转移性肾癌靶向治疗现状与进展

1、转移性肾癌 靶向治疗现状与进展 2010AJCC肾癌分期 2010AJCC肾癌分期 T4a (left) Tumor invades beyond Gerotas fascia T4b (right) Tumor extends into the ipsilateral adrenal gland 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。 mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1 细胞因子时代靶向治疗时代 高剂量IL-2 阿昔替尼 2015 依维莫司 2013 阿昔替尼 依维莫司 2009199

2、2 2012 帕唑帕尼 贝伐单抗联合IFN- 2007 舒尼替尼 2006 索拉非尼 2005 替西罗莫司 舒尼替尼 2007 索拉非尼 2006 FDA批准的晚期肾癌治疗药物 CFDA批准的晚期肾癌治疗药物 1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91. nivolumab 2015 卡博替尼 2016 各种靶向药物的靶点 Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:10281043, adapted with permission. Duensing A, et al. Cance

3、r Invest 2004;22:106116; Marmor MD, et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903913. VEGFR=血管内皮生长因子受体 PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体 肿瘤细胞膜 VEGFR P13K AKT mTOR VEGFR Raf Mek Ras Erk 肿瘤血管内皮 细胞基膜 PDGFR P P PP KITPDGFR P PP P P P P P P P P P 内皮细胞 VEGF-A 细胞核 转录因子 细胞黏附 细胞增殖 细胞凋亡细胞分化 新生血管形成 P P P P 索坦 索坦 贝

4、伐单抗 替西罗莫司 索拉非尼 索拉非尼 帕唑帊尼帕唑帊尼 各种靶向药物的靶点 抗血管生成主要靶点抗细胞增殖主要靶点 VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF-1R 索拉非尼XXXXX 索坦XXXXX 替西罗莫司X 贝伐单抗X 帕唑帊尼XXX 阿昔替尼X 索拉非尼（多吉美） 多靶点激酶抑制剂 双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成 规格：0.2g*60片 价格：25000元/盒 不可切除不可切除/转移性转移性RCC 标准治疗失败标准治疗失败 MSKCC风险评分低风险评分低/中危中危 PS评分评分 0/1分分 Sorafenib 组组 n=451 Placebo组组

5、n=452 观察观察 观察观察 索拉非尼TARGETs临床试验 III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心） 主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFS N Engl J Med 2007;356:125-34 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318 持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次 总生存和无进展生存总生存和无进展生存的KaplanMeier 曲线曲线 到到0505年年1 1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFSPFS为为5.55.5月比月比2.82.8月（月（HR 0.44,95% CI:0.

6、35-HR 0.44,95% CI:0.35- 0.55, P0.01 0.55, P0.01 ） 0505年年5 5月首次月首次OSOS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, PCI:0.54-0.94, P0.020.02），），尽管此生存受益尽管此生存受益按按O OBrienBrienFlemingFleming域值域值而言未达统计学差异而言未达统计学差异， OS PFS N Engl J Med 2007;356:125-34 N Engl J Med

7、 2007;356:125-34 腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应 高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多 ( (心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3 3 vsvs 1 1，P P0.01)0.01)。 2009年，年，JCO更新的更新的TARGET试验最终试验最终OS和和PFS结果结果 J Clin Oncol,2009 27:3312- 3318 最终结果显示索拉非尼组患者同安慰

8、剂组生存相当，分别为17.8和15.2 月，HR 0.88; P.146，然而，若 将安慰剂组治疗失败交叉到索拉非尼 组的患者的生存时间censor，则差异 具有显著性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P.029 ） 安慰剂组患者基线基线VEGF水平水平同 ECOG评分(P.0001)、MSKCC分 级(P0.0001)相关，亦同PFS和OS 相关，单因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416) 索拉非尼治疗组，多元分析显示基线 VEGF水平同短OS相关(P=.0145) ， 无论高VEGF

9、组(P.01)还是低VEGF 组(P0.01)都能从索拉非尼治疗中获 益。 ITT人群的最终OS分析 安慰剂组censor后ITT人 群的OS分析 安慰剂组患者按基线VEGF水平 分层PFS分析 基线低VEGF患者的PFS 131 pg/mL 基线高VEGF患者的PFS 131 pg/mL 因此，索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据 推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先 前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。 索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的期临床试验 不可切除不可切除/转移性肾透明细胞癌转移性肾透明细胞癌 既往未经治疗既往未经治疗 MSKCC风险评分不限风险评分不限 PS评分评分 0/1

