中药制剂生产和验证

1、 * * * * * * * * * * * 一、 （一）剂型（一）剂型 2005版药典收载版药典收载26种剂型种剂型 1、原剂型、原剂型-丸、片、胶囊、合剂、锭剂、糖浆剂、丸、片、胶囊、合剂、锭剂、糖浆剂、 注射剂等；注射剂等； 2、新增剂型、新增剂型-洗剂、涂膜剂、凝胶剂；洗剂、涂膜剂、凝胶剂； 3、多剂型合并、多剂型合并-鼻用制剂（滴鼻、喷剂鼻用制剂（滴鼻、喷剂） 眼用制剂（滴眼、眼膏眼用制剂（滴眼、眼膏） 贴膏剂（橡胶膏、巴布膏、贴剂）贴膏剂（橡胶膏、巴布膏、贴剂） （二）工段（二）工段 1、前处理工段、前处理工段-净制、切制、炮制、干燥、粉净制、切制、炮制、干燥、粉 碎等。碎等。 2

2、、提取工段、提取工段-提取、浓缩、干燥、其它等。提取、浓缩、干燥、其它等。 3、制剂工段、制剂工段-固体、液体、其它等。固体、液体、其它等。 4、包装工段、包装工段-内包装、外包装等。内包装、外包装等。 （三）生产管理要点（三）生产管理要点 1、生产文件管理、生产文件管理 1 内容内容 一一 有生产管理的主要技术文件；有生产管理的主要技术文件； 二二 是否严格文件的变更控制。是否严格文件的变更控制。 2目的目的 确保有质量标准、确保有质量标准、 、人员职责和任务、人员职责和任务、 严格文件管理严格文件管理 人员培训上岗人员培训上岗 及时、准确填写及时、准确填写 认真复核签名认真复核签名 严格审

3、核程序严格审核程序 审批签证文件审批签证文件 指令、标准指令、标准 SOP、合格证等、合格证等 岗位生产记录岗位生产记录 过程监控记录过程监控记录 批生产记录批生产记录 批检验记录批检验记录 原、辅原、辅 、包、包 中间产品中间产品 成成 品品 3 1、生产文件管理、生产文件管理 1 要点要点 药品生产企业最主要的技术文件，是生产操作和药品生产企业最主要的技术文件，是生产操作和 质量监控的指导准则；质量监控的指导准则； 以法定标准为编制依据；以法定标准为编制依据； 工艺规程必需经工艺验证后正式确定；工艺规程必需经工艺验证后正式确定； 原则上以产品为单位编制，但工艺简单、剂型相原则上以产品为单位

4、编制，但工艺简单、剂型相 同的也可将相同内容编通则，专属性内容编分则。同的也可将相同内容编通则，专属性内容编分则。 1、生产文件管理、生产文件管理 产品产品 工艺规程工艺规程 技术标准技术标准 物料物料 质量质量 设备设备 卫生卫生 技术技术 生产生产 管理标准管理标准 工作标准工作标准 （物）（物） （事）（事） 措施措施 落实落实 考核考核 （岗位、人）（岗位、人） （深化、细化、补充）（深化、细化、补充） 内容内容 （略）（略） 提示提示 批准的药品标准批准的药品标准-编制工艺规程的技术基础和依据。编制工艺规程的技术基础和依据。 需一一对应。需一一对应。 药品批准标准药品批准标准 工艺规

5、程（岗位工艺规程（岗位SOP） 批生产记录批生产记录 规范的工艺流程图规范的工艺流程图 v 物料物料-工艺流程的主体，圆形图示；工艺流程的主体，圆形图示； v 工序工序-工艺流程中必经的加工步骤，长方形图示；工艺流程中必经的加工步骤，长方形图示； v 物流物流-工艺流程中物料的流向，箭线图示。工艺流程中物料的流向，箭线图示。 工序管理点，菱形图示。工序管理点，菱形图示。 (箭线边箭线边) -五大类标准延伸到各小栏目；五大类标准延伸到各小栏目； -每个标准检测项目、指标要完整；每个标准检测项目、指标要完整； -含取样、检验含取样、检验SOP、判断、结论、判断、结论、 复验、误差、处理等。复验、误

6、差、处理等。 原则原则指标值高于或等于法定标准指标值高于或等于法定标准 指标值经验证或稳定性试验确定指标值经验证或稳定性试验确定 内容内容增加检测项目，提高控制指标值增加检测项目，提高控制指标值 要求要求全面性，适用性全面性，适用性 v 面积和空间面积和空间-与生产规模相适应；与生产规模相适应； v 洁净度级别洁净度级别-与生产要求一致；与生产要求一致； v 生产过程中的储存间生产过程中的储存间- 生产前的备料间生产前的备料间 生产中的暂存间生产中的暂存间 生产后的待验间生产后的待验间 v 特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存。特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件储存。 7 明确的操作

7、要求明确的操作要求 工艺参数定量化工艺参数定量化- 过程监控全面化过程监控全面化- 重点操作复核重点操作复核- 8 收率指标与限度范围收率指标与限度范围 计算方法与单位换算计算方法与单位换算 物料平衡与超差处理物料平衡与超差处理 中药制剂的标示量中药制剂的标示量 处方中的处方中的净药量净药量 细料配比，膏粉配比细料配比，膏粉配比 1数量数量-产品品种数乘岗位数；产品品种数乘岗位数； 2方式方式-独立文件，与批生产记录结合，独立文件，与批生产记录结合，“通则通则” 与与“专则专则”相结合；相结合； 3要求要求 通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作 ； 人员

