计算机辅助药物设计

1、计算机辅助药物设计（计算机辅助药物设计（CADD） 一、概述一、概述 计算机功能的演变：计算计算机功能的演变：计算拟合、模拟合、模 拟、绘图、存贮、检索、统计、管理、拟、绘图、存贮、检索、统计、管理、 自动控制自动控制 药学学科的各个分支学科都渗入了计算药学学科的各个分支学科都渗入了计算 机的应用机的应用 计算机技术与新药开发过程相结合计算机技术与新药开发过程相结合 计算机辅助药物设计 构效关系构效关系定量构效关系和三维定量定量构效关系和三维定量 构效关系构效关系 计算机处理，显示生物大分子和药物分计算机处理，显示生物大分子和药物分 子模型子模型 计算机辅助药物设计技术和药物设计过计算机辅助药

2、物设计技术和药物设计过 程相结合程相结合计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计 计算机辅助药物设计 是药物设计发展的重要分支。是药物设计发展的重要分支。 以计算机为工具，采用各种理论计算方以计算机为工具，采用各种理论计算方 法和分子图形模拟技术，根据累积的大法和分子图形模拟技术，根据累积的大 量有关结构和功能的资料，设计具有一量有关结构和功能的资料，设计具有一 定药效作用的新分子。定药效作用的新分子。 是实现合理药物设计的技术手段是实现合理药物设计的技术手段。 实践操作是计算化学与分子模拟。实践操作是计算化学与分子模拟。 计算机辅助药物设计 分类分类 直接设计法：直接设计法： 根据受体的三维结构

3、进行药物设计。根据受体的三维结构进行药物设计。 主要策略：配基对接、主要策略：配基对接、3D-3D-数据库搜寻、数据库搜寻、 从头设计从头设计 间接设计法：间接设计法： 在计算机辅助下，确定药效基团，并在计算机辅助下，确定药效基团，并 依据药效团的特征，设计新的活性分子依据药效团的特征，设计新的活性分子。 计算机辅助药物设计 二、药物作用的基本理论二、药物作用的基本理论 药物的生物效应是药物分子和生物大分药物的生物效应是药物分子和生物大分 子之间反应或相互作用的结果。子之间反应或相互作用的结果。 药物的结构、化学反应性、分子形状和药物的结构、化学反应性、分子形状和 大小、立体化学配置、功能基的

4、配置、大小、立体化学配置、功能基的配置、 电子分布等的改变均对生物效应有决定电子分布等的改变均对生物效应有决定 性的影响性的影响 探索药物探索药物- -生物大分子互相作用的基本原生物大分子互相作用的基本原 理，是药物设计最重要的基础。理，是药物设计最重要的基础。 计算机辅助药物设计 1. 受体学说及药物受体学说及药物-受体相互作用的受体相互作用的 方式和本质方式和本质 受体受体(receptor)(receptor)： 生物体的细胞膜上或细胞以内的一种特生物体的细胞膜上或细胞以内的一种特 异性大分子或大分子复合物异性大分子或大分子复合物, ,能与具有高度能与具有高度 选择性的化合物结合，并产生

5、特定生物效选择性的化合物结合，并产生特定生物效 应。如：蛋白质、酶、核酸、离子通道、应。如：蛋白质、酶、核酸、离子通道、 多糖、抗原、脂类等。多糖、抗原、脂类等。 计算机辅助药物设计 作用方式：作用方式： 占领学说（基础是化学平衡）占领学说（基础是化学平衡） 药物的作用强度与受体被药物分子占领的药物的作用强度与受体被药物分子占领的 数目成正比。数目成正比。 定性的受体概念定性的受体概念-定量科学定量科学 无法解释无法解释 1. 拮抗剂与激动剂的相反生物效应拮抗剂与激动剂的相反生物效应 2. 部分激动剂达不到最大生物效应部分激动剂达不到最大生物效应 计算机辅助药物设计 亲和力和内在活性学说亲和力

6、和内在活性学说先形成复合物，再引发受先形成复合物，再引发受 体产生内在活性。体产生内在活性。 激动剂；部分激动剂；拮抗剂激动剂；部分激动剂；拮抗剂 对占领学说的补充和修正对占领学说的补充和修正 无法说明激动剂与拮抗剂和受体结合产生相反效无法说明激动剂与拮抗剂和受体结合产生相反效 应（分子水平）应（分子水平） 绞链学说绞链学说受体由特异性和非特异性二部份组成。受体由特异性和非特异性二部份组成。 激动剂、拮抗剂均可与特异性部位结合，具可逆性。激动剂、拮抗剂均可与特异性部位结合，具可逆性。 但拮抗剂还可与非特异性部位结合，且结合力较强。但拮抗剂还可与非特异性部位结合，且结合力较强。 解释了加入过量的

