第五章 (1) 药用合成高分子

1、1 第五章第五章 药用合成高分子药用合成高分子 第一节第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物丙烯酸类均聚物和共聚物 一、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠一、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 1. 化学结构和制备方法化学结构和制备方法 聚丙烯酸聚丙烯酸(polyacrylic acid，PAA)是由丙烯酸单体加成聚合生是由丙烯酸单体加成聚合生 成的高分子；用氢氧化钠中和后即得到聚丙烯酸钠成的高分子；用氢氧化钠中和后即得到聚丙烯酸钠(sodium polyacrylate，PAA-Na) 。 2 PAA是由丙烯酸单体的自由基聚合制备的，一般在是由丙烯酸单体的自由基聚合制备的，一般在50-100的的 水溶液中进行，以过硫酸钾、过硫

2、酸铵或过氧化氢为水溶液中进行，以过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢为引发剂引发剂，以，以 异丙醇、次磷酸钠或颈基琥珀酸钠等为异丙醇、次磷酸钠或颈基琥珀酸钠等为链转移剂链转移剂进行分子量的调进行分子量的调 节。节。在水中聚合得到的聚丙烯酸水溶液蒸干水分后即得固态块状在水中聚合得到的聚丙烯酸水溶液蒸干水分后即得固态块状 聚丙烯酸。聚丙烯酸。 如果以苯为溶剂，用过氧化苯甲酰如果以苯为溶剂，用过氧化苯甲酰(BPO)引发丙烯酸聚合，生引发丙烯酸聚合，生 成的聚丙烯酸在苯中不溶而析出，过滤和干燥后即得聚丙烯酸固成的聚丙烯酸在苯中不溶而析出，过滤和干燥后即得聚丙烯酸固 体粉末。体粉末。 聚丙烯酸钠聚丙烯酸钠常采用

3、氢氧化钠中和聚丙烯酸的水溶液方法制备，常采用氢氧化钠中和聚丙烯酸的水溶液方法制备， 也可以用丙烯酸钠水溶液聚合制得。少量的聚丙烯酸钠还可以利也可以用丙烯酸钠水溶液聚合制得。少量的聚丙烯酸钠还可以利 用聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈的碱水解反应制备。用聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈的碱水解反应制备。 3 2. 性质性质 室温下，室温下，PAA是透明片状固体或白色粉末，硬而脆。聚丙烯酸是透明片状固体或白色粉末，硬而脆。聚丙烯酸 遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解。遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解。 (1)溶解性溶解性 PAA易溶于水易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等极性溶剂，在饱和烷烃、乙醇、甲

4、醇和乙二醇等极性溶剂，在饱和烷烃 及芳香烃等非极性溶剂中不溶；而聚丙烯酸钠仅及芳香烃等非极性溶剂中不溶；而聚丙烯酸钠仅溶于水溶于水，不溶于，不溶于 有机溶剂。有机溶剂。 (2)黏度和流变性黏度和流变性 聚合物稀溶液的黏度与聚合物大分子的构象形态有关，分子链聚合物稀溶液的黏度与聚合物大分子的构象形态有关，分子链 越舒展，黏度越大。与其他水溶性聚电解质相类似，越舒展，黏度越大。与其他水溶性聚电解质相类似，PAA水溶液水溶液 的流变性表现出明显的的流变性表现出明显的聚电解质效应聚电解质效应。 4 (3)化学反应性化学反应性 PAA可以被氢氧化钠中和。在较高温度下，可以被氢氧化钠中和。在较高温度下，P

5、AA可以与乙二可以与乙二 醇、甘油、环氧烷烃等发生酯键结合并形成交联型水溶性聚合醇、甘油、环氧烷烃等发生酯键结合并形成交联型水溶性聚合 物。在物。在150以上干燥以上干燥 PAA可导致分子内脱水，而可导致分子内脱水，而聚丙烯酸钠聚丙烯酸钠则则 有较好的耐热性。有较好的耐热性。 (4)毒性毒性 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠聚丙烯酸和聚丙烯酸钠对人体无毒对人体无毒，即使摄入也不消化吸收，即使摄入也不消化吸收， 聚丙烯酸钠小鼠口服的聚丙烯酸钠小鼠口服的LD5010g/kg，皮肤贴敷试验亦未见刺激皮肤贴敷试验亦未见刺激 性。实际生产中应性。实际生产中应控制残余单体控制残余单体在在1%以下，低聚物的含量在以下，

6、低聚物的含量在5% 以下，且无游离碱存在。以下，且无游离碱存在。 5 3. 应用应用 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要用于软膏、乳膏、搽剂、巴布剂聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要用于软膏、乳膏、搽剂、巴布剂 等外用药剂及化妆品中，作为基质、增稠剂、分散剂、增黏剂等外用药剂及化妆品中，作为基质、增稠剂、分散剂、增黏剂 使用。使用。 6 二、交联聚丙烯酸钠二、交联聚丙烯酸钠 1. 化学结构和制备方法化学结构和制备方法 交联聚丙烯酸钠是以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化还原引发交联聚丙烯酸钠是以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化还原引发 剂和交联剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。剂和交联剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性

7、聚合物。 常用的聚合引发剂为过常用的聚合引发剂为过硫酸盐硫酸盐，交联剂为，交联剂为二乙烯基类化合物二乙烯基类化合物。 聚合物是呈胶胨状或透明的弹性体。用甲醇萃取出未反应单体和聚合物是呈胶胨状或透明的弹性体。用甲醇萃取出未反应单体和 低聚物，干燥后粉碎得到白色或微黄色的颗粒状粉末。低聚物，干燥后粉碎得到白色或微黄色的颗粒状粉末。 2性质性质 交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料。在交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料。在水中不溶水中不溶，但能，但能 迅速吸收是自重数百倍的水分而溶胀。交联聚丙烯酸钠的吸水机迅速吸收是自重数百倍的水分而溶胀。交联聚丙烯酸钠的吸水机 理是羧酸基团的亲水性，使其可吸引与