8、素质决定人员素质决定 SOP 内容的繁简；内容的繁简； 结合实际，可操作性强，结合实际，可操作性强，5W 1H 内容清晰、明了；内容清晰、明了； 写我所做，做我所写。写我所做，做我所写。 （3） 岗位操作法或岗位操作规程岗位操作法或岗位操作规程（提示）（提示） 1、生产文件管理、生产文件管理 （ （3） 岗位操作法或岗位操作规程岗位操作法或岗位操作规程（提示）（提示） 岗位操作法或岗位岗位操作法或岗位SOP 单元的、共性单元的、共性 内容的内容的SOP 该岗位的具该岗位的具 体操作规程体操作规程 生产前检查生产前检查SOP 清洁、清场清洁、清场SOP 地漏清洗地漏清洗SOP等等 该岗位的该岗位

9、的 共性部分共性部分 某产品在该岗位某产品在该岗位 的专属性内容的专属性内容 所有产品在该岗所有产品在该岗 位的操作规程位的操作规程 （4）批生产记录）批生产记录 岗位生产记录岗位生产记录-各生产岗位或工序的生产各生产岗位或工序的生产 记录；记录； 制造生产记录制造生产记录-待包装品前所有岗位生产待包装品前所有岗位生产 记录；记录； 全过程生产记录全过程生产记录-前处理工段，制造工段，前处理工段，制造工段， 包装工段所有岗位生产记录。包装工段所有岗位生产记录。 1、生产文件管理、生产文件管理 批产品质量审计主要文件；批产品质量审计主要文件； 追溯质量问题的信息来源；追溯质量问题的信息来源； 质

10、量回顾性评价提供数据。质量回顾性评价提供数据。 空白记录与空白记录与SOP分开；分开； 记录上有部分控制参数；记录上有部分控制参数； SOP与记录合一。与记录合一。 4设计原则设计原则 批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程批生产记录的设计应能反映中药饮片生产全过程 的全部作业活动，要求能反映出：的全部作业活动，要求能反映出： 生产是否按工序依次进行；生产是否按工序依次进行； 各工序是否严格按各工序是否严格按SOP操作；操作； 各工艺参数是否控制在要求范围内；各工艺参数是否控制在要求范围内； 物流传递是否有合格证；物流传递是否有合格证； 物料平衡不应出现偏差等。物料平衡不应出现偏差等。 程

11、程 序序内内 容容流向流向(部门部门) 下下 达达指令、执行文件、记录等按批次指令、执行文件、记录等按批次 下达下达 生产生产 车间车间 分分 发发指令、指令、SOP、记录分发各工序或、记录分发各工序或 各生产岗位各生产岗位 车间车间 各工序各工序 执执 行行 操作过程详细记录操作过程详细记录 各工序各工序 复核签字复核签字 各项记录完成后，专人复核签字各项记录完成后，专人复核签字 各工序各工序 车间审签车间审签 收集各工序记录，车间负责人审收集各工序记录，车间负责人审 核签字核签字 各工序各工序 车间车间 生产审签生产审签 交生产部门审核签字交生产部门审核签字 车间车间 生产生产 程程 序序

12、内内 容容 流流 向向 质量管理质量管理 审签审签 1. 质量检验部门审核签字质量检验部门审核签字 2. 质量部门负责人终审签字质量部门负责人终审签字 生产生产 质量质量 成品放行成品放行 质量部门签发成品放行单，检验合质量部门签发成品放行单，检验合 格报告书，成品合格证等格报告书，成品合格证等 质量质量 车间车间 成品入库成品入库 贴合格证，填交库单并与检验合格贴合格证，填交库单并与检验合格 报告书一并交库报告书一并交库 车间车间 成品库成品库 归档保存归档保存 上述记录全部审核后，整理归档保上述记录全部审核后，整理归档保 存至有效期后一年存至有效期后一年 质量质量 处处 理理 到期批生产记

13、录由生产，质量负责到期批生产记录由生产，质量负责 人审批后，专人监督销毁，并记录人审批后，专人监督销毁，并记录 生产，质量生产，质量 6 含义含义 产品质量新概念提出，一个合格的药品产品质量新概念提出，一个合格的药品 必须同时符合两个条件必须同时符合两个条件 合格药品合格药品条件一条件一条件二条件二 项目项目药品实物质量药品实物质量药品生产全过程药品生产全过程 执行标准执行标准法定质量标准法定质量标准药品药品GMP 判断依据判断依据批检验记录批检验记录批生产记录批生产记录 合格证明合格证明检验报告书检验报告书成品放行单成品放行单 内容（略）内容（略） （5）文件）文件 1 1批生产记录与岗位操

14、作法对照检查在执行中不应批生产记录与岗位操作法对照检查在执行中不应 任意更改。如更改时，应执行企业规定的任意更改。如更改时，应执行企业规定的“变更控制程变更控制程 序序”。 2 2检查变更申请。变更理由应充分，内容应经过验检查变更申请。变更理由应充分，内容应经过验 证，数据应确切。证，数据应确切。 3 3变更申请经文件主管部门批准，有正式批准文件。变更申请经文件主管部门批准，有正式批准文件。 4 4涉及相关文件的有关内容应同时变更。涉及相关文件的有关内容应同时变更。 1、生产文件管理、生产文件管理 2、生产过程监控、生产过程监控 （1）要求）要求 1 2 3 （三）生产管理要点（三）生产管理要