7、激动剂也不能将拮抗剂除去解释了加入过量的激动剂也不能将拮抗剂除去 计算机辅助药物设计 速率学说速率学说生物效应与单位时间内药物生物效应与单位时间内药物 分子和受体相结合的总数成正比。分子和受体相结合的总数成正比。 不能在分子水平解释结构相似的药物有不能在分子水平解释结构相似的药物有 的是激动剂，有的是拮抗剂。的是激动剂，有的是拮抗剂。 e. e. 诱导契合学说诱导契合学说在与底物相互作用下，在与底物相互作用下， 具有柔性和可塑性的酶活性中心被底物具有柔性和可塑性的酶活性中心被底物 诱导发生构象变化而产生互补性结合诱导发生构象变化而产生互补性结合。 计算机辅助药物设计 f. f. 大分子微扰学说

8、大分子微扰学说药物与生物大分子相药物与生物大分子相 互作用时，药物对生物大分子的构象发互作用时，药物对生物大分子的构象发 生微扰作用，使二者有更好的互补性和生微扰作用，使二者有更好的互补性和 适配性。适配性。 g. g. 二态模型的占领二态模型的占领- -活化学说活化学说未被药物未被药物 占领的受体存在非活化态占领的受体存在非活化态R R和活化态和活化态R R* *， 两种状态处于动态平衡。激动剂对活化两种状态处于动态平衡。激动剂对活化 态受体有较高亲和力，使平衡向态受体有较高亲和力，使平衡向R R* *方向方向 移动；拮抗剂对于非活化态受体的亲和移动；拮抗剂对于非活化态受体的亲和 力强，平衡

9、向力强，平衡向R R方向移动。方向移动。 计算机辅助药物设计 2.药物药物- -受体的相互作用力及其立体因受体的相互作用力及其立体因 素的影响素的影响 1). 1). 药物药物- -受体的相互作用力受体的相互作用力 药物与受体分子产生特异性结合的基础药物与受体分子产生特异性结合的基础 是分子识别。分子识别的基本要素有多是分子识别。分子识别的基本要素有多 种。种。 生物效应的源动力是药物生物效应的源动力是药物- -受体的相互作受体的相互作 用力用力 药物药物- -受体的相互作用力分为化学键和分受体的相互作用力分为化学键和分 子间引力。子间引力。 计算机辅助药物设计 2).2).立体作用立体作用

10、虽然药物虽然药物- -受体的相互作用一般是通过非受体的相互作用一般是通过非 共价键的弱键形成，但由于立体形状在共价键的弱键形成，但由于立体形状在 空间的匹配，相互作用往往很强，这一空间的匹配，相互作用往往很强，这一 现象在药物现象在药物- -受体相互作用及生物活性方受体相互作用及生物活性方 面非常重要。面非常重要。 构型异构、构象异构构型异构、构象异构影响药效学、药影响药效学、药 动学性质。动学性质。 计算机辅助药物设计 3. 药物的化学结构与生物活性的关系药物的化学结构与生物活性的关系 (SAR)(SAR) 构效关系：药物的化学结构与生理活性的构效关系：药物的化学结构与生理活性的 关系。关系

11、。 目的：获得药物的生理活性与其结构间依目的：获得药物的生理活性与其结构间依 赖关系的规律，以便认识、解析药物的赖关系的规律，以便认识、解析药物的 作用方式和作用机理，预测某一化合物作用方式和作用机理，预测某一化合物 的生物活性。的生物活性。 计算机辅助药物设计 基于受体分子的组成、性状及空间结构还未基于受体分子的组成、性状及空间结构还未 深入了解，对药物进行构效关系研究可间接深入了解，对药物进行构效关系研究可间接 地阐明药物的作用机理。地阐明药物的作用机理。 研究内容研究内容: :药效、药动及毒性的构效关系。药效、药动及毒性的构效关系。 得到药物的药效基团、药动基团和毒性基团得到药物的药效基