8、之配对的可动离子和水分理是羧酸基团的亲水性，使其可吸引与之配对的可动离子和水分 子，产生很高的渗透压，结构内外渗透压差和聚电解质对水的亲子，产生很高的渗透压，结构内外渗透压差和聚电解质对水的亲 和力，促使大量水迅速进入树脂内，如下图所示。和力，促使大量水迅速进入树脂内，如下图所示。 7 高吸水性树脂的离子网络高吸水性树脂的离子网络 增加交联聚丙烯酸钠外部溶液中的盐离子浓度，可以降低渗透增加交联聚丙烯酸钠外部溶液中的盐离子浓度，可以降低渗透 压差和抑制大分子羧酸基团的解离，使树脂吸水量和吸水速度均压差和抑制大分子羧酸基团的解离，使树脂吸水量和吸水速度均 减弱。减弱。 8 3. 应用应用 本品本品

9、主要用作外用软膏或乳膏的水性主要用作外用软膏或乳膏的水性基质基质，也是巴布剂的基，也是巴布剂的基 质的主要材料，交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、质的主要材料，交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、 胶凝等作用。在软膏中用量为胶凝等作用。在软膏中用量为1-4(水溶液或乳液量水溶液或乳液量)，在巴，在巴 布剂中常用量为布剂中常用量为6左右。左右。 9 三、聚丙烯酸水凝胶三、聚丙烯酸水凝胶 聚丙烯酸水凝胶具有聚丙烯酸水凝胶具有pH敏感性，广泛用于药物控制释放体系敏感性，广泛用于药物控制释放体系 的研究。的研究。PAA水凝胶网络结构与交联聚丙烯酸钠相类似，不同的水凝胶网络结构与交联聚丙烯酸钠

10、相类似，不同的 是是PAA水凝胶中的水凝胶中的-COOH基团在较高基团在较高pH值介质中解离成值介质中解离成-COO-， 如下式所示。如下式所示。 -COOH的解离，增加了凝胶的水合程度，导致凝胶体积的突的解离，增加了凝胶的水合程度，导致凝胶体积的突 然膨胀，呈现然膨胀，呈现pH敏感性敏感性。 10 PAA水凝胶的制备通常采用丙烯酸单体的水溶液水凝胶的制备通常采用丙烯酸单体的水溶液自由基聚自由基聚 合合制备。制备。 采用采用双烯或多烯类单体双烯或多烯类单体为交联剂，如为交联剂，如N,N一亚甲基双丙烯酰一亚甲基双丙烯酰 胺胺(BIS)，一缩乙二醇二丙烯酸酯一缩乙二醇二丙烯酸酯(DAE)和三羟甲基

11、丙烷三丙和三羟甲基丙烷三丙 烯酸酯烯酸酯(TAE)等；引发剂采用等；引发剂采用过硫酸铵或其与亚硫酸氢钠的混过硫酸铵或其与亚硫酸氢钠的混 合溶液合溶液。 步骤：预先配制一定浓度的单体溶液，并通纯氮气除氧步骤：预先配制一定浓度的单体溶液，并通纯氮气除氧5- 10 min，然后加入引发剂的水溶液，再通氮气数分钟后封管，然后加入引发剂的水溶液，再通氮气数分钟后封管， 并于并于30下恒温聚合下恒温聚合24h。成凝胶后，取出，切片，用双蒸水成凝胶后，取出，切片，用双蒸水 浸泡。之后在浸泡。之后在50脱水脱水12h，再在再在50进行真空干燥。进行真空干燥。 11 国外报道了制备一种用芳香偶氮类化合物交联的国

12、外报道了制备一种用芳香偶氮类化合物交联的PAA水凝胶，水凝胶， 作为作为结肠靶向给药系统结肠靶向给药系统。结构如下：。结构如下： 这种水凝胶在这种水凝胶在pH=1-3时收缩，时收缩，pH=4.8-8.4时溶胀，在结肠环境时溶胀，在结肠环境 (pH=7-8)偶氮键被结肠内微生物降解，交联网络被破坏。因此该偶氮键被结肠内微生物降解，交联网络被破坏。因此该 种水凝胶负载药物后，在胃里有很少的药物释放，在结肠部位由种水凝胶负载药物后，在胃里有很少的药物释放，在结肠部位由 于交联网络的破坏而使药物快速释放。于交联网络的破坏而使药物快速释放。 12 四、卡波沫四、卡波沫 1. 结构和制备方法结构和制备方法

13、 美国美国Goodrich化学公司最早生产此产品，商品名是卡波普化学公司最早生产此产品，商品名是卡波普 (Carbopol)，有卡波普有卡波普940、卡波普、卡波普934、卡波普、卡波普941等多种品种等多种品种 。 卡波沫卡波沫900系列是系列是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇 (pentaerythritol)的共聚物，是在苯、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己的共聚物，是在苯、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己 烷混合液中交联聚合而成，结构如下：烷混合液中交联聚合而成，结构如下： 13 2. 性质性质 (1)溶解、溶胀及其凝胶特性溶解、溶胀及其凝胶特性 卡波沫与聚丙烯酸水

14、凝胶有相似的物理性质和化学性质，可分卡波沫与聚丙烯酸水凝胶有相似的物理性质和化学性质，可分 散于水中，迅速散于水中，迅速溶胀溶胀，但，但不溶解不溶解。卡波沫的羧基较容易与碱反应，。卡波沫的羧基较容易与碱反应， 当其水分散液被碱中和时，沿着聚合物主链产生负电荷，同性电当其水分散液被碱中和时，沿着聚合物主链产生负电荷，同性电 荷之间的排斥作用使分子链伸展，其在水、醇和甘油中逐渐溶解，荷之间的排斥作用使分子链伸展，其在水、醇和甘油中逐渐溶解， 黏度很快增大，分子体积增加黏度很快增大，分子体积增加1000倍以上；在低浓度时形成澄明倍以上；在低浓度时形成澄明 溶液，在浓度较大时形成具有一定强度和弹性的半