15、点 文件文件经批准的现行文件经批准的现行文件 生产符合指令内容生产符合指令内容 物料物料生产中传递合格的中间产品生产中传递合格的中间产品 工序收率（物料平衡）、消耗定额符合工艺规定工序收率（物料平衡）、消耗定额符合工艺规定 工序工序生产工艺条件生产工艺条件-工艺查证工艺查证-记录记录 中间产品质量中间产品质量-质量监督检验，专检、互检、自检质量监督检验，专检、互检、自检 工艺工艺 卫生卫生 厂房、设备、物料、人员、生产操作、工作服等厂房、设备、物料、人员、生产操作、工作服等 清洁记录、清洁状态标志、现场清洁卫生等清洁记录、清洁状态标志、现场清洁卫生等 变更控制变更控制申请、验证、批准、文件的一

16、致性申请、验证、批准、文件的一致性 （2）过程监控内容）过程监控内容 2、生产过程监控、生产过程监控 审核依据审核依据 签签 发发 证证 书书 （1）检验报告书）检验报告书 或检查报告书或检查报告书 （1） 许可（使用、许可（使用、 传递、放行）证传递、放行）证 （2）现场（过程）现场（过程） 监控记录监控记录 （2）合格证（检合格证（检 验批件数）验批件数） 2、生产过程监控、生产过程监控 （3）物料传递监控）物料传递监控 管理程序管理程序 监控要点监控要点 监控依据监控依据 设计设计 审核审核 药品标准药品标准 制版制版 QS评估评估 企业企业SMP 印刷印刷 校对、批准校对、批准 设计稿

17、件设计稿件 入库入库 检查、验收检查、验收 批准清样批准清样 储存储存 监控监控 企业企业SMP 发放发放 核对核对 批包装指令、合格证批包装指令、合格证 使用使用 过程监控过程监控 工艺规程工艺规程 退库退库 核对、封包核对、封包 批包装记录批包装记录 销毁销毁 监督监督 企业企业SMP （4） 标签、使用说明书全过程监控标签、使用说明书全过程监控 （1）偏差管理）偏差管理-偏差范围、处理原则、处理程序等。偏差范围、处理原则、处理程序等。 （2）中间产品管理）中间产品管理-贮存条件、状态标志、交接手贮存条件、状态标志、交接手 续等。续等。 （3）物料平衡）物料平衡-收率指标、计算方法、超差处

18、理等；收率指标、计算方法、超差处理等； （4）不合格品管理）不合格品管理-标志、隔离、查因、报告、处标志、隔离、查因、报告、处 理等。理等。 （5）状态标志管理）状态标志管理-操作间、设备、管道、容器具、操作间、设备、管道、容器具、 物料、介质等。物料、介质等。 （6）批号管理）批号管理-编制方法、分批原则、验证确认等；编制方法、分批原则、验证确认等； （三）生产管理要点（三）生产管理要点 3、防污染、混淆、差错、防污染、混淆、差错 （8）人、物流管理）人、物流管理-分区、缓冲、净化设施与程序等；分区、缓冲、净化设施与程序等； 人流人流 缓冲缓冲洁净区洁净区 物流物流外清外清 缓冲缓冲洁净区洁

19、净区 3、防污染、混淆、差错、防污染、混淆、差错 （7）工艺用水管理）工艺用水管理-选用、质量标准、验证、清洁、选用、质量标准、验证、清洁、 消毒等。消毒等。 内包内包 外包外包 压差表压差表 正压正压 保护罩保护罩 内包内包 外包外包 正压正压 压差表压差表 分段传送带示意图分段传送带示意图 直接连外包示意图直接连外包示意图 （30万级）万级） 二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证 验证验证 验证管理验证管理 组织机构与职责，验证文件管组织机构与职责，验证文件管 理，验证项目实施管理等。理，验证项目实施管理等。 验证验证项目实施项目实施 项目确定、方案、批准、实施、项目确定、方案、批准、

20、实施、 报告、证件、文件等。报告、证件、文件等。 验证验证项目内容项目内容 厂房、设施、设备、工艺、产厂房、设施、设备、工艺、产 品、清洗、检验等。品、清洗、检验等。 （一）（一）GMP对验证的要求对验证的要求 基础基础设备设备剂型剂型品种品种目的目的 厂房、设厂房、设 施、设备施、设备 等验证等验证 物料验证物料验证 清洗验证清洗验证 检验方法检验方法 验证等验证等 性能性能 确认确认 工艺工艺 验证验证 产品产品 验证验证 工艺参数（条件）工艺参数（条件） 产品性能（质量标准）产品性能（质量标准） 重现性重现性 可靠性可靠性 符合性符合性 稳定性稳定性 二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产

21、验证 工艺开发工艺开发 过程中过程中 工艺条件的工艺条件的 优选试验优选试验 确定最佳工确定最佳工 艺条件艺条件 正式投产正式投产 前前 工艺条件的工艺条件的 稳定性考察稳定性考察 证实设定的证实设定的 工艺条件稳工艺条件稳 定、可靠定、可靠 二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证 产品验证主要内容产品验证主要内容 2、产品验证产品验证 证明全过程的生产按规定的工艺生产的产品证明全过程的生产按规定的工艺生产的产品 符合预定的质量标准符合预定的质量标准. （1）工艺参数的可控性与重现性；）工艺参数的可控性与重现性； （2）收率与物料消耗的稳定性；）收率与物料消耗的稳定性； （3）中间产品或成品

22、质量的符合性。）中间产品或成品质量的符合性。 1、工艺验证、工艺验证 二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证 药材药材 粉碎粉碎 提取提取 浓缩浓缩 配料配料 制粒制粒 整粒整粒 总混总混 压压 片片 包包 衣衣 内内 包包 外外 包包 感冒片感冒片 * * * * * * * ? 健胃片健胃片 * * * * * * ? 消炎片消炎片 * * * * * ? 活血片活血片 * * * * * * ? 安神片安神片 * * * * * * ? 工序工序 品种品种 产品验证产品验证 产品验证产品验证 产品验证产品验证 产品验证产品验证 产品验证产品验证 各工序的各工序的 粉碎粉碎 提取提取 配