12、团、药动基团和毒性基团 高效、低毒、安全高效、低毒、安全 计算机辅助药物设计 1).1).药效团药效团 分子结构中产生活性或毒性的某些特分子结构中产生活性或毒性的某些特 定的基团。定的基团。 N P O O N H Cl Cl P S NN N CH3SO2 O O O2SCH3 白消安 环磷酰胺 噻替哌 计算机辅助药物设计 药效团一般分二类：药效团一般分二类： 一类是具相同药理作用的类似物。一类是具相同药理作用的类似物。 另一类是化学结构完全不同的分子，但另一类是化学结构完全不同的分子，但 可与同一受体以相同的机理结合，产生可与同一受体以相同的机理结合，产生 同样的药理作用。例：雌二醇、己烯

13、雌同样的药理作用。例：雌二醇、己烯雌 酚、金雀异黄素酚、金雀异黄素 计算机辅助药物设计 N H2NO N(CH3)3 Cl O 拟胆碱能药物 卡巴胆碱 ArCHCOOH R CH3O CHCOOH CH3 芳烷酸类抗炎药 萘普生 N O 青霉素类、头孢类 计算机辅助药物设计 OH HO HO OH OHO OOH OH 雌二醇 己烯雌酚 金雀异黄素 计算机辅助药物设计 许多药物呈现活性所需的药效团较复杂，许多药物呈现活性所需的药效团较复杂， 可称为结构片断或亚结构。二者的差别可称为结构片断或亚结构。二者的差别 仅是包含的原子或基团的多少。仅是包含的原子或基团的多少。 计算机辅助药物设计 药效团

14、说明：受体所选择的不是配体分药效团说明：受体所选择的不是配体分 子化学结构本身，而是与受体相互作用子化学结构本身，而是与受体相互作用 的配体的理化性质，即分子中官能团的的配体的理化性质，即分子中官能团的 静电、疏水和大小等性质及官能团三维静电、疏水和大小等性质及官能团三维 空间的排列，这为药物设计提供了很大空间的排列，这为药物设计提供了很大 的想象空间。的想象空间。 计算机辅助药物设计 2). 2). 药动团药动团 本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药 动学性质，影响药物的吸收、分布、代谢、排动学性质，影响药物的吸收、分布、代谢、排 泄的基团或亚单位

15、。泄的基团或亚单位。 药动学性质在药物作用中是个重要环节。新药药动学性质在药物作用中是个重要环节。新药 在临床研究中，约有三分之一因药动学性质不在临床研究中，约有三分之一因药动学性质不 宜而被淘汰。宜而被淘汰。 模拟自然界存在的物质（氨基酸、磷酸基和糖模拟自然界存在的物质（氨基酸、磷酸基和糖 基）基） 也称为载体（改变体内转运、定位作用）也称为载体（改变体内转运、定位作用） 计算机辅助药物设计 (1). 天然氨基酸天然氨基酸 L-L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运氨基酸和二肽在体内可被主动转运。 O O CH2C H NHR COOH R= COCHCH3 NH2 H 枯草杆菌溶素 抗芽孢菌素

16、 计算机辅助药物设计 (2). 磷酸基磷酸基 磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子磷酸基是构成核酸的组分之一。药物分子 中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内中含磷酸或膦酸基团可有助于向细胞内 转运。转运。 POH O OH O H3C N N N N NH2 OP O OH OH 磷霉素阿地弗韦 计算机辅助药物设计 (3). 糖基糖基 糖分子是贮存和携带信息的载体，在分糖分子是贮存和携带信息的载体，在分 子识别和细胞间信息交换中起重要作用。子识别和细胞间信息交换中起重要作用。 糖分子的引入常可提高选择性，较易透糖分子的引入常可提高选择性，较易透 入细胞内。例：雷莫司汀入细胞内。例：雷莫司汀 O

17、HO HO OH H3CO N H N NO Cl O 计算机辅助药物设计 (4). 胆酸胆酸 肝细胞中含有胆酸系统，对胆酸有较强肝细胞中含有胆酸系统，对胆酸有较强 亲和力。药物与胆酸偶联后，常具肝细亲和力。药物与胆酸偶联后，常具肝细 胞靶向特征。胞靶向特征。 OHCOOH OH O (CH2)n N O H 苯丁氮芥 格仑伐他汀 计算机辅助药物设计 (5). 改变药动团的方法改变药动团的方法 a.a.改变亲脂性。例：增加烷基链长度，提高整个改变亲脂性。例：增加烷基链长度，提高整个 分子的亲脂性。分子的亲脂性。 b.b.改变电性。例：苯环对位引入氟原子，减低苯改变电性。例：苯环对位引入氟原子，