10、分分 Sorafenib 400mg bid Sorafenib 400mg bid PD P D Sorafenib 600mg bid IFN-a 1:1随机分组 两组治疗的PFS比较 因此，NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线 治疗用于部分复发或无法手术切除的转移 性肾癌（透明细胞为主型），证据水平2A。 舒尼替尼（索坦） 多靶点激酶抑制剂 双重抗肿瘤作用： 抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成 规格：12.5mg*28粒 价格：13000元/盒 该该项开放、单臂，多中心临床试验，为确认索坦作为二线项开放、单臂，多中心临床试验，为确认索坦作为二线治疗肾透明细胞癌治疗肾透明细胞癌 的效果的效果 入组

11、时间为入组时间为0404年年2 2月到月到1111月，共入月，共入106106例任一细胞因子治疗失败的转移性透明例任一细胞因子治疗失败的转移性透明 细胞细胞RCCRCC 随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意 索坦使用：采用每日口服索坦索坦使用：采用每日口服索坦5050mgmg，连续连续4 4周，休息周，休息2 2周的周的6 6周方案周方案 试验的主要终点为试验的主要终点为PFSPFS和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中 心和负责治疗的研究者进行心和负责治疗的研究者进行 索坦治疗转移性肾癌

12、的研究 JAMA, 2006;295(21):2516-2524 患者的特征、治疗的疗效 JAMA, 2006;295(21):2516-2524 表表2. 治疗基线时患者的特征治疗基线时患者的特征 共共106例患者接受了索坦治疗，并进行了安全性例患者接受了索坦治疗，并进行了安全性 评价，评价，105人能行疗效分析人能行疗效分析 独立第三方评价结果独立第三方评价结果36例达例达PR，客观有效率为客观有效率为 34 （95CI 25%-44%） 表表3. 索坦治疗的最佳疗效索坦治疗的最佳疗效 最常见的治疗相关的毒副作用及实验 室异常 JAMA, 2006;295(21):2516-2524 最常

13、见的副作用 是： 疲劳疲劳30例（28） 腹泻腹泻21例（20） 最常见的实验室 检查异常： 中性粒细胞下降中性粒细胞下降 45 (42%) 血脂升高血脂升高30 (28%) 贫血贫血27 (26%) 结论 该试验证实了索坦单药二线治疗细胞因 子失败的转移性透明细胞肾癌的疗效， 及并证实该治疗的毒性能被较好的处理。 因此，舒尼替尼被NCCN委员会作为1类证据 推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先 前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。 舒尼替尼与干扰素对照一线治疗转移性肾细 胞癌的期临床研究 一项随机对照的III期临床试验，自04年8月到05年10月入组750例患者 目的是为证明一线治疗转移性肾

14、癌时，索坦较IFN-在无进展生存方面有优势 该研究07年先发表于NEJM，09年在JCO发表了更新的一些结果 转移性肾癌患者转移性肾癌患者 750例例 sunitinib 组组n=375 IFN- 组组n=375 观察观察 观察观察 索坦同IFN-治疗转移性肾癌的比较 N Engl J Med 2007;356:115- 24 J Clin Oncol 27:3312-3318. sunitinib 50 mg 口服一日一次，连续4周，休2周 IFN- 9 MU 皮下注射每周3次 N Engl J Med 2007;356:115-24 两组治疗的有效率及两组治疗的有效率及PFS结果结果 中位

15、的中位的PFS索坦组为索坦组为11月，月， IFN-组为组为5月月(P .001) 客观有效率索坦组为客观有效率索坦组为47%，IFN-组为组为12% (P .001) J Clin Oncol 27:3312- 3318. 两组治疗的总生存曲线比较两组治疗的总生存曲线比较 J Clin Oncol 27:3312- 3318. 中中位总生存以索坦组优于位总生存以索坦组优于IFN-组，组， (26.4 v 21.8月，月，HR =0.821; 95% CI, 0.673 to 1.001; P = .051) J Clin Oncol 27:3312- 3318. 对已知的预后因子及不同风险组

