朊病毒致病机理

1、 朊蛋白 （Prion Protein) 1 2 3 朊蛋白(prp) 朊蛋白的功能 朊病 1.1什么是朊蛋白 1.2朊蛋白的结构 2.1细胞凋亡 2.2与神经系统的关系 2.3参与淋巴细胞信号传导 2.4抗氧化 3.1prpc（正常型）与prpsc（致病型）的 区别 3.2什么是朊病 3.3朊病毒致病机理 3.4朊病毒的复制 1.1 什么是朊蛋白(prion proent)? 朊蛋白朊蛋白( 简称简称 PrP) 是人和 动物中普遍存在的由正常细胞基 因编码的产物,正常状态下处于 “细胞形态”(cellular form) ，简 称 PrPC, 本身不能致病; 多位于 细胞表面，与糖基磷脂酰基

2、醇 ( GPI) 相连形成一种糖蛋白。 人的PrP 基因定位于 20 号染 色体的短臂上, 鼠的PrP 基因也定 位于第 2 号染色体的短臂上. 导致疾病的是处于“搔痒形态”(scrapie form) 的朊病毒蛋白,简 称 PrPsc。 （细胞膜）（细胞膜） 2.1朊蛋白（1131氨基）的结构 N端 C端 1 2 3 cartoon模型 surface模型 prpc（126-222）的三个残基 Arg-164 Sep-143 Asn-174 2.prpc的功能 2.1 细胞凋亡细胞凋亡 在PrP敲除小鼠神经 元中，多种凋亡相关蛋自 显著增加，线粒体Ca2+ 含量改变、细胞色素c释 放，都表明

3、PrP参与细胞 凋亡调控过程。 体外试验也显示PrPC能够保护人的神经元免受 Bax诱导的细胞凋亡，而缺失八肽序列或C端带有突变 的PrP均不具有该活性。 2.2 与神经系统的关系与神经系统的关系 （1）、在所有细胞类型中,以神经元表达PrPC水平最高，且PrPC高 度富集于突触处(终板处也有富集)，这提示PrPC对神经系统有特殊的重 要性。 （2）、 脑组织膜中的PrPC作为铜结合蛋白参与神经组织中Cu2+的 稳态平衡调节，当转变为PrPSC就失去结合Cu2+的能力，造成神经组织 中Cu2+含量异常，导致神经细胞损伤。 PrPC除实验表明，PrPC缺失虽不引起肉眼可见的行为和发育障 碍，但在

4、整体动物水平来看可导致与昼夜节律有关的行为异常。在 神经系统水平，PrPC缺失可导致电生理参数方面的改变 2.3 参与淋巴细胞信号传导参与淋巴细胞信号传导 PrPC可高水平地在人T、B淋巴细胞、单核 细胞及树突状细胞中表达，不同细胞中表达 PrPC的糖基组成、糖链形状及蛋自酶解的敏感 性都有差异。 T细胞的活化伴随着其表而PrPC的表达上调， 且PrPC在记忆T细胞比初始T细胞的表达水平高。 2.4 抗氧化抗氧化 PrPC通过与铜原子形成复合物而发挥抗 氧化活性。PrPC借其八肽重复区最多可结合 4个铜原子。结合后形成的复合物具有抗氧 化活性，从而保护细胞免受氧化损伤。 朊病毒疾病 3.1 朊

5、蛋白（朊蛋白（prpc）与朊病毒）与朊病毒(prpsc)的区别的区别 (1) .PrP有两种构象即正常型和致病型，二者是异构体，有同一染色 体基因PRNP编码，其氨基酸序列完全一致，两者的分子量均为3335 kDa，根本差别在于它们构象上的差异。 即当正常型（PrPc）发生构象改变后可变成致病性朊病毒(PrPsc) prpc PrPsc (2).prpc与prpsc理化性质的区别 3.2 什么是朊病什么是朊病 朊病毒疾病（简称朊病）即传染性海绵状脑病( TSEs) 即, 是由朊病毒(PrPsc)引 起的人和动物的一组神经退行性疾病, 该病最终以死亡告终。 在哺乳动物中常见的疯牛病、羊瘙痒症、猫

6、海绵状脑病以及传染性水貂脑软化病 等；在人身上则发现了库鲁病、致死性家族失眠症、克-雅氏病以及格斯特曼综合症 等。 病羊神经组织的海绵状损伤病羊神经组织的海绵状损伤 病人大脑组织切片，海绵状病变及病人大脑组织切片，海绵状病变及 周围的沉淀斑周围的沉淀斑 3.3 prpsc 致病机理致病机理 在神经元，当膜浆膜上的PrPC变成为PrPSC后，PrPSC脱落并聚 集在神经元的溶酶体。当达到数量，就可使神经元细胞破裂，形成神 经组织的空泡化，并使星型胶质细胞增生，造成灰质变薄而白质相对 明显,最后变成海绵状态。 3.3 朊病毒（朊病毒（prpsc）的复制）的复制 成核聚模型（传染型）成核聚模型（传染型） 模板辅助型（遗传型、散发型？）模板辅助型（遗传型、散发型？） 3.李俊,林东海.朊病毒的三维结构J.生命的化学,2007 , 27(1):53-55 4.韩生成,田 波.朊病毒的基因及其蛋白质结构生物学的研究J.科学 通报,1998,43(19):2017-2024 参考文献 1.Laura Westergard1,Heather M. Christensen1, and David A. Harris*.The Cellular Prion Protein (PrPC): Its Physiological Function and Ro