药物制剂生物等效性评价

1、药物制剂生物等效性评价药物制剂生物等效性评价 生物利用度研究方法生物利用度研究方法 提要提要 n什么是制剂生物等效性？什么是制剂生物等效性？ n什么是生物利用度？什么是生物利用度？ n生物利用度评价的主要药动学参数是哪些？生物利用度评价的主要药动学参数是哪些？ n生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件是什么？生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件是什么？ n生物利用度的试验设计方法是什么？生物利用度的试验设计方法是什么？ n生物利用度试验有哪些基本要求？生物利用度试验有哪些基本要求？ n生物等效性评价的统计方法是什么？生物等效性评价的统计方法是什么？ n生物利用度研究原始记录与保存文件有哪些要

2、求？生物利用度研究原始记录与保存文件有哪些要求？ 1、药物生物等效性药物生物等效性 与生物利用度与生物利用度 n1.1 药剂等效性药剂等效性 n1.2 生物等效性生物等效性 n1.3 生物利用度生物利用度 1.1 药剂等效性药剂等效性 Pharmaceutical equivalence 同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价 指标符合规定标准时所具有的质量性质称指标符合规定标准时所具有的质量性质称药剂药剂 等效性。等效性。 n药剂等效性是药物制剂质量的基本要求。药剂等效性是药物制剂质量的基本要求。 n药剂等效药剂等效并不等于生物学等效。并不等于生物学

3、等效。 1.2 生物等效性生物等效性 Bioequivalence n生物等效性指药物临床效应的一致性。生物等效性指药物临床效应的一致性。 n临床效应：药物治疗效果与毒副反应。临床效应：药物治疗效果与毒副反应。 n 药物临床试验药物临床试验 n评价方法：评价方法： n 生物等效性试验生物等效性试验 n“作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量 不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，故不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，故 建议尽量采用药代动力学研究方法。建议尽量采用药代动力学研究方法。” 1.3 生物利用度生

4、物利用度 Bioavalability n生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环 的的速度速度与与程度程度。 相对相对生物利用度生物利用度 Relative Bioavalability 绝对绝对生物利用度生物利用度 Absolute Bioavalability 2、 生物利用度评价的生物利用度评价的 药物动力学基础药物动力学基础 n2.1 药物效应与血液药物浓度药物效应与血液药物浓度 n2.2 生物利用度评价的常用药物动力学参数生物利用度评价的常用药物动力学参数 n2.3 影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素 2.1 药物效应与血液药物浓度

5、药物效应与血液药物浓度 2.1 药物效应与血药浓度药物效应与血药浓度 B C A Cmax Tmax 2.2 生物利用度评价的常用药动学参数生物利用度评价的常用药动学参数 n单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数 nAUC0 、 AUC0t nCmax ntmax 等。等。 2.3 影响生物利用度的因素影响生物利用度的因素 np80-82 n剂型因素剂型因素 n生物学因素生物学因素 n临床给药方法临床给药方法 3 生物利用度评价生物利用度评价 在新药开发研究中的作用在新药开发研究中的作用 n化学药品注册分类及申报资料要求：化学药品注册分类及申报资料

6、要求： 属注册分类属注册分类5 5的新药，临床研究按照下列原则进行：的新药，临床研究按照下列原则进行： 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为1818至至 2424例；例； 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口 服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至 少为少为100100对；对； 速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人 体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例体药代动力学的对

7、比研究和临床试验，临床试验的病例 数至少为数至少为100100对。对。 3 生物生物利用度评价利用度评价 在新药开发研究中的作用在新药开发研究中的作用 n化学药品注册分类及申报资料要求：化学药品注册分类及申报资料要求： 注册分类注册分类6 6中的口服固体制剂，应当进行生物等中的口服固体制剂，应当进行生物等 效性试验，一般为效性试验，一般为1818至至2424例；难以进行生物等效例；难以进行生物等效 性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试验。 注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产 工艺与已上市销售药品一致的