18、减低苯 环在体内被代谢羟基化的速率和程度。环在体内被代谢羟基化的速率和程度。 c.c.改变立体性。例：引入体积较大基团，以保护改变立体性。例：引入体积较大基团，以保护 代谢敏感或易受攻击的基团。代谢敏感或易受攻击的基团。 药动团与药效团是互相影响，不能分割、孤药动团与药效团是互相影响，不能分割、孤 立地对待立地对待 计算机辅助药物设计 3). 3). 毒性基团毒性基团 产生的生物活性为毒性效应的药效团称产生的生物活性为毒性效应的药效团称 为毒性基团。毒性基团常存在于抗病原为毒性基团。毒性基团常存在于抗病原 体或抗肿瘤药物中，毒性的选择性越好，体或抗肿瘤药物中，毒性的选择性越好， 则药物越安全。

19、则药物越安全。 其他类药物应避免有毒性基团或能在体其他类药物应避免有毒性基团或能在体 内经代谢转化生成毒性基团的存在。内经代谢转化生成毒性基团的存在。 计算机辅助药物设计 毒性基团一般具亲电性。主要有：毒性基团一般具亲电性。主要有： 环氧化合物和可生成碳正离子的基团。如：环氧化合物和可生成碳正离子的基团。如： 芳基、烯基、炔基、环丙基、含杂原子的类芳基、烯基、炔基、环丙基、含杂原子的类 似物。似物。 N-N-氧化物、氧化物、N-N-羟胺、胺类及在体内可以转化羟胺、胺类及在体内可以转化 成胺的化合物。成胺的化合物。 烷基硫酸酯、磺酸酯及烷基硫酸酯、磺酸酯及-卤代硫醚类。卤代硫醚类。 -内酯及醌类

20、。内酯及醌类。 可生成阳碳离子或自由基的某些含卤素的烷可生成阳碳离子或自由基的某些含卤素的烷 烃、含卤芳烃、含卤硝基芳烃。烃、含卤芳烃、含卤硝基芳烃。 计算机辅助药物设计 此外，已知具有诱导细胞分化的药物，有影响此外，已知具有诱导细胞分化的药物，有影响 胚胎的正常发育，造成胎儿畸型的毒性反应。胚胎的正常发育，造成胎儿畸型的毒性反应。 如：治疗皮肤病和癌化学预防的维生素甲酸。如：治疗皮肤病和癌化学预防的维生素甲酸。 COOH 全反维甲酸 计算机辅助药物设计 4). 4). 药效构象药效构象(pharmacophoric (pharmacophoric conformation)conformat

21、ion) 定义：构象是分子中单键的旋转而形成定义：构象是分子中单键的旋转而形成 空间排列方式不同的各种立体形象，药空间排列方式不同的各种立体形象，药 物分子与受体结合时的构象称为药效构物分子与受体结合时的构象称为药效构 象。象。 药效构象未必是能量最低的优势构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。 药物分子的基本结构不同，但会以相同药物分子的基本结构不同，但会以相同 的作用机理引起相同的药理或毒性效应，的作用机理引起相同的药理或毒性效应， 这是由于它们具有共同的药效构象，即这是由于它们具有共同的药效构象，即 构象等效性。构象等效性。 计算机辅助药物设计 例：钙离子通道拮抗剂例：钙离子通道拮抗剂

22、硝苯地平硝苯地平 苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于苯环邻位取代基的位阻效应使苯环处于 同二氢吡啶环呈垂直构象。同二氢吡啶环呈垂直构象。 N H CH3 COOCH3H3COOC H3C NO2 R N H H 二氢吡啶类的构象图 计算机辅助药物设计 维甲酸及其类似物的构象维甲酸及其类似物的构象 维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以维甲酸类诱导细胞分化作用，必需满足以 下条件：下条件： 分子的一端为疏水性部分，并有一定位分子的一端为疏水性部分，并有一定位 阻阻 分子的另一端为极性基团分子的另一端为极性基团 疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接，疏水性部分和极性基团由共轭多烯连接， 整个分布形成共

