健择在复发、转移性乳腺癌治疗中的临床作用

1、健择健择 在复发、转移性乳腺癌在复发、转移性乳腺癌 治疗中的临床作用治疗中的临床作用 乳腺癌的内科治疗乳腺癌的内科治疗 方式包括：方式包括： 目的包括：早期病人的根治性治疗目的包括：早期病人的根治性治疗 复发病人的解救性治疗复发病人的解救性治疗 晚期病人的姑息性治疗晚期病人的姑息性治疗 转移性乳腺癌的治疗路径转移性乳腺癌的治疗路径 转移性乳腺癌转移性乳腺癌 ER/PR ER/PR阴性阴性 内分泌治疗失败内分泌治疗失败 有症状内脏转移有症状内脏转移 ER/PR ER/PR阳性阳性 仅限于皮肤、软组织、淋巴结、骨转移仅限于皮肤、软组织、淋巴结、骨转移 无症状内脏转移无症状内脏转移 多线内分泌治疗直

2、至疾病进展多线内分泌治疗直至疾病进展 转移性乳腺癌的一线化疗转移性乳腺癌的一线化疗 二线及以上方案解救化疗二线及以上方案解救化疗 最佳支持治疗最佳支持治疗 Her-2（+）患者化疗）患者化疗 合用曲妥珠单抗合用曲妥珠单抗 继续二线内分泌治疗继续二线内分泌治疗 缓慢进展型缓慢进展型快速进展型快速进展型 健择健择 治疗晚期乳腺癌治疗晚期乳腺癌的适应证的适应证 n 20042004年（二线治疗），美国年（二线治疗），美国FDAFDA批准健择批准健择+ +紫杉醇治疗既往蒽紫杉醇治疗既往蒽 环类药物治疗失败的复发或转移性乳腺癌环类药物治疗失败的复发或转移性乳腺癌 n 20102010年（一线治疗），中国

3、年（一线治疗），中国SFDASFDA批准健择批准健择+ +紫杉醇治疗经蒽环紫杉醇治疗经蒽环 类药物辅助类药物辅助/ /新辅助治疗后无法切除的、局部复发或转移性乳新辅助治疗后无法切除的、局部复发或转移性乳 腺癌腺癌 美国美国NCCNNCCN乳腺癌临床实践指南乳腺癌临床实践指南 （20112011年，中国版）年，中国版） 蒽环类辅助治疗失败后的选择蒽环类辅助治疗失败后的选择(一线一线)： n XTXT：卡培他滨：卡培他滨+ +多西他赛多西他赛 n GTGT：健择：健择+ +紫杉醇紫杉醇 紫杉类治疗失败后的选择紫杉类治疗失败后的选择(二线二线)： n 卡培他滨（卡培他滨（CapecitabineCa

4、pecitabine，XelodaXeloda） n 长春瑞滨（长春瑞滨（VinorelbineVinorelbine，NavelbineNavelbine） n 吉西他滨（吉西他滨（GemcitabineGemcitabine，健择，健择 GemzarGemzar） n 铂类铂类 （Cisplatin, CarboplatinCisplatin, Carboplatin） 美国美国NCCNNCCN乳腺癌临床实践指南（乳腺癌临床实践指南（V.2. 2012V.2. 2012）：）： 复发或转移性乳腺癌推荐的化疗药物和方案复发或转移性乳腺癌推荐的化疗药物和方案 健择健择 单药的疗效单药的疗效 n

5、 6 个个II期临床研究，共期临床研究，共183个可评价患者。个可评价患者。 n 健择健择:800 1250 mg/m2 ，Day 1, 8, 15 ，q28 一线治疗一线治疗: 部分患者接受过辅助化疗部分患者接受过辅助化疗 二线治疗：患者既往过接受蒽环类治疗二线治疗：患者既往过接受蒽环类治疗 三线治疗三线治疗: 患者既往接受过蒽环类及紫杉类治疗患者既往接受过蒽环类及紫杉类治疗 1st line1,22nd line3,43rd line4-6 ORR (%)14-3722-290-20 中位中位TTP (m)*4-552-5 中位中位OS (m)15-2113-198-11 1. Possi