8、，可以免临床研究。工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。 4 药物制剂生物利用度研究流程药物制剂生物利用度研究流程 n4.1申请人向临床研究机构提出申请申请人向临床研究机构提出申请 n4.2项目负责人审核临床批件、药品检验报告并熟悉受试药物项目负责人审核临床批件、药品检验报告并熟悉受试药物 n4.3申请人与项目负责人共同拟定研究计划、知情同意书样稿、申请人与项目负责人共同拟定研究计划、知情同意书样稿、 伦理申请表并进行项目的伦理申请伦理申请表并进行项目的伦理申请 n4.4生物样本检测方法建立与评价生物样本检测方法建立与评价 n4.5受试者组织与培训、受试者体检受试者组织与培训、受试者体检

9、 n4.6受试者用药与生物样本采集受试者用药与生物样本采集 n4.7生物样本中药物浓度测定生物样本中药物浓度测定 n4.8试验数据的处理与统计分析试验数据的处理与统计分析 n4.9新药报批资料的撰写新药报批资料的撰写 n4.10资料的归档与试验药品的处理资料的归档与试验药品的处理 5 生物利用度评价的生物利用度评价的 基本方法与要求基本方法与要求 n5.1 研究单位的基本条件研究单位的基本条件 n5.2 申请人在临床研究中的工作申请人在临床研究中的工作 n5.3 供试品的基本要求供试品的基本要求 n5.4 参比制剂的选择参比制剂的选择 n5.5 检测方法的选择与评价检测方法的选择与评价 n5.

10、6 对受试对象的要求对受试对象的要求 5 生物利用度评价的生物利用度评价的 基本方法与要求基本方法与要求 n5.7 试验设计试验设计 n5.8 洗净期确定洗净期确定 n5.9 给药剂量与方法确定给药剂量与方法确定 n5.10 采样点的确定采样点的确定 n5.11 结果处理方法结果处理方法 n5.12 统计分析统计分析 5.1 研究单位的基本条件研究单位的基本条件 n新药生物等效性试验是临床研究内容。新药生物等效性试验是临床研究内容。 必须经国家药品监督管理局批准；必须经国家药品监督管理局批准； 必须执行必须执行药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 （good clinical pr

11、actice,“GCP”）。）。 n基本条件基本条件 良好的医疗监护条件良好的医疗监护条件 良好的分析检测条件良好的分析检测条件 良好的数据分析与处理条件良好的数据分析与处理条件 5.2 申请人在临床研究中的工作申请人在临床研究中的工作 n申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临 床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和临床试验床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和临床试验 研究者手册，参照有关技术指导原则完善临床研究方研究者手册，参照有关技术指导原则完善临床研究方 案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案案，并提请临床试验机构伦理委员会

12、对临床研究方案 的科学性和涉及的伦理问题进行审查。的科学性和涉及的伦理问题进行审查。 n申请人在药物临床研究实施前，应当将已确定的临床申请人在药物临床研究实施前，应当将已确定的临床 研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参 加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、 知情同意书样本等报送知情同意书样本等报送SFDA备案，并报送临床研究单备案，并报送临床研究单 位所在地省、自治区、直辖市位所在地省、自治区、直辖市FDA。 5.2 申请人在临床研究中的工作申请人在临床研究中的工作 n药物临床研

13、究过程中，申请人应当指定具有一药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一 定专业知识的人员监督执行定专业知识的人员监督执行GCP。 n申请人发现临床研究者违反有关规定或者未按申请人发现临床研究者违反有关规定或者未按 照临床研究方案执行的，应当督促其改正；情照临床研究方案执行的，应当督促其改正；情 节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止 临床研究，并将情况报告临床研究，并将情况报告SFDA和有关省、自和有关省、自 治区、直辖市治区、直辖市FDA。 5.3 供试品的基本要求供试品的基本要求 n临床研究用药物，应当在符合临床研究用药物，应当在符合药品生产质量管