23、料配料 整粒整粒 压压 包包 内内 工艺工艺验证验证 混合混合 浓缩浓缩 制粒制粒 总混总混 片片 衣衣 包包 中间产品（中间产品性能验证）中间产品（中间产品性能验证） 全过程的全过程的 工艺验证工艺验证 （五）验证方式与要求（五）验证方式与要求 1、前验证、前验证 前验证是指新工艺、新产品、新设备、新系统前验证是指新工艺、新产品、新设备、新系统 等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求 的验证。的验证。 （ 1） 新设备前验证包括新设备前验证包括 设计确认（设计确认（DQ） 安装确认（安装确认（IQ） 运行确认（运行确认（OQ） 性能确认（

24、性能确认（PQ） 二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证 -从中试开始，确认设计的工艺条从中试开始，确认设计的工艺条 件是否合理；件是否合理； （合理性）（合理性） -确定商业批次的试生产，确认制确定商业批次的试生产，确认制 定定 的生产工艺规程是否适用；的生产工艺规程是否适用；（适用性）（适用性） -确认现行生产工艺规程的可控性确认现行生产工艺规程的可控性 和重现性，确立正式的工艺规程；和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）（稳定性） -按工艺流程进行系统的验证，产按工艺流程进行系统的验证，产 品符合标准要求。品符合标准要求。（符合性）（符合性） （对某一工序则是中间产品）（对某一工序则

25、是中间产品） 1、前验证、前验证 同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等 运行的同时进行的验证。运行的同时进行的验证。 1各环节生产操作的工序能力较充分；各环节生产操作的工序能力较充分； 2生产条件较稳定，有相当的经验和把握；生产条件较稳定，有相当的经验和把握； 3过程监控计划较完善；过程监控计划较完善； 4 相关内容的验证结论稳定、可靠。相关内容的验证结论稳定、可靠。 （五）验证方式与要求（五）验证方式与要求 （2） 步骤步骤 1 确定验证对象；确定验证对象； 2确定验证的文件依据；确定验证的文件依据； 3确定变量标准及限度范围；确定变量标准及限度范

26、围； 4确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式； 5确定取样、检测、数据分析方式和方法；确定取样、检测、数据分析方式和方法； 6 按规定进行验证试验，并记录；按规定进行验证试验，并记录； 7 数据分析、结果、结论、评价等；数据分析、结果、结论、评价等； 8 批准结论。批准结论。 3、回顾性验证、回顾性验证 回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在 证实正常生产的工艺条件适用性的验证。证实正常生产的工艺条件适用性的验证。 1历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时历史资料较完整，能取到足够的连续批

27、次或生产时 间的数据；间的数据； 2有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果； 3 产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件； 4有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。 （五）验证方式与要求（五）验证方式与要求 1 确定验证对象；确定验证对象； 2根据验证对象确定选用的历史资料；根据验证对象确定选用的历史资料； 3按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据； 4按规定方法进行数据汇总、整理；按规定方法进

28、行数据汇总、整理； 5按统计规律进行数据分析；按统计规律进行数据分析； 6按判断原则得出结论；按判断原则得出结论； 7结论经规定程序审核、批准；结论经规定程序审核、批准； 8按提供的信息改进、提高。按提供的信息改进、提高。 3、回顾性验证、回顾性验证 再验证是指对产品已验证过的生产工艺、关再验证是指对产品已验证过的生产工艺、关 键设施、设备、系统物料、产品等，在生产一定周键设施、设备、系统物料、产品等，在生产一定周 期后进行的验证。期后进行的验证。 以下情况常需进行再验证：以下情况常需进行再验证： （1）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后； （2）影响

29、产品质量的主要因素发生改变时；）影响产品质量的主要因素发生改变时； （3）趋势分析中发现有系统性偏差；）趋势分析中发现有系统性偏差； （4）批次量发生数量级变更；）批次量发生数量级变更； （5）法规要求或体系认证需要再验证。）法规要求或体系认证需要再验证。 （五）验证方式与要求（五）验证方式与要求 （六）常用数理统计方法简介（六）常用数理统计方法简介 相对标准偏差（相对标准偏差（RSD）或称）或称 - 反映数据的相对波动大小反映数据的相对波动大小 中药生产验证常用指标为中药生产验证常用指标为 5 % RSD 或或CV= 100% S X 二、中药制剂生产验证二、中药制剂生产验证 （六）常用数理

30、统计方法简介（六）常用数理统计方法简介 （1） 1含义：含义：在一定时间内工序处于稳定状态下的实在一定时间内工序处于稳定状态下的实 际加工能力。际加工能力。 2测定测定：B= 6S 是工序的一种可以量度的特性；是工序的一种可以量度的特性； 反映与公差无关；反映与公差无关； 在正态分布情况下，在正态分布情况下，6 范围内的概率为范围内的概率为99.73%。 条条 件件 公公 式式 1 双向双向公差，公差，TU ，TL， =M, , Cp=T/6 =（TU-TL）/ 6s 2 只有规格只有规格上限上限TU 或或双向双向公差公差 M，且，且 M CpU CpK 3 只有规格下只有规格下限限TL 或或

