。最好的治疗是控制疾病进展。 p治疗有效的病例多局限在个例，

28、且多为暂时缓解，治疗有效的病例多局限在个例，且多为暂时缓解， 很少有彻底根治的病例。很少有彻底根治的病例。 病例分析病例分析治疗治疗 p应用阻碍应用阻碍DNA多聚酶合成的药物如阿昔洛韦、更多聚酶合成的药物如阿昔洛韦、更 昔洛韦等抗病毒治疗，使病毒载量下降，但作用昔洛韦等抗病毒治疗，使病毒载量下降，但作用 短暂，停药后病毒载量复又上升。短暂，停药后病毒载量复又上升。 p本例患儿在起病后不久一直间断抗病毒治疗，同本例患儿在起病后不久一直间断抗病毒治疗，同 样疗效不满意。样疗效不满意。 p有研究表明，慢性活动性有研究表明，慢性活动性EB病毒感染时与裂解感病毒感染时与裂解感 染有关的基因未见表达，提示常规抗病毒药物并染有关的基因未见表达，提示常规抗病毒药物并 不适合，因为这些药物的主要作用是抑制不适合，因为这些药物的主要作用是抑制DNA聚聚 合酶及病毒在裂解感染时的复制。合酶及病毒在裂解感染时的复制。 病例分析病例分析治疗治疗 p鉴于宿主免疫因素在疾病发生中的重要作用，目鉴于宿主免疫因素在疾病发生中的重要作用，目 前己有前己有、y-干扰素治疗干扰素治疗CAEBV及及IL-2治疗严治疗严 重重CAEBV有效的个例报道，有效的个例报道， p其可促进宿主其可促进宿主