14、理规范药品生产质量管理规范 条件的车间制备。制备过程应当严格执行条件的车间制备。制备过程应当严格执行药品生产质药品生产质 量管理规范量管理规范的要求。的要求。 n申请人可以按照国家药品监督管理局审定的药品标准自申请人可以按照国家药品监督管理局审定的药品标准自 行检验临床研究用药物，也可以委托中国药品生物制品行检验临床研究用药物，也可以委托中国药品生物制品 检定所或者国家药品监督管理局指定的药品检验所进行检定所或者国家药品监督管理局指定的药品检验所进行 检验，检验合格后方可用于临床研究。检验，检验合格后方可用于临床研究。 n n申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。申请人对临床研究用药物的质

15、量负有全部责任。 5.4 参比制剂的选择参比制剂的选择 n“临床试验对照药品应当是在国内获得上市许可的药临床试验对照药品应当是在国内获得上市许可的药 品。品。” n一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创 药。在无法获得原创药时，可考虑选用上市主导产品药。在无法获得原创药时，可考虑选用上市主导产品 作为参比制剂，但须提供相关质量证明（如含量、溶作为参比制剂，但须提供相关质量证明（如含量、溶 出度等检查结果）及选择理由。若为完成特定研究目出度等检查结果）及选择理由。若为完成特定研究目 的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂的，可选用相同

16、药物的其它药剂学性质相近的上市剂 型作为参比制剂，这类参比制剂亦应该是已上市的且型作为参比制剂，这类参比制剂亦应该是已上市的且 质量合格的产品。质量合格的产品。 原创药（原创药（Innovator ProductInnovator Product）：）：是指已经过全面的药是指已经过全面的药 学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安 全有效性并首次被批准上市的药品。全有效性并首次被批准上市的药品。 5.5 检测方法的选择与评价检测方法的选择与评价 n方法首选色谱法方法首选色谱法 n评价评价 n特异性（特异性（6个空白、对照品个空白、对照品+空白

17、、样品）空白、样品） n标准曲线与线性范围（标准曲线与线性范围（ 6个点、包含全部样品浓度、个点、包含全部样品浓度、r： 0.99） n精密度（精密度（RSD15%、LLOQ附近附近20% ） n准确度：准确度： n方法回收率（方法回收率（85%115%、 LLOQ附近附近80% 120% ） n萃取回收率（萃取回收率（50%） n定量下限定量下限（Lower Limit of quantitation，LLOQ1/10 Cmax ） n样品稳定性（室温、冰冻、冻融）样品稳定性（室温、冰冻、冻融） n方法质量控制（方法质量控制（SD 15%; LLOQ附近附近SD20%） 5.6 对受试对象的

18、要求对受试对象的要求 n健康成年男性。健康成年男性。 n 健康：健康： 成年：成年： n受试者例数受试者例数 18。 n自愿签署知情同意书自愿签署知情同意书 特殊情况：特殊情况： n儿童用药以健康成人作受试者；儿童用药以健康成人作受试者； n妇产科用药以健康成人妇女作受试者；妇产科用药以健康成人妇女作受试者； 5.7 试验设计试验设计 n试验设计目的：减少不同试验周期和个体试验设计目的：减少不同试验周期和个体 差异对试验结果的影响。差异对试验结果的影响。 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况 下，采用两制剂双周期交叉试验设计；下，采用两制剂双周期交叉试验设计

19、； 试验包括试验包括3个制剂（个制剂（2个受试制剂和个受试制剂和1个参个参 比制剂）时，宜采用比制剂）时，宜采用3制剂制剂3周期二重周期二重33拉拉 丁方交叉试验设计。丁方交叉试验设计。 n随机：受试者选取、分组的随机性随机：受试者选取、分组的随机性 n交叉：自身对照交叉：自身对照 n错误的试验设计：历史对照、平行对照错误的试验设计：历史对照、平行对照 5.7 试验设计试验设计 n药物或其活性代谢物半衰期很长时可考虑按平药物或其活性代谢物半衰期很长时可考虑按平 行组设计进行试验，但样本量应增加。行组设计进行试验，但样本量应增加。 n高变异性药物（高变异性药物（Highly Variable D