23、轭体系整个分布形成共轭体系 计算机辅助药物设计 COOH全反维甲酸 N H COOH O COOH 芳维甲 酰胺类似物( 等效构象) 计算机辅助药物设计 4.4.定量构效关系（定量构效关系（QSARQSAR） 定量构效关系：是研究一组化合物的生物活性定量构效关系：是研究一组化合物的生物活性 与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理 化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或）化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或） 结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行 数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量数据回归分析，并以

24、数学模型表达和概括出量 变规律。变规律。 计算机辅助药物设计 1). 线性自由能相关方法线性自由能相关方法 即即Hansch-Hansch-藤田分析法。藤田分析法。 它的基本依据是药物在体内的运转和与受它的基本依据是药物在体内的运转和与受 体的相互作用为药物分子与生物大分子之间的体的相互作用为药物分子与生物大分子之间的 物理和化学作用。当药物由给药部位到达作用物理和化学作用。当药物由给药部位到达作用 部位，需通过若干生物膜，即一定数量的脂部位，需通过若干生物膜，即一定数量的脂- - 水界面，因此药物的运转过程与药物的脂水分水界面，因此药物的运转过程与药物的脂水分 配系数有关，药物到达作用部位表

25、面的浓度高配系数有关，药物到达作用部位表面的浓度高 低，必然影响生物活性的强弱。在作用部位，低，必然影响生物活性的强弱。在作用部位， 药物分子以共价键、离子键、离子药物分子以共价键、离子键、离子- -偶极键、偶极键、 氢键、疏水键、电荷转移复合物、螯合作用、氢键、疏水键、电荷转移复合物、螯合作用、 范德华力等，与受体相互作用而产生生物活性。范德华力等，与受体相互作用而产生生物活性。 这些作用又与药物分子的化学结构这些作用又与药物分子的化学结构、电性效应、电性效应、 空间效应等参数有关。空间效应等参数有关。 计算机辅助药物设计 Log1/C=-k12k2+k3+k4Es+ks C C为化合物产生

26、指定生物效应的物质的浓为化合物产生指定生物效应的物质的浓 度度 、E Es s分别为疏水性参数、电子效分别为疏水性参数、电子效 应参数和立体参数应参数和立体参数 k k1 1、 、k k2 2、k k3 3和 和k k4 4是代表各项因素贡献大小是代表各项因素贡献大小 的系数，即权重，与化合物和测定条件的系数，即权重，与化合物和测定条件 有关。有关。 计算机辅助药物设计 理化参数的意义理化参数的意义 疏水性参数疏水性参数取代基疏水常数，氢原取代基疏水常数，氢原 子的子的值为零，正值代表该取代基比氢值为零，正值代表该取代基比氢 亲脂性强，负值则亲水性强。亲脂性强，负值则亲水性强。 电性参数电性参

27、数正值表示为吸电子基，负正值表示为吸电子基，负 值表示为推电子基。值表示为推电子基。 立体参数立体参数E Es s氢的氢的E Es s值为零，基团越大，值为零，基团越大， E Es s值越负。值越负。 计算机辅助药物设计 2).FreeWilson模型模型 它不需要它不需要HanschHansch方法那些理化参数，只需要将方法那些理化参数，只需要将 药物的化学结构进行组合。该模型假定分子的药物的化学结构进行组合。该模型假定分子的 活性是母体化合物与取代基活性贡献之和，不活性是母体化合物与取代基活性贡献之和，不 论其他位置取代基变换与否。论其他位置取代基变换与否。 常用于同源系列化合物的设计。但

28、结构参数缺常用于同源系列化合物的设计。但结构参数缺 乏物理意义，难以指导新化合物设计而受到限乏物理意义，难以指导新化合物设计而受到限 制。制。 计算机辅助药物设计 3). 分子连接性法分子连接性法 利用拓扑学原理描述反映化合物分支程利用拓扑学原理描述反映化合物分支程 度的分支指数与化合物某些性质的线性关系。度的分支指数与化合物某些性质的线性关系。 4).4).模式识别法模式识别法( (图像识别）图像识别） 即通过运用统计方法、数值计算、决策即通过运用统计方法、数值计算、决策 理论和几何图形分析等手段，对样本的性质、理论和几何图形分析等手段，对样本的性质、 行为或归属进行鉴别和分类。行为或归属进