15、透明状凝胶。溶液，在浓度较大时形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。 利用氢键结合也可实现卡波沫的溶胀与凝胶化作用。利用氢键结合也可实现卡波沫的溶胀与凝胶化作用。 (2)乳化及稳定作用乳化及稳定作用 卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用。一方面由于其卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用。一方面由于其 分子中存在分子中存在亲水与疏水部分亲水与疏水部分，因而具有乳化作用；另一方面通过，因而具有乳化作用；另一方面通过 水溶性无机碱、油溶性水溶性无机碱、油溶性(长链长链)有机胺分步中和卡波沫，形成有机胺分步中和卡波沫，形成可溶可溶 于水相的钠盐于水相的钠盐和和可溶于油相的胺盐可溶于油相的胺盐，

16、它们在乳剂系统的水相和油，它们在乳剂系统的水相和油 相之间发挥桥梁作用，从而形成了化学及物理稳定性极佳的乳剂。相之间发挥桥梁作用，从而形成了化学及物理稳定性极佳的乳剂。 14 (3)稳定性稳定性 固态卡波沫较稳定。在长时间贮放后，黏性略有增加，但固态卡波沫较稳定。在长时间贮放后，黏性略有增加，但光照光照 下黏性会有很大损失，加入抗氧剂可使反应减缓。苯甲酸及其钠下黏性会有很大损失，加入抗氧剂可使反应减缓。苯甲酸及其钠 盐、苯扎氯铵会使凝胶黏度下降，并产生沉淀。盐、苯扎氯铵会使凝胶黏度下降，并产生沉淀。 (4)生物相容性生物相容性 卡波沫卡波沫毒性很低毒性很低，卡波沫，卡波沫934P大鼠口服大鼠口

17、服LD50为为2.5g/kg，卡波沫卡波沫 910的的LD50为为10.25g/kg(大鼠，口服大鼠，口服)，对皮肤无刺激性，但，对皮肤无刺激性，但残存溶残存溶 剂对人体有害剂对人体有害。只有标有。只有标有“P”的产品才能用于口服及黏膜用制剂。的产品才能用于口服及黏膜用制剂。 卡波沫干粉对黏膜、耳朵及呼吸道有刺激性，但合适浓度和卡波沫干粉对黏膜、耳朵及呼吸道有刺激性，但合适浓度和pH 值的水溶液或凝胶对眼、鼻均无刺激。值的水溶液或凝胶对眼、鼻均无刺激。 15 3. 应用应用 (1)黏合剂与包衣材料黏合剂与包衣材料 卡波沫具有的较好的黏滞性，使其成为颗粒剂、片剂和丸剂卡波沫具有的较好的黏滞性，使

18、其成为颗粒剂、片剂和丸剂 的较好的的较好的黏合剂黏合剂。利用其成膜性和与碱性药物生成内盐的性能，。利用其成膜性和与碱性药物生成内盐的性能， 用作片剂、丸剂、胶囊剂的用作片剂、丸剂、胶囊剂的包衣材料包衣材料及涂膜剂、膜剂的及涂膜剂、膜剂的成膜材成膜材 料料，具有膜层坚固、细腻和滑润感好等特点。，具有膜层坚固、细腻和滑润感好等特点。 (2)局部外用制剂基质局部外用制剂基质 高分子量的卡波沫适于用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲高分子量的卡波沫适于用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲 水性凝胶剂的基质，具有优良的流变性质与增湿、润滑能力，搽水性凝胶剂的基质，具有优良的流变性质与增湿、润滑能力，搽 于皮肤表

19、面具有特别的细腻滑爽感，在皮肤上铺展性良好。于皮肤表面具有特别的细腻滑爽感，在皮肤上铺展性良好。 (3)乳化剂、增稠剂和助悬剂乳化剂、增稠剂和助悬剂 卡波沫具有交联的网状结构，卡波沫具有交联的网状结构，中等分子量中等分子量的卡波沫特别适合用的卡波沫特别适合用 作助悬剂作助悬剂(常用量常用量0.5-1)及辅助乳化剂及辅助乳化剂(常用量常用量0.10.5) 。 低分子量低分子量的卡波沫则可用于内服或外用液体药剂的增黏。的卡波沫则可用于内服或外用液体药剂的增黏。 16 (4)缓释控释材料缓释控释材料 利用卡波沫形成凝胶及溶胀性质，可制备亲水性凝胶骨架型控利用卡波沫形成凝胶及溶胀性质，可制备亲水性凝胶

20、骨架型控 释制剂，卡波沫与碱性药物形成内盐并形成可溶性凝胶，具有缓释制剂，卡波沫与碱性药物形成内盐并形成可溶性凝胶，具有缓 释、控释作用，适合于制备释、控释作用，适合于制备缓释液体制剂缓释液体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等，如滴眼剂、滴鼻剂等， 同时还可发挥掩味作用。同时还可发挥掩味作用。 17 五、丙烯酸树脂五、丙烯酸树脂 1. 化学结构和制备方法化学结构和制备方法 通常，把在药剂领域中常用的甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸通常，把在药剂领域中常用的甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸 酯共聚物统称为丙烯酸树脂酯共聚物统称为丙烯酸树脂(acrylic acid resin)，是是甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯、 丙

21、烯酸酯丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合 物，这类材料主要作为制剂的薄膜包衣材料。物，这类材料主要作为制剂的薄膜包衣材料。 甲基丙烯酸共聚物结构式甲基丙烯酸共聚物结构式 甲基丙烯酸酯共聚物结构式甲基丙烯酸酯共聚物结构式 18 肠溶型肠溶型号、肠溶型号、肠溶型号树脂和胃溶型号树脂和胃溶型号树脂是用号树脂是用溶液聚合溶液聚合 方法制备的。方法制备的。 将共聚单体及引发剂溶解在适宜有机溶剂将共聚单体及引发剂溶解在适宜有机溶剂(如低毒性的乙醇或如低毒性的乙醇或 乙醇乙醇-水溶液水溶液)，在，在60-70反应即有聚合物生成。在低浓度醇溶