16、的分析对已知的预后因子及不同风险组的分析 显示在任何组中，索坦都显示出了生存显示在任何组中，索坦都显示出了生存 的受益的受益 结论 一线治疗转移性肾癌，索坦较IFN-有更长 的总生存、更高的有效率和更长无进展生 存时间（PFS）。 总生存的提高充分证实了靶向治疗改善了 肾癌患者的预后。 N Engl J Med 2007;356:115- 24 J Clin Oncol 27:3312-3318 因此舒尼替尼被全球两大指南（NCCN/EAU） 推荐为转移性肾细胞癌（透明细胞为主型） 的一线治疗方案。 替西罗莫司（ Temsirolimus ） MTOR抑制剂 Temsirolimus, IFN

17、-,或两者联合治疗转移性或两者联合治疗转移性 肾癌肾癌 本试验目的为比较Temsirolimus, IFN-以及联合两者治疗对具有不良预后因子不良预后因子的转移性肾癌 患者总生存的影响 自03年7月到05年4月，入组626例患者 主要研究终点为总生存，次要终点为PFS，有效率，临床受益率 N Engl J Med 2007;356:2271-81. 不良预后转移性肾癌不良预后转移性肾癌 患者患者626例例 TemsirolimusTemsirolimus 组组n=209 TemsirolimusTemsirolimus + + IFN- 组组n=210 观察观察 观察观察 IFN- 组组n=2

18、07 观察观察 三组治疗的中位OS N Engl J Med 2007;356:2271-81. 患者死亡风险比的亚组分析患者死亡风险比的亚组分析 HR及95%可信区间按各亚 组显示 N Engl J Med 2007;356:2271-81. 图中可以发现， 除了在不同年龄和 不同KPS人群，都显示temsirolimus 单药延长OS 其他组织型RCC患者获益优于透明细 胞型患者，可能因为在非透明细胞 型RCC中细胞因子活性较差 小 结 同同IFNIFN相比，相比，temsirolimustemsirolimus提高了具有不良预后转移性肾癌患者提高了具有不良预后转移性肾癌患者 的总生存的总

19、生存 TemsirolimusTemsirolimus联合联合IFNIFN并不改善总生存。原因可能是该组患者的并不改善总生存。原因可能是该组患者的 3/43/4度的不良反应数最多，因此，治疗的延期和减量也更多。度的不良反应数最多，因此，治疗的延期和减量也更多。 （联合组（联合组TemsirolimusTemsirolimus的剂量强度为的剂量强度为10.910.9mg/Weekmg/Week，而单药组为而单药组为 23.123.1mg/Weekmg/Week） 正是这项试验，正是这项试验，FDAFDA于于0707年年6 6月批准了月批准了TemsirolimusTemsirolimus一线治疗

20、晚期一线治疗晚期 肾癌。肾癌。 N Engl J Med 2007;356:2271-81. 依维莫司Everolimus (Everolimus (飞尼妥飞尼妥) ) MTOR抑制剂 规格：5mg*30片/盒 2.5mg*30片/盒 价格：7500元/盒 4400元/盒 该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIIIII期临床试验，入组患者为经期临床试验，入组患者为经VEGFVEGF靶靶 向治疗进展的转移性肾癌病人向治疗进展的转移性肾癌病人 主要研究终点为主要研究终点为PFS(PFS(由独立的中心进行由独立的中心进行RECISTRECIST评价评价) )，次

21、要终点包括安全性，次要终点包括安全性， ORRORR，OSOS，生活质量等生活质量等 转移性肾癌患者转移性肾癌患者 410例例 Everolimus 组组n=272 Placebo 组组n=138 观察观察 观察观察 Lancet 2008; 372: 44956 按2：1比例随机到接受Everolimus 10 mg 每日1次治 疗组或安慰剂组，两组均还给予最佳支持治疗 Everolimus治疗转移性肾癌的研究：一项随机治疗转移性肾癌的研究：一项随机 双盲安慰剂对照的双盲安慰剂对照的III期临床试验期临床试验 两组治疗效果比较 图图2: 两组两组PFS的的 Kaplan-Meier 曲线曲线