29、行鉴别和分类。 5).5).人工神经网络方法人工神经网络方法 是一种数学抽象描述，它是一类全新的是一种数学抽象描述，它是一类全新的 模拟人脑的信息加工处理系统。模拟人脑的信息加工处理系统。 计算机辅助药物设计 5. 三维定量构效关系（三维定量构效关系（3DQSAR) 3DQSAR的研究方法的研究方法 要研究三维定量构效关系，必须借助要研究三维定量构效关系，必须借助 计算机进行。计算机进行。 3D3DQSARQSAR实际上是实际上是QSARQSAR与与 计算机化学和计算机分子图形学相结合计算机化学和计算机分子图形学相结合 的研究方法，是研究药物与受体间的相的研究方法，是研究药物与受体间的相 互作

30、用、推测模拟受体图象、建立药物互作用、推测模拟受体图象、建立药物 结构活性关系表达式，进行药物设计的结构活性关系表达式，进行药物设计的 有力工具。有力工具。 计算机辅助药物设计 3DQSAR的评价的评价 3D3DQSARQSAR从微观即从分子和原子的水平上揭示从微观即从分子和原子的水平上揭示 了药物分子与受体相互作用的空间特征和在空了药物分子与受体相互作用的空间特征和在空 间结合的理化本质。间结合的理化本质。 2D2DQSARQSAR则从药效学（包括药代动力学）的宏则从药效学（包括药代动力学）的宏 观作用上考察构效关系，可作为预测同源物的观作用上考察构效关系，可作为预测同源物的 生物活性，是优

31、化设计的工具。生物活性，是优化设计的工具。 2D2DQSARQSAR可以大批量地处理多达一二百个化合可以大批量地处理多达一二百个化合 物的数据组，但物的数据组，但3D3DQSARQSAR目前难以办到。目前难以办到。 计算机辅助药物设计 三、有关理论计算、技术和设备三、有关理论计算、技术和设备 1.1.理论计算基础理论计算基础 量子化学、分子力学、分子动力学量子化学、分子力学、分子动力学 计算机辅助药物设计 2.2.重要技术重要技术 1).X-1).X-射线晶体学射线晶体学 X-X-射线晶体学是以射线晶体学是以X-X-射线通过晶体产射线通过晶体产 生衍射而测定出晶体结构的实验方法。生衍射而测定出

32、晶体结构的实验方法。 通过分析衍射点的排列方式和测量间距通过分析衍射点的排列方式和测量间距 的大小来推算分子在晶体结构中的排列的大小来推算分子在晶体结构中的排列 方式和重复周期的大小，并通过测量衍方式和重复周期的大小，并通过测量衍 射点的强度，计算出晶胞中每个原子的射点的强度，计算出晶胞中每个原子的 空间坐标，从而测定整个分子的结构和空间坐标，从而测定整个分子的结构和 晶体结构。晶体结构。 计算机辅助药物设计 晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法晶体结构测定理论的发展和测定、计算方法 的计算机化，使生物学等学科真正地进入分的计算机化，使生物学等学科真正地进入分 子水平，在计算机辅助三维药物分

33、子设计中子水平，在计算机辅助三维药物分子设计中 起到关键作用。起到关键作用。 蛋白质晶体学除了能得到蛋白质结晶外，也蛋白质晶体学除了能得到蛋白质结晶外，也 能得到蛋白配基复合物的结晶。通过共结能得到蛋白配基复合物的结晶。通过共结 晶和结晶浸润技术，晶和结晶浸润技术，X X射线晶体学可以测定射线晶体学可以测定 配基受体复合物的晶体结构，如酶与酶抑配基受体复合物的晶体结构，如酶与酶抑 制剂的复合物，这样可了解到药物和受体相制剂的复合物，这样可了解到药物和受体相 互作用的三维模型，对药物设计提供详细和互作用的三维模型，对药物设计提供详细和 确实的论据。确实的论据。 计算机辅助药物设计 2).核磁共振

34、技术核磁共振技术 X X射线晶体学测定出的是在晶体状态下的优势射线晶体学测定出的是在晶体状态下的优势 构象，并不能反映出生物条件下体液中分子的构象，并不能反映出生物条件下体液中分子的 状态。状态。 生物核磁共振技术（生物核磁共振技术（BioBioNMRNMR）则可测定溶液）则可测定溶液 中分子结构优势构象及其动力学性质，得到的中分子结构优势构象及其动力学性质，得到的 三维结构信息更能代表生物环境下的分子，还三维结构信息更能代表生物环境下的分子，还 能研究生物大分子内部动力学的特点。能研究生物大分子内部动力学的特点。 计算机辅助药物设计 缺点是被测定分子的相对分子质量一般不超过缺点是被测定分子的