31、双向双向公差公差 M，且，且 1.67 特级特级工序能力过高工序能力过高 1.67 Cp1.33 一级一级工序能力充分工序能力充分 1.33 Cp1.0二级二级工序能力尚可工序能力尚可 1.0 Cp0.67 三级三级工序能力不充分工序能力不充分 0.67 Cp四级四级工序能力严重不足工序能力严重不足 针对不同情况针对不同情况,采取相应措施采取相应措施,如公差范围、波动幅如公差范围、波动幅 度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改 进工艺等。进工艺等。 1）基本概念）基本概念 假设假设“总体总体”具有某种特性，抽取样本，统计具有某种特性，抽取样

32、本，统计 分析，分析结果依据分析，分析结果依据“小概率事件小概率事件”原理进行检验原理进行检验 判断，若样本的分析结果是小概率事件，则拒绝假判断，若样本的分析结果是小概率事件，则拒绝假 设，否则，接受假设。设，否则，接受假设。 “小概率事件小概率事件”是在一次观察中可以认为基本上是在一次观察中可以认为基本上 不会发生，通常指概率不超过不会发生，通常指概率不超过0.050.01的事件。的事件。 （六）常用数理统计方法简介（六）常用数理统计方法简介 （2）基本方法）基本方法 1根据问题要求提出原假设根据问题要求提出原假设H0 ； 2选择统计量。根据选择统计量。根据H0 的内容，选取合适的统的内容，

33、选取合适的统 计量；计量； 3 确定统计量的分布；确定统计量的分布； 4 由样本值计算出统计量值；由样本值计算出统计量值； 5 给定显著性水平给定显著性水平值；值； 6 作出统计推断，拒绝或接受假设。作出统计推断，拒绝或接受假设。 （3）平均值检验）平均值检验 1 t 检验检验 t 检验判断原则为：检验判断原则为： | t |值值 t 0.05 ( n),),出现概出现概 率大于率大于5% 5% 即即 P 0.05P 0.05， 可以认为差别没有可以认为差别没有显著性意显著性意 义；当义；当 | t |值值 t 0.05 ( n),),出现概率小于出现概率小于5%5%，即，即 P P 0.05

34、 P 0.05 无显著意义无显著意义 t 0.05 ( n) P 0.05 P 0.05 有显著意义有显著意义 t 0.01 ( n) P 0.01 P 0.01 有非常显著意义有非常显著意义 t 检验检验 未知总体方差未知总体方差 = 0 t = (x- 0) n /s 已知两总体方差相同已知两总体方差相同 但未知数值但未知数值 1 = 2 t =( x1- x2) / s12/n2+s22/n1 2t 值计算值计算 （六）常用数理统计方法简介（六）常用数理统计方法简介 正态分布图正态分布图 -3 +3 TL Tu X X +3s X -3s I I III III 控制图控制图 Tu TL

35、 LCL UCL CL 样本的平均值样本的平均值 X为为 中心中心线线 CL X +3s 为为上控制线上控制线 UCL X - 3s 为为下控制线下控制线 LCL X 3s 范围为范围为区，区， 是是安全区安全区， 区间概率为区间概率为99.73% X 3s 区区 X4s 是是警戒区警戒区， 区间概率为区间概率为0.27% 区区 X4s 是是废品区废品区 2以下情况可判断工序出现异常以下情况可判断工序出现异常 点子超出控制界限范围；点子超出控制界限范围； 线内点子排列有缺陷。线内点子排列有缺陷。(点子未出界点子未出界) 单侧性排列单侧性排列 当点子在中心线一侧当点子在中心线一侧 连续出现超过七

36、点或连续出现超过七点或10 / 11, 12 /14, 14 /17, 16 /20 等情况等情况 可判为异常。可判为异常。 CL 1判断正常必须同时满足以下两条判断正常必须同时满足以下两条 所有点子在上下控制线内；所有点子在上下控制线内； 线内点子随机排列无缺陷。线内点子随机排列无缺陷。 生产稳定时，各点互生产稳定时，各点互 为独立，当点子出现连为独立，当点子出现连 续上升或下降超过七点续上升或下降超过七点 时，可判为异常。时，可判为异常。 点子连续几次大点子连续几次大 幅度排列，或常常幅度排列，或常常 接近控制线，即接近控制线，即 X 2S 以外，可判以外，可判 为异常。（为异常。（2 /

37、 3）点）点 CL CL 2判断工序出现异常判断工序出现异常 X 2S 所有点子连续在中所有点子连续在中 心线附近排列，即在心线附近排列，即在 X S 内，达内，达11点以点以 上，可判为异常。上，可判为异常。 点子排列按一定间点子排列按一定间 隔重复出现，呈现一定隔重复出现，呈现一定 的规律性。可判为异常。的规律性。可判为异常。 XS CL CL 2判断工序出现异常判断工序出现异常 3 控制界限与公差界限控制界限与公差界限 公差界限即规格标准的上下限，以公差界限即规格标准的上下限，以Tu，TL表示，表示， 它与控制界限的区别。它与控制界限的区别。 公公 差差 界界 限限 控控 制制 界界 限

38、限 制订依据制订依据产品性能规格标准产品性能规格标准产品质量分布数据产品质量分布数据 意意 义义 衡量产品质量的技衡量产品质量的技 术界限术界限 衡量工序稳定的概衡量工序稳定的概 率界限率界限 范范 围围 T=Tu-TLB=UCL-LCL=6S 作作 用用判断产品合格与否判断产品合格与否判断工序稳定与否判断工序稳定与否 误判情况误判情况不出现不出现必然会出现必然会出现 工序受控状态工序受控状态工序失控状态工序失控状态 分布中心（分布中心（）与）与 规格中心（规格中心（） =或或 数据离散程度数据离散程度TB T=B TB 判判 断断质量分布较好质量分布较好 工序能力充分工序能力充分 质量分布异

