《胰岛素的临床应用》

1、1 胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用 2 什么是糖尿病？什么是糖尿病？ 糖尿病是一组由遗传遗传和环境环境因素相互作用而 引起的临床综合征。 高血糖高血糖是其主要特征。 糖尿病整个问题的中心是糖分无法在体内被 “消化”或“储存起来”，其中的关键是胰胰 岛素岛素的作用出现了问题。 表现为胰岛素的绝对绝对或相对不足相对不足，以及靶细 胞对胰岛素的敏感性降低敏感性降低，导致糖、蛋白质 、脂肪等一系列代谢紊乱代谢紊乱。 3 治疗治疗 治疗目标 （1）纠正代谢紊乱，消除临床症状，维持良好的 营养状况及正常的生活质量与工作能力，保障正 常的生长发育 （2）防止急性代谢紊乱发生 （3）预防、延缓慢性并发症的发

2、生、发展 治疗措施： 饮食、运动、药物、教育、血糖监测 4 糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛素治疗 5 胰岛素结构胰岛素结构 胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同 6 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 B30B30A8A8A10A10 人胰岛素人胰岛素苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸 猪胰岛素猪胰岛素丙氨酸丙氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸 牛胰岛素牛胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸缬氨酸缬氨酸 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTy

3、rGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 1510 15 21 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 15 1015 20 25 30 S S S S 7 胰岛素的历史胰岛素的历史 1921年Banting 等人给切除胰腺的狗注射了胰腺提取物 ，血糖水平有明显下降 1922年首例临床使用：14岁的男孩，处于死亡边缘， 接受纯化的胰腺提取物注射-血糖正常，生存到27岁 开创人类胰岛素治疗的先河，挽救了无数糖尿病病人生命 1923

4、年开始生产第一代胰岛素制品（RI），主要是从 动物（猪或牛）的胰腺提取并纯化而成。 8 胰岛素的历史胰岛素的历史 1935年用重结晶法制备出结晶胰岛素第二代胰岛素 1936年制备出中性鱼精蛋白胰岛素 Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH) 胰岛素与鱼精蛋白结合后，胰岛素的作用持续时间可以被有 效地延长，称为中效胰岛素，又将其称为NPH。 鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，鱼精蛋白无多余，只需 加微量的锌使制剂稳定 NPH与RI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI不被吸 附，以短效形式存在 9 胰岛素的历史胰岛素的历史 制备出鱼精蛋白锌胰岛素 Prot

5、amine Zine Insulin （PZI） 属长效制剂 鱼精蛋白有过剩，需有过量锌使制剂稳定； 如PZI与RI混合，有一部分RI被鱼精蛋白吸附而变为缓效 10 胰岛素的历史胰岛素的历史 80年代通过基因工程生产出人胰岛素人胰岛素 是将人胰岛素基因植入到酵母或大肠杆菌中，酵母 或杆菌生长繁殖时就会产生人胰岛素 11 胰岛素的历史胰岛素的历史 90年代胰岛素类似物胰岛素类似物： 将胰岛素肽链上的个别氨基酸次序进行改变或胰岛 素肽链末端的氨基酸用新的氨基酸取代，使胰岛素 分子形成多聚体的特性改变，从而明显加速或延缓 了胰岛素的皮下吸收速度，使胰岛素皮下注射更能 够模拟生理性胰岛素分泌。 12

6、胰岛素类似物胰岛素类似物 1、速效胰岛素类似物 赖脯胰岛素（Lispro，优泌乐） B28脯氨酸与B29位赖氨酸互换，呈单体存在 门冬胰岛素 (Aspart，诺和锐) B28以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮下注射后迅速成为单体 2、长效胰岛素类似物 地特胰岛素（Detemir） B链29位上增加一个十四碳烷酰基，与血浆白蛋白结合 甘精胰岛素（Glargine） A链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸，B链30位加上两个精氨酸 13 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 14 常规人胰岛素常规人胰岛素 迅速解离迅速解离 胰岛素类似物胰岛素类似物 Aspart，Lispro 峰值时间峰值时间=80120 分分 峰

7、值时间峰值时间=4050 分分 毛细血管壁毛细血管壁 皮下组织皮下组织 15 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 来得时来得时 Gly Asn - A-链链 15152025 15101520 3010 ArgArg B-链链 延长延长 替换替换 在人胰岛素在人胰岛素A21位由位由甘甘氨酸替代天门冬氨酸，氨酸替代天门冬氨酸，B31- B32增加了增加了2个个精精氨酸。氨酸。 16 来得时来得时 2424小时有效小时有效的作用机制的作用机制 澄清溶液澄清溶液 (pH 4.0) 皮下皮下(pH 7.4)注射后沉注射后沉 淀析出淀析出 六聚体缓慢释放六聚体缓慢释放 作用时间持久达作用时间持久达24小时