35、相对分子质量一般不超过 两万。二维核磁共振（两万。二维核磁共振（2D2DNMRNMR）方法的发展，）方法的发展， 提高了测定结果提供的分子结构信息的质和量。提高了测定结果提供的分子结构信息的质和量。 近年来出现的三维核磁共振技术，不仅进一步近年来出现的三维核磁共振技术，不仅进一步 提高了信号的分辨能力，而且能解析二维核磁提高了信号的分辨能力，而且能解析二维核磁 共振所不能解决的结构问题。共振所不能解决的结构问题。 计算机辅助药物设计 NMRNMR给出的结构信息主要有：给出的结构信息主要有： 确定质子的归属以推导出结构式。较高级的确定质子的归属以推导出结构式。较高级的2D2D NMRNMR技术（

36、如二维相关谱技术（如二维相关谱COSY/COSY/二维二维NOENOE谱、谱、NOESYNOESY以以 及及COSY-NOESYCOSY-NOESY联用等）可以给出所用氨基酸残基特联用等）可以给出所用氨基酸残基特 定质子的归属。定质子的归属。 从从NOENOE相差和偶合常数进一步确定核间距离和二面相差和偶合常数进一步确定核间距离和二面 角约束，以获得立体化学信息。角约束，以获得立体化学信息。 根据氢键约束给出分子内和分子间氢键信息。根据氢键约束给出分子内和分子间氢键信息。 利用现代计算机分子图形技术及相关软件，用动力利用现代计算机分子图形技术及相关软件，用动力 学模拟和能量优化进行构象分析，得

37、到合理的构象学模拟和能量优化进行构象分析，得到合理的构象 模型。模型。 计算机辅助药物设计 3).其他结构分子生物学测定技术其他结构分子生物学测定技术 膜蛋白在低温下可形成二维晶体，用低温电镜技术膜蛋白在低温下可形成二维晶体，用低温电镜技术 测定出二维晶体的结构。此法的优点是所需样品量测定出二维晶体的结构。此法的优点是所需样品量 极少，分辨率较好，在二维方向一般为极少，分辨率较好，在二维方向一般为0.30.30.4nm0.4nm， 而第三维即深度仅为而第三维即深度仅为0.50.51nm1nm。 扫描隧道显微镜能够实时地观察单个原子在物质表扫描隧道显微镜能够实时地观察单个原子在物质表 面实三维表

38、面结构，以及与表面电子行为有关的物面实三维表面结构，以及与表面电子行为有关的物 理化学性质。理化学性质。 计算机辅助药物设计 4).计算机分子模型技术计算机分子模型技术 利用计算机图形学能够在计算机屏幕上利用计算机图形学能够在计算机屏幕上 建立分子的三维化学模型，根据这些形建立分子的三维化学模型，根据这些形 象的分子图形，可直观地研究分子特性象的分子图形，可直观地研究分子特性 和分子键的相互作用。这种利用计算机和分子键的相互作用。这种利用计算机 图形技术进行分子模拟的技术称为计算图形技术进行分子模拟的技术称为计算 机分子模型技术。机分子模型技术。 计算机辅助药物设计 计算机模型的表示方式有计算

39、机模型的表示方式有 线型（线型（stickstick）模型）模型 棒型（棒型（tubetube）模型）模型 球棍（球棍（balls and stickballs and stick）模型）模型 网格填充（网格填充（spacespacefillfill）模型）模型 实体填充模型（又称实体填充模型（又称CPKCPK模型）模型） 计算机辅助药物设计 归纳起来计算机分子模型技术主要能归纳起来计算机分子模型技术主要能 提供以下信息：提供以下信息： 分子的三维结构分子的三维结构 分子的物理和化学特性分子的物理和化学特性 一分子与其他不相同的分子之间的结构比较一分子与其他不相同的分子之间的结构比较 药物分子