6、nger et al. Anticancer Drugs 1999;10(2):155-62. 2. Blackstein et al. Oncology 2002;62(1):2-8. 3. Spielmann et al. Oncology 2001;60(4):303-7. 4. Brodowicz et al. Breast 2000;9(6):338-42. 5. Smorenburg et al. Breast Cancer Res Treat 2001;66(1):83-7. 6. Rha et al. Breast Cancer Res Treat 2005;90(3):215

7、-21. * TTP = TtPD or PFS 健择健择 与紫杉类的联合应用与紫杉类的联合应用 健择健择 与铂类的联合应用与铂类的联合应用 健择健择 联合紫杉类的作用机制联合紫杉类的作用机制 ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008) n健择健择与紫杉类：与紫杉类： 单药治疗转移性乳腺癌有活性单药治疗转移性乳腺癌有活性 作用机制不同作用机制不同 - - 对细胞代谢和细胞周期分布作用不同对细胞代谢和细胞周期分布作用不同 - - 没有交叉耐药毒性没有交叉耐药毒性 =联合治疗有效联合治疗有效 紫杉醇通过阻断细胞周期中的紫杉醇通过阻断细胞周期中的G2/M有丝分裂

8、期，有丝分裂期， 导致导致G2/M期停滞和凋亡期停滞和凋亡 紫杉类紫杉类 有丝分裂有丝分裂 合成有丝分裂合成有丝分裂 所需的成分所需的成分 形成形成DNA合成合成 所需的成分所需的成分 DNA合成合成 G0 G2 S M G1 GEZAR 阻断细胞周期进展阻断细胞周期进展 健择健择诱导了诱导了G0/G1期与期与S期停滞，从而发挥有丝分裂期停滞，从而发挥有丝分裂 毒性作用毒性作用 紫杉类紫杉类 有丝分裂有丝分裂 合成有丝分裂合成有丝分裂 所需的成分所需的成分 形成形成DNA合成合成 所需的成分所需的成分 DNA合成合成 G0 G2 S M G1 健择健择ZAR 阻断细胞周期进展阻断细胞周期进展

9、研究设计：研究设计： 既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助既往接受过一次蒽环类辅助或新辅助 治疗后局部复发或转移性乳腺癌治疗后局部复发或转移性乳腺癌 具有至少一个在两维上可测量的病具有至少一个在两维上可测量的病 灶灶 (影像学：影像学：11cm2；体检：；体检： 22cm2)，且在原放射治疗野外，且在原放射治疗野外 KPS评分良好评分良好 足够骨髓储备，肝肾功能良好，血足够骨髓储备，肝肾功能良好，血 钙水平正常钙水平正常 预期生存预期生存12周周 既往未接受过健择和紫杉醇治疗既往未接受过健择和紫杉醇治疗 未接受过针对转移病灶的化疗未接受过针对转移病灶的化疗 不包括仅有脑转移或骨转移患者不包括仅有脑

10、转移或骨转移患者 随随 机机 分分 组组 健择健择+紫杉醇紫杉醇(GT，n=266) 健择健择 1250mg/m2，静滴，静滴 30-60分钟，分钟，D1/8 紫杉醇紫杉醇175mg/m23小时的静脉注射，小时的静脉注射，D1 21天方案天方案 紫杉醇紫杉醇 (T，n=263) 紫杉醇紫杉醇 175mg/m2，3小时静脉注射，小时静脉注射，D1 21天方案天方案 主要终点：总生存期 (OS) 次要终点： 至肿瘤进展时间 (TTP) 无进展生存时间 (PFS) 有效率 (RR) 反应持续时间 不良反应 Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 39