22、液反应即有聚合物生成。在低浓度醇溶液 中，树脂不断沉淀析出；或者在高浓度醇溶液中，在反应终止后中，树脂不断沉淀析出；或者在高浓度醇溶液中，在反应终止后 向反应体系加入足量水稀释使树脂折出。经过滤分离和水充分浸向反应体系加入足量水稀释使树脂折出。经过滤分离和水充分浸 泡，除去残余单体和引发剂，烘干粉碎即得。泡，除去残余单体和引发剂，烘干粉碎即得。 所生产的树脂是白色或浅黄色条状或颗粒状固体，具有很好的所生产的树脂是白色或浅黄色条状或颗粒状固体，具有很好的 贮存稳定性，适合用有机溶剂溶解使用。贮存稳定性，适合用有机溶剂溶解使用。 各种丙烯酸树脂胶乳液各种丙烯酸树脂胶乳液(1atex)均可采用均可采

23、用乳液聚合乳液聚合方法制备。方法制备。 渗透型树脂渗透型树脂Eudragil RL 100和和RSl00是采用是采用本体聚合本体聚合方法制方法制 备的。备的。 19 2. 性质性质 (1)玻璃化转变温度玻璃化转变温度(Tg) 甲基丙烯酸及其甲酯甲基丙烯酸及其甲酯结构单元上的结构单元上的-位上的甲基及刚性的甲位上的甲基及刚性的甲 酯基团使酯基团使C-C单键的内旋转受阻，大分子链段运动困难，因此完单键的内旋转受阻，大分子链段运动困难，因此完 全由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚的产物如肠溶型全由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚的产物如肠溶型、 号树脂的号树脂的Tg较高，在较高，在160以上。以上。 丙

24、烯酸酯丙烯酸酯结构单元的结构单元的C-C单键的内旋转较容易，而且随着酯侧单键的内旋转较容易，而且随着酯侧 基碳链长度的增大，内旋转越容易，所以胃崩型丙烯酸树脂的基碳链长度的增大，内旋转越容易，所以胃崩型丙烯酸树脂的 Tg可低达可低达-8，有较好的柔性和流动性。，有较好的柔性和流动性。 渗透型丙烯酸树脂的渗透型丙烯酸树脂的Tg则介于二者之间，约在则介于二者之间，约在55左右。左右。 (2)最低成膜温度最低成膜温度 最低成膜温度最低成膜温度(MFT)是指树脂胶乳液在梯度加热干燥条件下是指树脂胶乳液在梯度加热干燥条件下 形成连续性、均匀而无裂纹的薄膜所需的最低温度形成连续性、均匀而无裂纹的薄膜所需的

25、最低温度。在在MFT以以 下，聚合物粒子不能发生熔合而变形成膜。下，聚合物粒子不能发生熔合而变形成膜。Tg越高，越高，MFT就越就越 高高。加入增塑剂和与低。加入增塑剂和与低Tg的树脂混合使用均可有效降低的树脂混合使用均可有效降低MFT。 一般而言，包衣树脂的一般而言，包衣树脂的MFT在在1525范围对薄膜衣形成较范围对薄膜衣形成较 为有利。为有利。 20 (3)力学性质力学性质 含有含有丙烯酸丁酯丙烯酸丁酯结构单元的胃崩型树脂和肠溶型结构单元的胃崩型树脂和肠溶型I号树脂，有号树脂，有较较 好的柔性好的柔性，能够制备成具有一定拉伸强度及柔性的独立薄膜。其，能够制备成具有一定拉伸强度及柔性的独立

26、薄膜。其 他树脂脆性大，很难形成具有一定力学强度的薄膜。他树脂脆性大，很难形成具有一定力学强度的薄膜。 (4)溶解性溶解性 丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等极性有丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等极性有 机溶剂，在水中的溶解性取决于树脂结构中的侧链基团和水溶液机溶剂，在水中的溶解性取决于树脂结构中的侧链基团和水溶液 pH值。值。 (5)渗透性渗透性 含季铵基团的含季铵基团的渗透型树脂渗透型树脂的渗透性取决于季铵盐基的亲水性，的渗透性取决于季铵盐基的亲水性， 使水渗透进入而使树脂溶胀。季铵基团比例越高，渗透性越大。使水渗透进入而使树脂溶胀。季铵基团比例越高，渗透性越

27、大。 胃崩型树脂结构胃崩型树脂结构中的酯链侧基，具有一定疏水性，渗透性很小，中的酯链侧基，具有一定疏水性，渗透性很小， 单独应用在胃肠液中既不溶也不崩，必须添加适量的亲水性物质，单独应用在胃肠液中既不溶也不崩，必须添加适量的亲水性物质， 如糖粉、淀粉等，使树脂成膜时形成孔隙，利于水分渗入。如糖粉、淀粉等，使树脂成膜时形成孔隙，利于水分渗入。 肠溶型树脂肠溶型树脂在纯水和稀酸溶液中不溶解且对水分子的渗透有一在纯水和稀酸溶液中不溶解且对水分子的渗透有一 定的抵抗作用，适合用作隔离层以阻滞水分或潮湿空气的渗透。定的抵抗作用，适合用作隔离层以阻滞水分或潮湿空气的渗透。 21 (6)生物相容性生物相容性

28、 丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分子材料。聚合物制丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分子材料。聚合物制 备中使用的各种备中使用的各种单体的毒性很低单体的毒性很低，但，但容易口服吸收容易口服吸收，故树脂中，故树脂中 残留单体总量仍应控制在残留单体总量仍应控制在0.1以下，最大不得超过以下，最大不得超过0.3 。 3. 应用应用 (1)包衣材料包衣材料 丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。 (2)用作缓释、控释制剂的辅料用作缓释、控释制剂的辅料 丙烯酸树脂广泛用于药物缓释、控释制剂中，作为骨架材料、丙烯酸树脂广泛用于药