39、常质量分布异常 工序能力不足工序能力不足 结结 果果产品质量合格产品质量合格 出现不合格品出现不合格品 CL UCL LCL CL UCL 5.242 4.976 4.710 0.10 0.33 X 图图 RS图图 分析用分析用监控用监控用 X图与图与RS图中所有点子未出上下控制线；线内点子除个图中所有点子未出上下控制线；线内点子除个 别外，其它点子排列无明显缺陷。别外，其它点子排列无明显缺陷。 X图中图中 26点的数据波动较大，点的数据波动较大，2、4、6点接近点接近X2S，而而 RS图的图的3、5点已超出点已超出RS 2S，有突发性排列倾向，说明生产有突发性排列倾向，说明生产 中可能有不稳

40、定因素存在，应查找原因，控制波动。中可能有不稳定因素存在，应查找原因，控制波动。 计算计算Cp值值 Cpk =T/6S（1-K）=0.92 显示工序能力不充分显示工序能力不充分,总体中会有部分产品含量达不到内控总体中会有部分产品含量达不到内控 标准要求。标准要求。 监控监控 由于由于S偏大，控制图不理想，不适宜延长控制线作偏大，控制图不理想，不适宜延长控制线作 日常监控用，应重新取样、计算、作图、分析后定。日常监控用，应重新取样、计算、作图、分析后定。 确定控制对象（质量指标）应有数值。确定控制对象（质量指标）应有数值。 一张控制图分析数值只是质量特性值中的一项。一张控制图分析数值只是质量特性

41、值中的一项。 控制图能提前起报警作用，仍要分析异常原因。控制图能提前起报警作用，仍要分析异常原因。 条件变化或长时间后应重作图分析。条件变化或长时间后应重作图分析。 控制图中分析的质量标准宜采用内控标准。控制图中分析的质量标准宜采用内控标准。 一定要明确规格标准，便于分析与判断。一定要明确规格标准，便于分析与判断。 不能用规格界限来代替控制界限。不能用规格界限来代替控制界限。 控制图分析全过程的记录应归档保管。控制图分析全过程的记录应归档保管。 5、直方图的观察与应用、直方图的观察与应用 （1）观察分布形状）观察分布形状 1 1标准型标准型（正常型，对称型）（正常型，对称型） 平均值在图形中间

42、，呈平均值在图形中间，呈“山山”字形，字形， 左右基本对称，并缓慢下降。这是典左右基本对称，并缓慢下降。这是典 型的正态分布图形。型的正态分布图形。 图图aa 2 2偏向型偏向型（左偏或右偏）（左偏或右偏） 平均值左偏或右偏，左右分布平均值左偏或右偏，左右分布 不对称，高峰偏向一侧。不对称，高峰偏向一侧。 图图bb 3 3双峰型双峰型 直方图上两个高峰。直方图上两个高峰。 图图cc 图图cc （六）常用数理统计方法简介（六）常用数理统计方法简介 图图bb 图图aa 4 4孤岛型孤岛型 在远离主分布地方出现小直方。在远离主分布地方出现小直方。 图图dd 5 5平顶型平顶型 图型峰谷不明显。图型峰

43、谷不明显。 图图ee 6 6锯齿型锯齿型 多个高峰参差不齐。多个高峰参差不齐。 图图ff 图图dd 图图ee 图图ff （2 2）与规格标准比较）与规格标准比较 1 1测量值分布满足标准要求测量值分布满足标准要求 理想状态理想状态 T B M = X B=6 时时 T=8 S = 1/ 8 T 余量过大余量过大 T B M = X 或或 M X M=X B T 图图g S B，M X ， M X , M X 图图i 没有余地没有余地 T=B 图图j X M 图图i T B 图图j T 2 产品质量分布不能满产品质量分布不能满 足标准要求足标准要求 X M 或或 M X 图图k B T 图图l

44、B T 图图k T B T B 图图l MX TU TL | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 25 20 15 10 5 8.55g 8.755 8.855 8.955 9.055 9.155 9.255 9.45g 8.805 8.905 9.005 9.105 9.205 T=0.9g 4 11 5 17 20 18 13 8 3 2 n=100 X=8.99g S=0.098g TUTL T内内=0.81g TU内内=9.405gTL内内=8.595g 频频 数数 （3）丸重直方图分析示例）丸重直方图分析示例 分析分析 P 1 1.

45、1.直方图图形直方图图形 属正常型，中间高，两边低，左右基本对称。属正常型，中间高，两边低，左右基本对称。 2.2.与规格标准比较与规格标准比较 主要从平均值和标准偏差两项进行比较主要从平均值和标准偏差两项进行比较 2.1 平均值平均值 X=8.99gX=8.99g与规格中心与规格中心M=9.00gM=9.00g基本一致，即分布中基本一致，即分布中 心可以认为没有偏离；心可以认为没有偏离； 2.2 标准偏差标准偏差 s=0.098g T=0.9g s=T / 9.18 精度很好。精度很好。 T内内=0.81g S内内= T内内/ 8.2 较理想状态。较理想状态。 分析分析 P 2 3. 3.

46、分布范围分布范围 规格范围规格范围 T T =T=TU U-T-TL L=0.9g =0.9g 样本实际分布范围样本实际分布范围 BB=Xmax-Xmin=Xmax-Xmin=0.47g =0.47g 估算总体分布范围估算总体分布范围 B B=6S=6=6S=6 0.098=0.588g0.098=0.588g T B T B B B 产品质量分布较好。产品质量分布较好。 4.4.计算计算CPCP值值 通过通过CpCp值，观察工序能力情况值，观察工序能力情况 本例本例MX X M MX X M 故引用故引用CpLCpL=X-T=X-TL L/3S /3S C Cp pL L=8=8。99-8.