11、50-7. 研究结果：研究结果： 健择健择+ +紫杉醇对于患者生存率的提高持续到治疗后的紫杉醇对于患者生存率的提高持续到治疗后的3 3年年 Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 健择健择+ +紫杉醇能在治疗后显著改善总体生活质量紫杉醇能在治疗后显著改善总体生活质量 Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621. 2. 健择健择+多西他赛多西他赛 Vs. 卡培他滨卡培他滨+多西他赛多西他赛 治疗既往接受过蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者的治疗既往接受过蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者的

12、III期研究期研究 研究设计：研究设计： GD组组 随随 机机 CD组组 分层因素：分层因素： 一线或二线一线或二线 内脏转移内脏转移 KPS 既往辅助紫杉既往辅助紫杉 类治疗类治疗 患者持续治疗直至进展；每患者持续治疗直至进展；每3个周期评估肿瘤个周期评估肿瘤 健择：健择：1000 mg/m2 d1,8 多西他赛：多西他赛：75 mg/m2 d1 每每3周周/周期周期 卡培他滨：卡培他滨：1250 mg/m2 bid d1-14 多西他赛：多西他赛：75 mg/m2 d1 每每3周周/周期周期 患者中位接受患者中位接受6个周期个周期 Chan. S. et al. J Clin Oncol.

13、 2009; 27(11): 1753-60. 主要终点：PFS 次要终点： 至治疗失败时间 (TTF) 总缓解率 (ORR) 总生存期 (OS) 研究结果研究结果-PFS-PFS 健择健择 / / 多西他赛多西他赛卡培他滨卡培他滨 / / 多西他赛多西他赛Log-rank PLog-rank P N N 中位中位PFS(m)PFS(m) (95% CI)(95% CI) 153153 8.058.05 (6.60-8.71) (6.60-8.71) 152152 7.987.98 (6.93-8.77) (6.93-8.77) 0.1210.121 一线人群一线人群(N)(N) 中位中位PF

14、S(m)PFS(m) (95% CI)(95% CI) 9696 8.51 8.51 (6.83-9.49)(6.83-9.49) 102102 7.69 7.69 (6.41-9.59)(6.41-9.59) 0.4990.499 二线人群二线人群(N)(N) 中位中位PFS(m)PFS(m) (95% CI)(95% CI) 5757 6.60 6.60 (5.09-8.41)(5.09-8.41) 5050 8.51 8.51 (6.70-9.79)(6.70-9.79) 0.0730.073 Chan. S. et al. J Clin Oncol. 2009; 27(11): 175

15、3-60. 研究结果：研究结果： GDGD方案的方案的TTFTTF更长更长, ,与与CDCD相比具有统计学差异相比具有统计学差异 TTFTTF：自随机之日至出现以下事件的时间：停药、进展、因任何原因的死亡或接受新的抗肿瘤治疗方案：自随机之日至出现以下事件的时间：停药、进展、因任何原因的死亡或接受新的抗肿瘤治疗方案 根据研究设计，根据研究设计，p0.1p1818岁岁 ECOG PS 0-2ECOG PS 0-2 绝经前或绝经后乳腺癌，有可测量或不可测量的病灶，适合接受化疗绝经前或绝经后乳腺癌，有可测量或不可测量的病灶，适合接受化疗 预计生存期预计生存期 3 3个月个月 既往未接受针对转移性或复发

16、乳腺癌的化疗既往未接受针对转移性或复发乳腺癌的化疗 允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗允许既往接受针对转移性乳腺癌的内分泌治疗 足够肝、肾、骨髓功能储备足够肝、肾、骨髓功能储备 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 基线特征基线特征 (1)(1) Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 维持组维持组 (n=116) 观察组观察组 (n=115) P 中位年龄中位年龄 (范围范围)48 (30-70)47 (29-76)0.78 ECOG PS 0/1/2 (%)50.4/47.8/1.749.1/49.1/1.