29、物缓释、控释制剂中，作为骨架材料、 微囊囊材及包衣膜。微囊囊材及包衣膜。 22 六、聚六、聚-氰基丙烯酸烷基酯氰基丙烯酸烷基酯 聚聚-氰基丙烯酸烷基酯氰基丙烯酸烷基酯(PACA)是氰基丙烯酸酯是氰基丙烯酸酯(ACA)单体单体 在亲核试剂如在亲核试剂如OH-，CH3O-或或CH3COO-等引发下进行阴离子等引发下进行阴离子 聚合反应制备的，结构及反应机理如下所示。聚合反应制备的，结构及反应机理如下所示。 23 聚氰基丙烯酸酯具有优异的生物相容性及生物降解性，长期用聚氰基丙烯酸酯具有优异的生物相容性及生物降解性，长期用 作作人体骨骼的修复剂人体骨骼的修复剂。PACA包括聚氰基丙烯酸甲酯、乙酯、丁包

30、括聚氰基丙烯酸甲酯、乙酯、丁 酯、异丁酯和己酯，其中，甲酯、乙酯有一定的毒性，酯、异丁酯和己酯，其中，甲酯、乙酯有一定的毒性，丁酯丁酯由于由于 具有降解速率慢、毒性小和体内耐受性好等优点而受到重视。具有降解速率慢、毒性小和体内耐受性好等优点而受到重视。 20世纪世纪70年代后期，聚氰基丙烯酸酯首次被用作年代后期，聚氰基丙烯酸酯首次被用作纳米药物载体纳米药物载体， 目前，目前，PACA纳米控释系统的研究已取得长足进步。其单体在温纳米控释系统的研究已取得长足进步。其单体在温 和条件下乳液聚合即可得微球，工艺过程如图所示。和条件下乳液聚合即可得微球，工艺过程如图所示。 聚聚-氰基丙烯酸烷基酯的载药纳

31、米微球制备的工艺示意氰基丙烯酸烷基酯的载药纳米微球制备的工艺示意 24 PACA用于药物的微米或纳米粒载体，用于非胃肠道给药、口用于药物的微米或纳米粒载体，用于非胃肠道给药、口 服用药、眼用药等多种领域。所负载药物包括服用药、眼用药等多种领域。所负载药物包括抗癌药物类抗癌药物类(如放如放 射菌素射菌素D、阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蝥素、氟尿嘧啶、阿克拉阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蝥素、氟尿嘧啶、阿克拉 霉素霉素A)、抗生素类抗生素类(如氨苄西林、庆大霉素如氨苄西林、庆大霉素)、口服类药物口服类药物(如长如长 春胺、胰岛素春胺、胰岛素)和眼用药物如毛果芸香碱等。和眼用药物如毛果芸香碱等。 由于人体组织

32、内单核巨噬细胞的存在，静脉注射的由于人体组织内单核巨噬细胞的存在，静脉注射的PACA纳米纳米 粒粒很快从血液循环系统中排除出去很快从血液循环系统中排除出去，药物难以在网状内皮系统以，药物难以在网状内皮系统以 外的组织或器官中保持一定浓度并发挥药效。通过将外的组织或器官中保持一定浓度并发挥药效。通过将PEG接枝接枝 到聚氰基丙烯酸酯到聚氰基丙烯酸酯上，生成的两亲性接枝共聚物上，生成的两亲性接枝共聚物(PEG-g-PACA) 在水介质中缔合成具有憎水性在水介质中缔合成具有憎水性PACA内核和亲水性内核和亲水性PEG外壳的纳外壳的纳 米胶束。米胶束。 25 第二节第二节 乙烯基类均聚物和共聚物乙烯基

33、类均聚物和共聚物 一、聚乙烯醇一、聚乙烯醇 1. 化学结构与制备方法化学结构与制备方法 聚乙烯醇聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)是一种水溶性聚合物。聚乙是一种水溶性聚合物。聚乙 烯醇是由烯醇是由聚醋酸乙烯聚醋酸乙烯(polyvinyl acetate，PVAc)醇解醇解而成，因此，而成，因此， 分子链上仍有部分未水解的乙酸酯基团。分子链上仍有部分未水解的乙酸酯基团。PVAc碱催化醇解反应式碱催化醇解反应式 如下：如下： 聚醋酸乙烯醇解百分率称为醇解度，醇解度为聚醋酸乙烯醇解百分率称为醇解度，醇解度为98%-99%的的PVA 被称为完全醇解物。美国药典规定药用聚乙烯醇醇解度

34、为被称为完全醇解物。美国药典规定药用聚乙烯醇醇解度为85%- 89%。我国北京有机化工厂已有药用级聚乙烯醇。我国北京有机化工厂已有药用级聚乙烯醇(PVA04-88)生产，生产， 市售工业规格分别表示为市售工业规格分别表示为PVA05-88和和PVAl7-88等，等，前一组数字乘前一组数字乘 100为聚合度，后一组数字为醇解度为聚合度，后一组数字为醇解度。 26 2. 性质性质 (1)溶解性溶解性 聚乙烯醇具有极强的亲水性，聚乙烯醇具有极强的亲水性，溶于热水或冷水溶于热水或冷水中。其在水中的中。其在水中的 溶解性与分子量、醇解度有关，如下图所示。醇解度溶解性与分子量、醇解度有关，如下图所示。醇解

35、度87%-89% 的产品水溶性最好，在冷水和热水中均很快溶解；醇解度更高的的产品水溶性最好，在冷水和热水中均很快溶解；醇解度更高的 产品，一般需要加热到产品，一般需要加热到60-70才能溶解，醇解度越高，溶解温才能溶解，醇解度越高，溶解温 度越高；醇解度在度越高；醇解度在75%-80%的产品不溶于热水，只溶于冷水，的产品不溶于热水，只溶于冷水， 随着醇解度进一步下降，分子中乙酰基含量增大，水溶性下降，随着醇解度进一步下降，分子中乙酰基含量增大，水溶性下降， 醇解度醇解度50%以下的以下的PVA则不溶于水。则不溶于水。 27 可可用水和乙醇混合溶剂用水和乙醇混合溶剂溶解溶解PVA，允许加入的醇量