22、 Lancet 2008; 372: 44956 Everolimus组中位PFS 4.0月95% CI 3.75.5比安慰剂组 1.9月1.81.9 PFS的亚组分析 图图3. 3. PFSPFS的亚组分析（独立的评价中心分析结果）的亚组分析（独立的评价中心分析结果）p values for subgroup analyses based on unstratified log-rank test 对预设亚组的分析（MSKCC不同分级患者，之前接受的VEGF受体抑制剂数目，年龄，性别，患者所在 地区）显示各组均能从Everolimus治疗中受益 两治疗组的总生存 图图 4:总生存的总生存的

23、Kaplan-Meier 曲线曲线 在进行分析的时候，中位总生存在Everolimus组还未得出，而安慰剂组 为8.8月(95% CI 79尚未得出) 。 两组不良反应和实验室异常的比两组不良反应和实验室异常的比 较较 最常见的不良反应为：最常见的不良反应为： 胃炎胃炎(107(10740%40%例比例比1 118%)18%) 皮疹皮疹(66 25%(66 25%比比 6 6 4%) 4%) 疲劳疲劳(53 20% (53 20% 比比 22 16%)22 16%) 这些不良反应大部分仅轻到这些不良反应大部分仅轻到 中度中度 各种程度的肺炎，各种程度的肺炎， everolimuseveroli

24、mus组有组有22 (8%)22 (8%)例，例， 其中其中8 8例达到例达到3 3度。度。 结论 同安慰剂相比，采用同安慰剂相比，采用everolimuseverolimus治疗其他靶向治疗进展的治疗其他靶向治疗进展的 转移性肾癌患者，能显著延长患者的转移性肾癌患者，能显著延长患者的PFSPFS。 0909年年3 3月月3030日，美国日，美国FDA FDA 批准了批准了Afinitor(everolimusAfinitor(everolimus， RAD001)RAD001)用于一线治疗失败的肾癌用于一线治疗失败的肾癌 Lancet 2008; 372: 44956 贝伐单抗（安维汀） 抗

25、血管生成的单克隆抗体 规格：400mg/16ml 100mg/4ml 价格：5000元/瓶 1300元/瓶 贝伐单抗联合干扰素对比干扰素联合安慰剂 一线治疗转移性肾癌的期临床研究（AVOREN） 研究设计 转移性肾癌患者转移性肾癌患者 贝伐单抗贝伐单抗+ IFN-+ IFN- (n=327)(n=327) IFN-a + IFN-a + 安慰剂安慰剂 ( (n=322n=322） 观察观察 观察观察 1:1随机分组 III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（18国101中心） 主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFS、客观缓解率ORR 两组治疗的有效率和PFS 中位的中位的PF

26、S贝伐组贝伐组为为10.2月月， IFN-组为组为5.4月月(P .001) 客观客观有效率贝伐组为有效率贝伐组为31%，IFN-组组为为13% (P .001) Lancet, 2007;370:2103-11 两组治疗的OS 贝伐组与贝伐组与IFN-组的组的OS无显著差别无显著差别 J Clin Oncol 28:2144-2150 因此，贝伐单抗尼被NCCN委员会作为1类证 据推荐用于复发或无法手术切除的期肾 癌（透明细胞为主型）的一线治疗。 帕唑帕尼 多靶点激酶抑制剂 双重抗肿瘤作用： 抗血管生成 抑制肿瘤细胞增殖 规格：0.2g*30片 价格：2500元/盒 帕唑帕尼治疗转移性肾癌的

27、期临床研究 （VEG105192） 研究设计 转移性肾癌患者转移性肾癌患者 帕唑帕尼组帕唑帕尼组 (n=290)(n=290) 安慰剂组安慰剂组 ( (n=145n=145） 观察观察 观察观察 2:1随机分组 III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验 入组患者为未经治疗或细胞因子治疗失败的转移性肾癌患者 主要终点：无进展生存PFS；次要终点：总生存OS 、客观缓解率ORR 研究结果 研究结果 AL 最常见的不良反应为：最常见的不良反应为： 腹泻腹泻 5252% 高血压高血压 4040% 头发颜色改变头发颜色改变 38% 38% 恶心恶心26% 26% 厌食厌食22% 22% 呕吐呕吐21% 21% 这些不良反应大部分仅这些不良反应大部分仅 轻到中度轻到中度 值得注意的是值得注意的是3 3级以上的级以上的 肝毒性，