17、70.98 绝经前绝经前/绝经后绝经后/未知未知 (%)48.3/48.3/3.446.1/52.2/1.70.64 可测量病灶可测量病灶 (%)87.987.80.98 激素受体激素受体 + /- (%)73.3/26.775.7/24.30.91 转移部位数：转移部位数：1/2/ 3 (%)27.6/31.9/40.533.0/38.3/28.70.34 基线特征基线特征 (2)(2) 维持组维持组 (n=116)观察组观察组 (n=115)P 转移部位转移部位 (%) 远处淋巴结远处淋巴结67.253.90.32 肺肺-血液转移血液转移31.916.50.03 肺肺-淋巴转移淋巴转移22

18、.427.00.22 肝肝35.329.60.78 骨骨45.743.50.69 胸膜胸膜18.110.40.19 其他其他1.70.90.50 内脏转移内脏转移 (%)69.864.30.38 既往蒽环类辅助治疗既往蒽环类辅助治疗 (%)57.849.60.21 既往紫杉类辅助治疗既往紫杉类辅助治疗 (%) 36.233.00.61 既往内分泌辅助治疗既往内分泌辅助治疗 (%)45.736.50.18 PG化疗前内分泌姑息治疗化疗前内分泌姑息治疗 (%)22.417.40.34 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 健择健择 + + 紫杉醇紫杉醇 维持

19、治疗可显著延长维持治疗可显著延长PFS (ITT)PFS (ITT) Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 维持治疗维持治疗 (n=116)：中位：中位12.0个月个月 观察观察 (n=115)：中位：中位8.3个月个月 HR=0.73 95%CI=0.55-0.97 P=0.031 时间时间 (月月) 生存率生存率 健择健择 + + 紫杉醇紫杉醇 维持治疗可显著延长维持治疗可显著延长PFS PFS ( (自随机起自随机起) ) Im YH, et al. 2012 ASC

20、O Abstract 1003. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430364248 维持治疗维持治疗 (n=116)：中位：中位7.5个月个月 观察观察 (n=115)：中位：中位3.8个月个月 HR=0.73 95%CI=0.55-0.96 P=0.026 时间时间 (月月) PFS 6个月个月PFS率：率：59.7% vs. 36.0% (P=0.00023) PFSPFS的探索性亚组分析显示的探索性亚组分析显示 健择健择 + + 紫杉醇维持治疗使各亚组均有获益紫杉醇维持治疗使各亚组均有获益 0.52 (0.34-0.79) 0.98 (0.68-1.49)

21、 0.69 (0.46-1.03) 0.77 (0.52-1.15) 0.50 (0.33-0.74) 1.03 (0.69-1.56) 0.66 (0.46-0.95) 0.82 (0.50-1.35) 0.70 (0.49-0.98) 0.82 (0.50-1.35) 0.79 (0.56-1.10) 0.52 (0.30-0.90) 0.86 (0.50-1.47) 0.66 (0.47-0.93) 0.73 (0.55-0.97) 0.00.51.01.52.0 HR (95%CI) 绝经前绝经前 (n=109) 绝经后绝经后 (n=116) 0 (n=115) 1-2 (n=116)

22、 50岁岁 (n=139) 50岁岁 (n-92) CR+PR (n=143) SD (n=88) 内脏转移内脏转移 (n=155) 非内脏转移非内脏转移 (n=76) HR+ (n=172) HR- (n=59) 1 (n=70) 2 (n=161) (n=231) 绝经状态绝经状态 体力状态体力状态 年龄年龄 PG化疗缓解化疗缓解 疾病类型疾病类型 肿瘤亚型肿瘤亚型 转移数量转移数量 总体总体 HR 维持治疗组更好维持治疗组更好观察组更好观察组更好 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 健择健择 + + 紫杉醇紫杉醇 维持治疗可显著延长维持治疗可显著

23、延长OS (ITT)OS (ITT) Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 维持治疗维持治疗 (n=116)：中位：中位36.8个月个月 观察观察 (n=115)：中位：中位28.0个月个月 HR=0.65 95%CI=0.42-0.99 P=0.048 时间时间 (月月) OS 0612182430364248 健择健择 + + 紫杉醇的剂量强度紫杉醇的剂量强度 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 维持组维持组 (n=116) 观察组观察组 (n=115) 中位化