20、rug），根据），根据 具体情况，除采用增加例数的办法外，可采用具体情况，除采用增加例数的办法外，可采用 重复交叉设计，对同一受试者两次接受同一制重复交叉设计，对同一受试者两次接受同一制 剂时可能存在的个体内差异进行测定。剂时可能存在的个体内差异进行测定。 两制剂双周期交叉试验设计两制剂双周期交叉试验设计 n受试者受试者 周周 期期 n分分 组组 1 21 2 nA A 受试制剂受试制剂 参比制剂参比制剂 nB B 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂 3制剂制剂3周期二重周期二重33拉丁方交叉试验设计拉丁方交叉试验设计 n受试者受试者 周周 期期 n分分 组组 1 2 31 2 3 nA A

21、受试制剂受试制剂A A 受试制剂受试制剂B B 参比制剂参比制剂 nB B 受试制剂受试制剂B B 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂A A nC C 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂A A 受试制剂受试制剂B B nD D 受试制剂受试制剂A A 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂B B nE E 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂B B 受试制剂受试制剂A A nF F 受试制剂受试制剂B B 受试制剂受试制剂A A 参比制剂参比制剂 5.8 5.8 洗净期确定洗净期确定 n洗净期（洗净期（washout periodwashout period）: : 自身对照试验时，两次处理间的间隔

22、时间。自身对照试验时，两次处理间的间隔时间。 n洗净期应在洗净期应在7t 1/2 以上时间。以上时间。 n体内药物存留分数体内药物存留分数“fx”和消除百分率和消除百分率“P” nfx = X/X0 = X0 e-Kt /X0 = e-Kt nfx = 0.5n nP = 1 0.5n nn= t/ t 1/2 5.9 给药剂量与方法确定给药剂量与方法确定 剂量一般应与临床用药剂量一致。受试制剂和剂量一般应与临床用药剂量一致。受试制剂和 参比制剂需要使用不相等剂量时，应说明理由。参比制剂需要使用不相等剂量时，应说明理由。 试验前禁食过夜试验前禁食过夜10小时。于次日早晨空腹服小时。于次日早晨空

23、腹服 用受试制剂或参比制剂，用用受试制剂或参比制剂，用150200ml温开温开 水送服；服药水送服；服药2小时后方可再饮水，小时后方可再饮水，4小时后进小时后进 统一餐。统一餐。 受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间 卧床。卧床。 5.10 采样点的确定采样点的确定 n在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足 够采样点。够采样点。 n一般在吸收相至少取一般在吸收相至少取23个点，个点，Tmax附近附近 至少取至少取3个点，消除相取个点，消除相取35个点。个点。 n采样持续到受试药原形或其活性物采样持续到受试药原形或

24、其活性物3t1/2以上以上 时间，或持续采样至血药浓度为时间，或持续采样至血药浓度为110 Cmax 以后，或以后，或AUC0-t/AUC0-大于大于80%。 5.11 结果处理方法结果处理方法 n列表给出各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，列表给出各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差， 并绘制血药浓度时间曲线。并绘制血药浓度时间曲线。 n 提供生物利用度评价所需参数：提供生物利用度评价所需参数： 峰值血药浓度峰值血药浓度Cmax 、达峰时间、达峰时间tmax：均为实测值。：均为实测值。 药时曲线下面积药时曲线下面积AUC0t 或或AUC0采用面积法计算；采用面积法计算；

25、 生物利用度生物利用度F： n FAUCTDR/AUCRDT n提供其它药动学参数。如提供其它药动学参数。如MRTMRT、t t1/2 1/2等。 等。 n尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变 化的规律（药动学公式）和其它药动学参数。化的规律（药动学公式）和其它药动学参数。 5.12 统计分析统计分析 n等效性检验的统计方法：等效性检验的统计方法： n双单侧双单侧t检验法（检验法（two one side test）。）。 n等效性检验标准等效性检验标准 n受试制剂受试制剂AUC的的90可信限落在参比制剂可信限落在参比制剂