47、55/399-8.55/3 0.0980.098 = =1.4971.497 （一级）（一级） 分析分析 P 3 5. 措施措施 应按内控标准考核应按内控标准考核 如设：内控标准为如设：内控标准为 9g4.5% ， T内内U=9.405g T内内L=8.595g 则则Cpk=CpL=（8.99-8.595）/3 0.098=1.34 （一级）（一级） 6.6.注意注意 直方图能比较全面的反映产品质量规律，直方图能比较全面的反映产品质量规律， 观观 察时应全面分析，察时应全面分析， 如果分布中心偏离，散差又大如果分布中心偏离，散差又大 的直方图，即使形状标准也是个有问题的分布。的直方图，即使形状

48、标准也是个有问题的分布。 分析分析 P 4 三、前处理工段三、前处理工段 （一）要求（一）要求 1、中药材、中药材 （1） 制剂中使用的中药材均应符合制剂中使用的中药材均应符合2005版药典版药典 规定。规定。 （2）药典未收载的应符合各地药监局有关规定。）药典未收载的应符合各地药监局有关规定。 （3）制剂处方中的药材均指）制剂处方中的药材均指净药材净药材，处方量指，处方量指 净药材或炮制品粉碎后的药量。净药材或炮制品粉碎后的药量。 （4）有炮制要求的药材，除另有规定外，应照）有炮制要求的药材，除另有规定外，应照 药典规定方法炮制。药典规定方法炮制。 2、中药材炮制、中药材炮制 （1）药典中规

49、定的中药材炮制分净制、切制、和）药典中规定的中药材炮制分净制、切制、和 炮炙。炮炙。 （炮炙分炒、烫、煅、蒸等十七种方法）（炮炙分炒、烫、煅、蒸等十七种方法） （2）经净制后的药材称）经净制后的药材称“净药材净药材”，净药材应使，净药材应使 用洁净容器或包装，检验合格后入净料库。用洁净容器或包装，检验合格后入净料库。 （3）凡供切制、炮炙或调配制剂的均应使用净药）凡供切制、炮炙或调配制剂的均应使用净药 材。材。 （4）企业应制定净药材的内控质量标准。）企业应制定净药材的内控质量标准。 （一）要求（一）要求 （二）（二）中药材炮制中药材炮制 （ 除去泥土、灰屑、杂质，非药用部分、异物等。除去泥土

50、、灰屑、杂质，非药用部分、异物等。 风选、筛选、挑选、剪、刮削、剔除、擦等。风选、筛选、挑选、剪、刮削、剔除、擦等。 风量、筛网号、速度等。风量、筛网号、速度等。 有相应的风选、筛选场地与设施；有相应的风选、筛选场地与设施； 中药材经净选后不得直接接触地面；中药材经净选后不得直接接触地面； 操作间应安装捕吸尘等设施；操作间应安装捕吸尘等设施； 拣选工作台表面平整、不易产生脱落物。拣选工作台表面平整、不易产生脱落物。 三、前处理工段三、前处理工段 （2）洗润）洗润 清洁、软化药材。清洁、软化药材。 洗洗-喷淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等；喷淋、掏洗、漂洗、刷洗、泡洗等； 润润- 常规、加压、减压等

51、；常规、加压、减压等； 压力、水量、次数、药材量、温度、时间等。压力、水量、次数、药材量、温度、时间等。 不同中药材不得在一起洗；不同中药材不得在一起洗； 洗药用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材；洗药用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材； 洗药操作间排水通畅，有排湿设施，地面不积洗药操作间排水通畅，有排湿设施，地面不积 水；水； 润药前应按药材的大小、粗细、软硬程度等分润药前应按药材的大小、粗细、软硬程度等分 别处理；别处理； 洗润用水应符合饮用水标准；洗润用水应符合饮用水标准； 中药材浸润应做到少泡多润，药透水尽；中药材浸润应做到少泡多润，药透水尽； 润透后应及时切制、干燥；润透后应及

52、时切制、干燥； 毒性药材等有特殊要求的药材应有专用设备。毒性药材等有特殊要求的药材应有专用设备。 中药饮片水分控制在适宜范围内，便于储中药饮片水分控制在适宜范围内，便于储 存保管。存保管。 热风循环烘箱，履带式烘干机等。热风循环烘箱，履带式烘干机等。 装量、时间、速度、装量、时间、速度、 温度等；温度等； 药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施；药材干燥应有防止污染和交叉污染的措施； 温度掌握温度掌握 一般药材一般药材80；含挥发性成分含挥发性成分0.030%） 黄芪饮片黄芪饮片_kg 炼蜜炼蜜_kg 合计合计_kg _型旋转式电加热炒药锅及其使用、清洗型旋转式电加热炒药锅及其使用、清洗 SOP

53、。 炙黄芪片质量标准及检验操作规程。炙黄芪片质量标准及检验操作规程。 例例1 .P 5 2.6.1 工艺条件工艺条件 项项 目目单位单位规定参数规定参数01批批 02批批 03批批 备注备注 黄芪饮片黄芪饮片 Kg/锅锅 50 炼蜜量炼蜜量kg11.513.5 拌拌闷时间闷时间 小时小时23 炒炒制时间制时间 分钟分钟2030 炒制温度炒制温度 C12010 结结 果果 操作人操作人 复核人复核人 日期日期 例例1 .P 6 2.6.2 收率与质量收率与质量 项项 目目 指标要求指标要求 01批批 02批批 03批批 备注备注 性性 状状 水水 分分 总灰分总灰分 4.0% 酸不溶性灰分酸不溶