24、疗周期数中位化疗周期数 (范围范围)12 (6-32)6 (6-10)* 紫杉醇紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w 94.7% (IQR；49.7-55.2) 95.9% (IQR；53.5-55.9) 健择健择721.9mg/m2/w763.9mg/m2/w 86.6% (IQR；645.3-721.9) 91.7% (IQR；694.5-763.9) IQR：四分位距：四分位距 ( 2575) * 2例患者例患者8个周期，个周期，1例患者例患者10个周期个周期 健择健择1250mg/m2 d1,8; 紫杉醇紫杉醇175mg/m2 d1; q3w 健择健择 + + 紫杉醇紫杉

25、醇 维持治疗的不良反应维持治疗的不良反应 不良事件不良事件 ( (所有级别所有级别) ) 不良事件不良事件 (%) 维持组维持组 (n=116) 观察组观察组 (n=115) P 值值 中性粒细胞减少中性粒细胞减少95.786.10.01 血小板减少血小板减少51.750.40.85 贫血贫血93.194.80.78 神经病神经病90.586.10.31 氮质血症氮质血症 6.00.90.07 AST59.559.10.96 ALT62.161.70.96 恶心恶心61.260.00.89 呕吐呕吐35.336.50.89 便秘便秘30.227.80.77 腹泻腹泻27.618.30.09 I

26、m YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 健择健择 + + 紫杉醇紫杉醇 维持治疗：维持治疗： 毒性可耐受，容易控制毒性可耐受，容易控制 随机前与随机后不良事件随机前与随机后不良事件 ( ( 3 3级级) ) 不良事件不良事件 (%) 第第1-6周期周期第第6周期以后周期以后 维持维持 (n=116) 观察观察 (n=115) P值值 维持维持 (n=116) 观察观察 (n=115) P值值 中性粒细胞减少中性粒细胞减少69.067.80.5761.20.90.0001 血小板减少血小板减少0.00.90.500.90.00.50 贫血贫血2.65.20.3

27、30.90.00.50 氮质血症氮质血症 0.00.0NS4.30.00.06 AST0.00.0NS0.90.90.10 ALT3.41.70.680.00.0NS 发热性中性白细胞减少发热性中性白细胞减少0.02.60.120.00.0NS 呕吐呕吐0.01.70.250.90.90.10 神经病神经病 (3级级)3.41.70.683.41.70.68 2或或3级神经病变级神经病变27.633.90.3042.215.70.0001 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 进展后的全身治疗进展后的全身治疗 Im YH, et al. 2012 ASC

28、O Abstract 1003. 维持组维持组 (n=116)观察组观察组 (n=115)P 值值 后续化疗情况后续化疗情况 % % 总数总数70.672.1 0.933 2线线28.424.3 3线线19.923.5 4线线22.624.3 治疗方案数治疗方案数 (中位中位)220.588 总化疗周期数总化疗周期数779708(T-检验检验) 后续内分泌治疗情况后续内分泌治疗情况 总数总数42.239.1 0.268 2线线37.030.4 3线线5.27.0 4线线0.01.7 健择健择 + + 紫杉醇紫杉醇 维持治疗：维持治疗： 没有观察到生活质量的恶化没有观察到生活质量的恶化 生活质量

29、分析生活质量分析 100 80 60 40 20 0 0 371316182159 11 1215171923 周期周期 平均分平均分 EORTC QLQ-C30 P=0.1278 100 80 60 40 20 0 0 371316182159 11 1215171923 周期周期 平均分平均分 EORTC QLQ-BR23 P=0.4419 Im YH, et al. 2012 ASCO Abstract 1003. 维持治疗维持治疗 观察观察 维持治疗维持治疗 观察观察 研究结论研究结论 n 健择健择+ +紫杉醇维持治疗转移性乳腺癌较观察组显著延长紫杉醇维持治疗转移性乳腺癌较观察组显著延