36、与醇解度允许加入的醇量与醇解度 有关，醇解度较低时，需加入较多的乙醇来帮助溶解。水溶解有关，醇解度较低时，需加入较多的乙醇来帮助溶解。水溶解 时，先将产品混悬于温水中，然后在时，先将产品混悬于温水中，然后在85-95时搅拌使其全部溶时搅拌使其全部溶 解。如下图所示，醇解度解。如下图所示，醇解度88%以上的聚乙烯醇，溶剂最大含醇以上的聚乙烯醇，溶剂最大含醇 量约在量约在40%-60% (质量质量/体积体积)，含醇量继续增加会导致不溶。，含醇量继续增加会导致不溶。 聚乙烯醇在乙醇聚乙烯醇在乙醇-水混合溶剂中的溶解度水混合溶剂中的溶解度 28 (2)PVA水溶液性质水溶液性质 溶液黏度溶液黏度 在溶

37、液浓度很低以及低剪切速率下测得聚乙烯醇的特性黏数在溶液浓度很低以及低剪切速率下测得聚乙烯醇的特性黏数 与其分子量的关系为：与其分子量的关系为： 凝胶化凝胶化 较高浓度较高浓度(7%-20%)的聚乙烯醇溶液，在的聚乙烯醇溶液，在30以下存放过程中以下存放过程中 由于聚乙烯醇凝胶化作用，由于聚乙烯醇凝胶化作用，黏度逐渐升高黏度逐渐升高，而且温度越低、浓，而且温度越低、浓 度和醇解度越高，这种变化越明显。度和醇解度越高，这种变化越明显。 成膜性成膜性 聚乙烯醇具有良好的成膜性能。用聚乙烯醇具有良好的成膜性能。用10%-30%聚乙烯醇水溶液聚乙烯醇水溶液 涂布在光洁平板上，待水分蒸发后即得优良力学性能

38、的无色透涂布在光洁平板上，待水分蒸发后即得优良力学性能的无色透 明薄膜。明薄膜。PVA膜有适当的吸湿性和透湿性，而对氧、氮、膜有适当的吸湿性和透湿性，而对氧、氮、CO2的的 透过率极低，在低湿度下对氧的透过率是多种聚合物中最低的透过率极低，在低湿度下对氧的透过率是多种聚合物中最低的 一个，一个，PVA膜有良好的膜有良好的耐油耐油、耐药品性耐药品性。 29 混溶性混溶性 聚乙烯醇水溶液可与许多水溶性聚合物混合，但与西黄蓍胶、聚乙烯醇水溶液可与许多水溶性聚合物混合，但与西黄蓍胶、 阿拉伯胶和海藻酸钠等相容性差，放置后出现分离倾向。本品阿拉伯胶和海藻酸钠等相容性差，放置后出现分离倾向。本品 与大多数

39、无机盐有配伍禁忌与大多数无机盐有配伍禁忌，低浓度氢氧化钠、碳酸钙、硫酸，低浓度氢氧化钠、碳酸钙、硫酸 钠和硫酸钾、氢氧化铜等也使聚乙烯醇从溶液中析出，但可与钠和硫酸钾、氢氧化铜等也使聚乙烯醇从溶液中析出，但可与 大多数无机酸混合。大多数无机酸混合。 各种盐使聚乙烯醇析出的能力依次为：各种盐使聚乙烯醇析出的能力依次为： 阴离子阴离子 SO42-CO32-PO43-Cl-,NO3- 阳离子阳离子 K+Na+NH4+Li+ 30 (3)化学性质化学性质 聚乙烯醇在化学结构上可以看成是在交替相隔碳原子上带有聚乙烯醇在化学结构上可以看成是在交替相隔碳原子上带有 羟基的多元醇，因此羟基的多元醇，因此可以发

40、生羟基的化学反应可以发生羟基的化学反应，如醚化、酯化，如醚化、酯化 和缩醛化等。和缩醛化等。 其与环氧乙烷、丙烯腈、各种饱和醛或不饱和醛反应，大多其与环氧乙烷、丙烯腈、各种饱和醛或不饱和醛反应，大多 形成不溶性交联聚合物。形成不溶性交联聚合物。 化学交联的化学交联的PVA凝胶，所用的交联剂有戊二醛、乙醛、甲醛凝胶，所用的交联剂有戊二醛、乙醛、甲醛 等，在硫酸、乙酸、甲醇等存在下进行交联反应。化学交联的等，在硫酸、乙酸、甲醇等存在下进行交联反应。化学交联的 凝胶中易残留交联剂，作为药用辅料时需除净。凝胶中易残留交联剂，作为药用辅料时需除净。 另外，通过电子束或另外，通过电子束或射线引发可以制备交

41、联的射线引发可以制备交联的PVA凝胶，凝胶， 这种凝胶较化学交联凝胶纯净。这种凝胶较化学交联凝胶纯净。 31 (4)生物相容性生物相容性 聚乙烯醇对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。聚乙烯醇对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。 但大鼠皮下但大鼠皮下注射注射5聚乙烯醇水溶液后聚乙烯醇水溶液后引起引起器官和组织的器官和组织的浸润及浸润及 贫血贫血，其中一些规格的聚乙烯醇还引起高血压和其他病变。美国，其中一些规格的聚乙烯醇还引起高血压和其他病变。美国 药物和食品管理局药物和食品管理局(FDA)已允许将其作为已允许将其作为口服片剂口服片剂、局部用制剂局部用制剂、 经皮给药制剂经皮给

42、药制剂等的辅料。等的辅料。 PVA在血液中的循环周期为在血液中的循环周期为34-46天，注射天，注射3天后，主要从肾脏天后，主要从肾脏 排出，约为总注射量的排出，约为总注射量的46%-67%，6-9天后尿中不再出现聚乙烯天后尿中不再出现聚乙烯 醇。醇。PVA相对分子质量超过相对分子质量超过1105时，会引起血管球性肾炎，超时，会引起血管球性肾炎，超 过过2105时，难以从机体排出，会积聚于肾、脾，并难于降解，时，难以从机体排出，会积聚于肾、脾，并难于降解， 因此因此药用药用PVA相对分子质量应低于相对分子质量应低于2105。 32 3. 应用应用 (1) 作为药物膜片的基材作为药物膜片的基材