54、性灰分 0.035% 产产 量量 收收 率率 98%2 % 结结 果果 测试人测试人_ 复核人复核人 日期日期_ 例例1 .P 7 v 含量以平均值计入，且数值应经含量以平均值计入，且数值应经 t 检验，检验， 当当P0.05 时，数据有效。时，数据有效。 也可计算也可计算RSD值值5% 取样方法：每锅出料后，在盛料容器的不同部位取样取样方法：每锅出料后，在盛料容器的不同部位取样 混合为一个样品，批量为混合为一个样品，批量为 6 锅时共获锅时共获6个样品，为个样品，为a、b、 c、d、e、f 其记录与其记录与计算如下。计算如下。 炙黄芪炙黄芪 片含量片含量 abcdefxstp结结 果果 01

55、批批 02批批 03批批 计算人计算人 复核人复核人 日期日期 例例1 .P 8 评价人评价人_审核人审核人 日期日期_ 6. 确立文件（有无修改内容）确立文件（有无修改内容） 例例1 .P 9 中药牡丹皮质量验证中药牡丹皮质量验证 1. 数据来源数据来源 从年度从年度 2月份生产的月份生产的15个连续批号的批检验记录中收个连续批号的批检验记录中收 集水分、总灰分、酸不溶性灰分、含量、片型、药屑、集水分、总灰分、酸不溶性灰分、含量、片型、药屑、 杂质等数据。杂质等数据。 2. 验证方法验证方法 按中药按中药牡丹皮内控质量标准要求确认。牡丹皮内控质量标准要求确认。 例例2. PI 示例示例2 （

56、五）中药材前处理验证示例（五）中药材前处理验证示例 3. 认可标准认可标准 3.1 片型：片型： 12mm，异型片等不得过，异型片等不得过 10.0%； 3.2 药屑、杂质：二号筛以下不得过药屑、杂质：二号筛以下不得过 2.0%； 3.3 水分：不得过水分：不得过 12.0% 13.0%； 3.4 总灰分：不得过总灰分：不得过 4.5% 5.0%; 3.5 酸不溶性灰分：不得过酸不溶性灰分：不得过 1.0% 1.0%; 3.6 含量：含丹皮酚含量：含丹皮酚（C9H10O3）不得少于）不得少于1.25 %1.20% 注：注： 3.1 3.2 按企业规定方法检查；按企业规定方法检查； 3.3 3.

57、4 3.5 3.6 按按“ 中华人民共和国药典中华人民共和国药典2005版版 一部附录各相关项下测定方法检测；一部附录各相关项下测定方法检测； 内为法定标准指标。内为法定标准指标。 例例2. P2 4. 数据统计数据统计 批号批号 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 片型片型 5.2 6.5 4.8 6.4 5.8 4.4 5.4 4.2 5.0 6.2 6.3 7.0 5.5 5.8 6.6 药屑药屑 杂质杂质 1.2 0.8 2.0 1.8 1.6 1.8 1.7 1.9 1.0 1.4 1.5 1.6 1.8 1.8 1.7 水分水分

58、 10.2 8.9 9.6 8.8 11.0 9.8 9.6 10.0 8.9 8.5 9.4 9.8 10.1 9.6 10.2 总灰总灰 分分 3.8 2.6 2.4 2.3 3.5 3.3 2.8 2.9 3.6 3.5 3.4 2.8 2.7 3.7 3.5 酸灰酸灰 0.6 0.5 0.8 0.8 0.6 0.9 0.6 0.6 0.7 0.5 0.8 0.8 0.6 0.6 0 .6 含量含量 1.82 2.31 2.02 1.69 1.55 2.14 2.20 1.48 1.38 1.58 2.12 1.66 1.71 1.562.10 例例3. P3 5. 分析分析 5.1 经

59、对经对2月份月份15批牡丹皮的各项质量指标统计，批牡丹皮的各项质量指标统计， 结果都符合企业内控标准要求；结果都符合企业内控标准要求； 5.2 由于中药牡丹皮含量随中药材含量而变化，由于中药牡丹皮含量随中药材含量而变化， 波动较大，只考核符合内控标准要求；波动较大，只考核符合内控标准要求； 5.3 属于企业属于企业 操作控制的指标，如水分、总灰分、操作控制的指标，如水分、总灰分、 酸不溶性灰分等可进一步分析酸不溶性灰分等可进一步分析。 例例3. P4 5.4 计算计算Cp值值 5.4.1 水分：水分： Tu =12.0% X=9.63% S=0.66% Cpu= ( Tu- X) /3S=(1

60、2.0-9.63) /3 0.66 =1.20 5.4.2 总灰分：总灰分： Tu =4.5% X=3.12% S=0.50 % Cpu= ( Tu- X) /3S=(4.5 3.12) /3 0.50 = 0.92 5.4.3 酸不溶性灰分酸不溶性灰分: Cpu= 0.89 从从Cp值反映牡丹皮干燥工序，按内控标准衡量工序值反映牡丹皮干燥工序，按内控标准衡量工序 能力尚可，应严格过程控制。而中药材清洗工序质量不能力尚可，应严格过程控制。而中药材清洗工序质量不 稳定，应进一步工艺验证，修订清洗水量、时间、进料稳定，应进一步工艺验证，修订清洗水量、时间、进料 速度等工艺参数。速度等工艺参数。 例