30、长PFSPFS。 n 健择健择+ +紫杉醇维持治疗显著延长紫杉醇维持治疗显著延长OSOS。 n 健择健择+ +紫杉醇维持治疗的耐受性好，容易控制。紫杉醇维持治疗的耐受性好，容易控制。 n 健择健择+ +紫杉醇维持治疗不显著影响生活质量。紫杉醇维持治疗不显著影响生活质量。 n 激素受体（激素受体（- -）、内脏转移、肿瘤负荷大、年轻）、内脏转移、肿瘤负荷大、年轻( ( 5050岁岁) )、绝经前的、绝经前的 转移性乳腺癌患者，可以在转移性乳腺癌患者，可以在6 6个周期化疗之后考虑健择个周期化疗之后考虑健择+ +紫杉醇方案紫杉醇方案 维持治疗。维持治疗。 Im YH, et al. 2012 AS

31、CO Abstract 1003. 健择健择 与紫杉类的联合应用与紫杉类的联合应用 健择健择 与铂类的联合应用与铂类的联合应用 健择健择 联合顺铂治疗复发或转移性乳腺癌联合顺铂治疗复发或转移性乳腺癌 Heinemann V, et al. Clin Breast Cancer. 2002; 3(Suppl1): 24-29. 健择健择+DDP+DDP治疗既往接受过蒽环类与紫杉类治疗过的治疗既往接受过蒽环类与紫杉类治疗过的 转移性乳腺癌患者转移性乳腺癌患者 年龄年龄18-75岁岁 既往蒽环类与紫杉类治疗过的既往蒽环类与紫杉类治疗过的MBC 1个个可测量疾病可测量疾病 (N=38) 健择健择 12

32、50mg/m2, d1/8 DDP 75mg/m2 d1 q3w 主要终点：主要终点：ORR 次要终点：次要终点： TTP、OS Wang T, et al. Med Oncol 2011. 患者特征患者特征 (%)N=38 中位年龄中位年龄 (范围，岁范围，岁)44 (28-69) ECOG PS 0/1/221.1/71.1/7.9 既往辅助治疗既往辅助治疗 化疗化疗/内分泌治疗内分泌治疗65.8/47.4 术后放疗术后放疗44.7 既往既往MBC治疗治疗 化疗化疗/内分泌治疗内分泌治疗100.0/36.8 姑息性放疗姑息性放疗26.3 既往蒽环类：辅助既往蒽环类：辅助/转移性转移性 65

33、.8/34.2 既往紫杉类：辅助既往紫杉类：辅助/转移性转移性42.1/57.9 患者特征患者特征 (%)N=38 绝经状态：绝经前绝经状态：绝经前/绝经后绝经后55.3/44.7 HER-2状态状态 IHC 0，1+ (阴性阴性)68.4 IHC 2+ (FISH-)15.8 IHC 2+ (FISH+)，IHC 3+15.8 雌激素状态：阴性雌激素状态：阴性/阳性阳性52.6/47.4 孕酮状态：阴性孕酮状态：阴性/阳性阳性63.2/36.8 转移灶数：转移灶数：1/2/326.3/50.0/23.7 转移灶位置转移灶位置 肝肝/肺肺/骨骨44.7/31.6/39.5 淋巴结淋巴结/其他其他44.7/15.8 研究结果：研究结果：GPGP方案用于方案用于MBC,ORRMBC,ORR达到达到42.1%42.1% Wang T, et al. Med Oncol 2011. *95% CI=26.4-57.8% 缓解率缓解率 (n=38)% 已确认的缓解已确认的缓解42.1* 完全缓解完全缓解 (CR)- 部分缓解部分缓解 (PR)42.1 疾病稳定疾病稳定 (SD)31.6 疾病进展疾病进展 (PD)23.7 无法评估无法评估2.6 研究结果：研究结果：TTPTTP与与OSOS Wang T, et al. Med Onco