40、与受体形成的复合物的三维结构药物分子与受体形成的复合物的三维结构 预测相关的新化合物的结构特征预测相关的新化合物的结构特征 各种分子的构象变化、柔韧性以及动力学性质各种分子的构象变化、柔韧性以及动力学性质 测定结构活性关系和设计特异功能的分子。测定结构活性关系和设计特异功能的分子。 计算机辅助药物设计 3. 计算机硬件和软件计算机硬件和软件 计算机强大的计算功能和分子图形模拟功能计算机强大的计算功能和分子图形模拟功能 硬件和工作站硬件和工作站 常见的计算机图形工作站有常见的计算机图形工作站有 Silicon Graphics IRIS(SGI)Silicon Graphics IRIS(SGI

41、) Sun GraphicsSun Graphics ApolloApollo 计算机辅助药物设计 软件和专家系统软件和专家系统 基本软件：数据库系统、参数运算系基本软件：数据库系统、参数运算系 统、数据转换系统、解析系统、预统、数据转换系统、解析系统、预 测系统、显示系统和操作系统测系统、显示系统和操作系统 专家系统：用计算机模拟专家处理专专家系统：用计算机模拟专家处理专 业问题的思维、推理方法、作出判业问题的思维、推理方法、作出判 断和决策，用计算机代替专家工作断和决策，用计算机代替专家工作 的软件系统的软件系统 计算机辅助药物设计 四、计算机辅助药物设计的意义四、计算机辅助药物设计的意义

42、 合理药物设计的概念合理药物设计的概念 基于对疾病过程的分子病理生理学的理解，基于对疾病过程的分子病理生理学的理解， 根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学根据靶点的分子结构，并参考效应子的化学 结构特征设计出对该疾病的药物分子，从而结构特征设计出对该疾病的药物分子，从而 引导设计走向合理化。引导设计走向合理化。 特点：活性强、作用专一、副作用低特点：活性强、作用专一、副作用低 基于结构的药物设计（对药物和受体的结构基于结构的药物设计（对药物和受体的结构 在分子水平上的全面、准确地了解）在分子水平上的全面、准确地了解） 基于机理的药物设计（药物设计的目标和方基于机理的药物设计（药物设计的目标和

43、方 向）向） 计算机辅助药物设计 2. 计算机辅助药物设计的特征计算机辅助药物设计的特征 多学科交叉的前沿领域。其基础包括：多学科交叉的前沿领域。其基础包括： 数、理、化以及生命科学等基础学科；数、理、化以及生命科学等基础学科； 理化测试先进技术；计算机科学理化测试先进技术；计算机科学 大量化学信息的计算机计算处理大量化学信息的计算机计算处理 大量高技术软件产品的产生大量高技术软件产品的产生 计算机辅助药物设计 五、计算机辅助药物设计的方法学五、计算机辅助药物设计的方法学 直接药物设计直接药物设计 全新药物设计全新药物设计 模板定位法模板定位法 原子生长法原子生长法 分子碎片法分子碎片法 动力

44、学算法动力学算法 基于靶点结构的三维结构搜寻基于靶点结构的三维结构搜寻 间接药物设计间接药物设计 3DQSAR 假想受点点阵（假想受点点阵（HASL） 分子形状分析（分子形状分析（MSA） 比较分子场分析（比较分子场分析（CoMFA） 药效基团模型的建立药效基团模型的建立 活性类似物法（活性类似物法（AAA） 药效基团模型法药效基团模型法 基于药效基团模型的三维结构搜寻基于药效基团模型的三维结构搜寻 距离几何法（距离几何法（DG) 计算机辅助药物设计 1. 三维结构搜寻三维结构搜寻 利用计算机人工智能的模式识别技术，利用计算机人工智能的模式识别技术， 把三维结构数据库中的小分子数据逐一把三维结

45、构数据库中的小分子数据逐一 地与搜索标准进行匹配计算，寻找符合地与搜索标准进行匹配计算，寻找符合 特定性质和三维结构形状的分子，从而特定性质和三维结构形状的分子，从而 发现合适的药物分子。发现合适的药物分子。 三维结构数据库三维结构数据库:剑桥结构数据库、剑桥结构数据库、 Brookhaven国家实验室蛋白质数据库国家实验室蛋白质数据库 搜寻标准（询问条件）搜寻标准（询问条件）3点药效基团点药效基团 计算机辅助药物设计 2. 全新药物设计（直接药物设计）全新药物设计（直接药物设计） 全新药物设计（从头设计）它根据受体受点的全新药物设计（从头设计）它根据受体受点的 形状和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质要求，直接借助计算机自动构造出 形状和性质互补的新的配基分子三维结构