26、0.81.25 范围内，范围内，Cmax的的90可信限落在可信限落在0.701.43范围内，范围内， Tmax经非参数法检验无差异，可以认定受试制剂与经非参数法检验无差异，可以认定受试制剂与 参比制剂生物等效。参比制剂生物等效。 n双单侧双单侧t检验时检验时t1t1-（ （）, t2t1-（）可以认定受试 可以认定受试 制剂与参比制剂生物等效。制剂与参比制剂生物等效。 6 6 特殊药物或剂型的生物利用度试验特殊药物或剂型的生物利用度试验 n6.1 6.1 控控/ /缓释制剂的生物利用度试验缓释制剂的生物利用度试验 n6.2 6.2 前体药物制剂前体药物制剂 n6.3 6.3 内源性生物活性物质

27、内源性生物活性物质 n6.4 6.4 抗肿瘤药物或成瘾药物抗肿瘤药物或成瘾药物 7 临床药动学与生物利用度研究的记录与文件临床药动学与生物利用度研究的记录与文件 n7.1 原始资料复核内容原始资料复核内容 n受试者：受试者： nCRFCRF份数、实际入选例数、申报例数；份数、实际入选例数、申报例数； n知情同意书及签字情况；知情同意书及签字情况； n诊断情况；诊断情况； n参加单位、人员、临床研究起止时间：参加单位、人员、临床研究起止时间： n参加单位名称参加单位名称 n参加人员姓名、职称、工作单位参加人员姓名、职称、工作单位 n临床研究起止时间临床研究起止时间 7 临床药动学与生物利用度研究

28、的文件保存临床药动学与生物利用度研究的文件保存 n试验方法试验方法 n受试者组织与随机分组方法受试者组织与随机分组方法 n用药情况：受试药及对照药名称、来源、生产（研制）单位、用法与用用药情况：受试药及对照药名称、来源、生产（研制）单位、用法与用 量、用药时间等量、用药时间等 n生物样本检测方法的建立与评价记录、对照品来源与纯度、图谱、试验生物样本检测方法的建立与评价记录、对照品来源与纯度、图谱、试验 人员与试验日期人员与试验日期 n检测方法的质量控制记录检测方法的质量控制记录 n观察或检测记录观察或检测记录 n用药前的各项检查记录用药前的各项检查记录 n用药后生物样本采集、保存、测试数据、图

29、谱的记录情况、记录时间、用药后生物样本采集、保存、测试数据、图谱的记录情况、记录时间、 记录人员记录人员 n用药后的临床检查记录及各项检查的时间、记录人员，各项观察记录的用药后的临床检查记录及各项检查的时间、记录人员，各项观察记录的 时间相关性时间相关性 n参加人员的签字情况、签字时间参加人员的签字情况、签字时间 7 临床药动学与生物利用度研究的文件保存临床药动学与生物利用度研究的文件保存 n数据分析数据分析 n原始数据计算软件、动力学参数计算与模型拟合等的过程与结果原始数据计算软件、动力学参数计算与模型拟合等的过程与结果 n各项统计分析用数据各项统计分析用数据 n统计分析方法及过程统计分析方

30、法及过程 n统计分析结果统计分析结果 7 临床药动学与生物利用度研究的文件保存临床药动学与生物利用度研究的文件保存 n7.2 保存文件保存文件 试验前资料试验前资料 研究同意书研究同意书 财务规定财务规定 临床实验有关的实验室检测正常值范围临床实验有关的实验室检测正常值范围 医学或实验室操作的质控证明医学或实验室操作的质控证明 研究者手册研究者手册 国家药品监督管理局批件国家药品监督管理局批件 研究方案研究方案 药检证明药检证明 7 临床药动学与生物利用度研究的文件保存临床药动学与生物利用度研究的文件保存 伦理委员会批件申请（包括：临床批件、试验方案、临床前资料、伦理委员会批件申请（包括：临床批件、试验方案、临床前资料、 药检证明）药检证明） 伦理委员会批件伦理委员会批件 伦理委员会成员表伦理委员会成员表 科研协议科研协议