43、聚乙烯醇是一种良好的成膜材料，柔软性及黏附性均佳，广聚乙烯醇是一种良好的成膜材料，柔软性及黏附性均佳，广 泛用于涂膜剂、膜剂中，如口腔用膜、口服膜剂及硝酸甘油、泛用于涂膜剂、膜剂中，如口腔用膜、口服膜剂及硝酸甘油、 地西泮、利福平等地西泮、利福平等PVA药膜。药膜。PVA作为皮肤创面、黏膜溃疡及作为皮肤创面、黏膜溃疡及 口腔用膜的成膜材料，虽能很快溶胀，但充分溶胀需十几分钟，口腔用膜的成膜材料，虽能很快溶胀，但充分溶胀需十几分钟， 全部溶胀需长达数小时之久，药物随膜片溶蚀慢慢扩散渗入皮全部溶胀需长达数小时之久，药物随膜片溶蚀慢慢扩散渗入皮 内，内，延长药物作用时间延长药物作用时间，减少用药次数

44、减少用药次数。 (2)液体、半固体制剂中的应用液体、半固体制剂中的应用 聚乙烯醇具有助悬、增稠、增黏剂及在皮肤、毛发表面成膜等聚乙烯醇具有助悬、增稠、增黏剂及在皮肤、毛发表面成膜等 作用，用于糊剂、软膏以及面霜、面膜、发型胶中，最大用量作用，用于糊剂、软膏以及面霜、面膜、发型胶中，最大用量 10%。 在各种眼用制剂，如滴眼液、人工泪液及隐形眼镜保养液产品在各种眼用制剂，如滴眼液、人工泪液及隐形眼镜保养液产品 中，常用含量为中，常用含量为0.25%-3.0 %，其具润滑剂和保护剂作用，可显，其具润滑剂和保护剂作用，可显 著延长药物与眼组织的接触时间。著延长药物与眼组织的接触时间。 33 (4)聚

45、乙烯醇微球在医药中的应用聚乙烯醇微球在医药中的应用 把聚乙烯醇和交联剂把聚乙烯醇和交联剂(如戊二醛如戊二醛)水溶液分散在油包水型乳液体水溶液分散在油包水型乳液体 系中，进行交联反应，可制得系中，进行交联反应，可制得聚乙烯醇微球聚乙烯醇微球。由于交联聚乙烯醇。由于交联聚乙烯醇 微球具有优良的生物相容性及大量可以用于修饰载体的羟基，故微球具有优良的生物相容性及大量可以用于修饰载体的羟基，故 被选作医用吸附剂的载体和缓释、控释药物载体。被选作医用吸附剂的载体和缓释、控释药物载体。 (3)PVA凝胶的药物控制释放凝胶的药物控制释放 34 二、聚乙烯基吡咯烷酮二、聚乙烯基吡咯烷酮 1. 化学结构与制备方

46、法化学结构与制备方法 聚乙烯基吡咯烷酮聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)也叫聚维酮，最早由德国科学家也叫聚维酮，最早由德国科学家Reppe 在在20世纪世纪30年代用年代用N-乙烯基乙烯基-2-吡咯烷酮吡咯烷酮(VP)单体催化聚合生成的单体催化聚合生成的 水溶性聚合物，结构如下：水溶性聚合物，结构如下： VP聚合可采用阳离子聚合、阴离子聚合和自由基聚合方法，分聚合可采用阳离子聚合、阴离子聚合和自由基聚合方法，分 别采用三氟化硼、氨基化钾和过氧化物引发。别采用三氟化硼、氨基化钾和过氧化物引发。 聚合方法常采用溶液聚合和悬浮聚合，而本体聚合因反应热不聚合方法常采用溶液聚合和悬浮聚合，而本体聚合因反应热不

47、易移除，使产品质量欠佳而较少采用。易移除，使产品质量欠佳而较少采用。 35 2. 性质性质 (1)性状性状 PVP为白色至乳白色粉末，无嗅或几乎无嗅，可压性良好。为白色至乳白色粉末，无嗅或几乎无嗅，可压性良好。 PVP易吸湿易吸湿，无论其原料或其制品均应干燥密闭贮藏。，无论其原料或其制品均应干燥密闭贮藏。 水溶液可耐水溶液可耐110-130蒸汽热压灭菌，但在蒸汽热压灭菌，但在150以上，聚维酮以上，聚维酮 固体可因失水而变黑，同时软化。固体可因失水而变黑，同时软化。 (2)溶解性溶解性 聚维酮聚维酮易溶于水易溶于水，在许多有机溶剂中极易溶解，如甲醇、乙醇、，在许多有机溶剂中极易溶解，如甲醇、乙

48、醇、 丙二醇、甘油、有机酸及其酯、酮、氯仿等，但丙二醇、甘油、有机酸及其酯、酮、氯仿等，但不溶于不溶于醚、烷烃、醚、烷烃、 矿物油、四氯化碳和乙酸乙酯。矿物油、四氯化碳和乙酸乙酯。 (3)化学反应性化学反应性 PVP呈化学惰性，能与大多数无机盐以及许多天然或合成聚合呈化学惰性，能与大多数无机盐以及许多天然或合成聚合 物、化合物在溶液中混溶。物、化合物在溶液中混溶。PVP有有较好的可结合性较好的可结合性，可与碘、普，可与碘、普 鲁卡因、丁卡因、氯霉素等形成可溶性复合物，有效延长药物作鲁卡因、丁卡因、氯霉素等形成可溶性复合物，有效延长药物作 用时间。用时间。 36 (4)PVP的生物特性及安全性的

49、生物特性及安全性 PVP具有优良的生理特性，不参与人体的生理代谢，又具有优具有优良的生理特性，不参与人体的生理代谢，又具有优 良的生物相容性，对皮肤、黏膜、眼等不会形成任何刺激。在战良的生物相容性，对皮肤、黏膜、眼等不会形成任何刺激。在战 争期间被用作争期间被用作血浆的代用品血浆的代用品拯救了许多人的生命。拯救了许多人的生命。 聚维酮安全无毒，口服半数致死量聚维酮安全无毒，口服半数致死量LD508.25g/kg(大鼠大鼠)，长期，长期 口服口服2年亦未见副作用。小鼠静脉注射年亦未见副作用。小鼠静脉注射LD5011g/kg。由于静脉注由于静脉注 射偶有休克反应和注射部位炎症及肿痛发生，目前已逐渐

50、减少注射偶有休克反应和注射部位炎症及肿痛发生，目前已逐渐减少注 射使用，但这可能与聚维酮本身无关，而是残留单体所致，故射使用，但这可能与聚维酮本身无关，而是残留单体所致，故 PVP产品中产品中残留单体残留单体应控制在应控制在0.2以下。以下。 37 3. 应用应用 (1)黏合剂黏合剂 PVP具有很好的黏结强度、生物相容性和水溶性。以其为黏具有很好的黏结强度、生物相容性和水溶性。以其为黏 合剂制备的固体制剂具有较高的机械强度。同时，在服用后还合剂制备的固体制剂具有较高的机械强度。同时，在服用后还 能够迅速地在消化道内崩解，释出药物。能够迅速地在消化道内崩解，释出药物。 对那些对那些湿、热敏感湿、

51、热敏感及及易挥发的药物易挥发的药物，如硝酸甘油、阿司匹林，如硝酸甘油、阿司匹林 等用等用PVP的醇溶液造粒，可有效消除水分、干燥温度及时间对的醇溶液造粒，可有效消除水分、干燥温度及时间对 药物稳定性的影响。药物稳定性的影响。 (2)固体分散体载体固体分散体载体 有许多药物疗效好，但由于在水中溶解度小，致使其生物利有许多药物疗效好，但由于在水中溶解度小，致使其生物利 用度较低。用度较低。PVP作为难溶药物的固体分散体载体，可以提高微作为难溶药物的固体分散体载体，可以提高微 溶、难溶于水的药物的溶解度和溶出速度。溶、难溶于水的药物的溶解度和溶出速度。 38 (3)助溶剂或分散稳定剂助溶剂或分散稳定

52、剂 低分子量的低分子量的PVP(K值为值为12、15、17)可以在注射液中作为助溶可以在注射液中作为助溶 剂或结晶生长抑制剂，这种增溶作用主要是药物和剂或结晶生长抑制剂，这种增溶作用主要是药物和PVP的缔合作的缔合作 用产生的。用产生的。 (4)包衣材料或成膜剂包衣材料或成膜剂 PVP用于包衣的主要优点有：能改善衣膜对片剂表面的黏附能用于包衣的主要优点有：能改善衣膜对片剂表面的黏附能 力，减少碎裂现象；其优良的分散性使包衣悬浮液稳定性增加，力，减少碎裂现象；其优良的分散性使包衣悬浮液稳定性增加， 改善色淀或染料、遮光剂的分散性及延展能力，最大程度地减少改善色淀或染料、遮光剂的分散性及延展能力，

53、最大程度地减少 可溶性染料在片剂表面的颜色迁移，防止包衣液中颜料与遮光剂可溶性染料在片剂表面的颜色迁移，防止包衣液中颜料与遮光剂 的凝结。的凝结。 39 (5)眼用药物的助剂眼用药物的助剂 在眼药水中加入一定量的在眼药水中加入一定量的PVP可减少药物对眼的刺激性，提可减少药物对眼的刺激性，提 高黏度，延长眼药水在眼中的作用时间，由于具有亲水性和润高黏度，延长眼药水在眼中的作用时间，由于具有亲水性和润 滑作用，滑作用，PVP可兼作可兼作人工眼泪人工眼泪(加入量为加入量为2%-10%)，尤其适宜，尤其适宜 于戴隐形眼镜者。于戴隐形眼镜者。 (6)胶囊助流剂胶囊助流剂 在胶囊充填过程中，轻质粉末因比

54、容积小而流动性差，可加在胶囊充填过程中，轻质粉末因比容积小而流动性差，可加 入入1-2PVP的乙醇溶液的乙醇溶液帮助成粒帮助成粒，改善流动能力。，改善流动能力。 40 (7)药物的缓释和控释药物的缓释和控释 由于由于PVP与许多药物有分子间的缔合作用，因此控制与许多药物有分子间的缔合作用，因此控制PVP与药与药 物的缔合程度，可延长药物在体内的释放和吸收，从而起到延效物的缔合程度，可延长药物在体内的释放和吸收，从而起到延效 和缓释作用。和缓释作用。 41 三、交联聚乙烯吡咯烷酮三、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮交联聚维酮) 1. 化学结构和制备化学结构和制备 交联交联PVP是乙烯基吡咯烷酮的高

55、分子量交联物，是利用乙烯基是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交联物，是利用乙烯基 吡咯烷酮单体和少量双功能基单体的聚合反应制备，但实际产品吡咯烷酮单体和少量双功能基单体的聚合反应制备，但实际产品 是一种是一种高度物理交联而非化学交联高度物理交联而非化学交联的网状结构分子。这种物理交的网状结构分子。这种物理交 联被认为是聚乙烯吡咯烷酮大分子链极度卷曲，相互间形成极强联被认为是聚乙烯吡咯烷酮大分子链极度卷曲，相互间形成极强 氢键结合的结果，真正化学交联的双功能基组成仅氢键结合的结果，真正化学交联的双功能基组成仅0.1-1.5， 在碱金属氧化物存在下，不用其他引发剂，在在碱金属氧化物存在下，不用其他引发剂，在100以上可直接以上可直接 加热乙烯吡咯烷酮单体亦可得到类似交联产物。加热