8、小时 澄清溶液澄清溶液 pH4 pH 7.4 微颗粒微颗粒 分解分解 毛细血管毛细血管 胰岛素吸收入血胰岛素吸收入血 六聚体六聚体二聚体二聚体单聚体单聚体 10-3 M10-5M10-8 M 17 目前临床常用的胰岛素分类目前临床常用的胰岛素分类 按来源不同分类 按药效时间长短分类 按胰岛素纯度分类 按胰岛素浓度分类 18 常用胰岛素剂型常用胰岛素剂型 动物胰岛素动物胰岛素 人胰岛素人胰岛素 （基因胰岛素）（基因胰岛素） 猪胰岛素猪胰岛素（普通胰岛素，长效胰岛素）（普通胰岛素，长效胰岛素） 牛胰岛素牛胰岛素 诺和灵（丹麦）诺和灵（丹麦） 优泌林（美国）优泌林（美国） 甘舒霖（中国）甘舒霖（中国

9、） 胰岛素类似物胰岛素类似物 超长效胰岛素类似物超长效胰岛素类似物（来得时）（来得时） 超短效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物（诺和锐）（诺和锐） 双相胰岛素类似物双相胰岛素类似物（诺和锐（诺和锐30） （我国不用）（我国不用） 19 常用胰岛素剂型常用胰岛素剂型 20 常用胰岛素剂型常用胰岛素剂型 21 常用胰岛素剂型常用胰岛素剂型 22 诺和灵、诺和锐种类诺和灵、诺和锐种类 Novolin 23 常用胰岛素制剂和作用特点常用胰岛素制剂和作用特点 胰岛素制剂胰岛素制剂起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间 短效胰岛素（短效胰岛素（RI）1560min24h58h 速效胰岛素类

10、似物（速效胰岛素类似物（门冬胰岛素门冬胰岛素）1015min12h46h 速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）1015min11.5h45 中效胰岛素（中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h 长效胰岛素（长效胰岛素（PZI）34h810h长达长达20h 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物(甘精胰岛素甘精胰岛素)23h无峰无峰长达长达30h 预混胰岛素（预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30） 预混胰岛素（预混胰岛素（HI 50R） 0.5h 0.5h 2-12h 23h 1424h 1024h 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 ( 预混预混门冬胰岛素门冬胰岛素

11、30) 1020 min1-4h1424h 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 (预混赖脯胰岛素预混赖脯胰岛素25) 15min1.53h1624h Joslin糖尿病学（第14版） 24 胰岛素治疗胰岛素治疗 胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段 胰岛素治疗的患者需加强教育 坚持生活方式干预 自我血糖监测 低血糖危险因素、症状和自救措施 25 胰岛素使用适应胰岛素使用适应证证 1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者(FBS7.8mmol/L或HbA1C8%时) 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染、外伤、手术等) 伴慢性消耗性疾病：结核病、癌症和肝硬化等 肝肾功能衰竭 新诊断的糖尿病空腹血糖1

12、3.9mmol/L 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病 (胰腺切除、肾上腺皮质激素增多症、慢性胰腺炎等） 26 胰岛素治疗的方案胰岛素治疗的方案 补充治疗补充治疗 替代治疗替代治疗 短程治疗短程治疗 晚睡前补充胰岛素的建议晚睡前补充胰岛素的建议 继续白天口服降糖药物。继续白天口服降糖药物。 晚晚10点注射中效或长效胰岛素。点注射中效或长效胰岛素。 初始剂量为初始剂量为 0.2 U/kg 监测血糖监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在 2-4u 空腹血糖控制在空腹血糖控制在 4-8 mmol/L(个体化个体化) 28 胰岛素治疗的方案胰岛素治疗的方案 补充治疗补充治疗 替代治

13、疗替代治疗 短程治疗短程治疗 胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗 替代治疗替代治疗 外源胰岛素用量接近胰岛素生理分泌量外源胰岛素用量接近胰岛素生理分泌量 （40 U/日）时改成胰岛素替代治疗。日）时改成胰岛素替代治疗。 停口服降糖药停口服降糖药胰岛素替代治疗。胰岛素替代治疗。 替代治疗的方案选择替代治疗的方案选择 两次注射两次注射/ /日日 方法：方法：起始的胰岛素剂量一般为起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体体 重重/日，按日，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前的比例分配到早餐前和晚餐前 优点：优点：简单，午餐前不注射，适合上班上学者简单，午餐前不注射，适合上班上学者 缺点缺点： 1）

14、早餐后）早餐后2h血糖满意时血糖满意时11Am左右低血糖；左右低血糖； 2）午饭后血糖很难控制）午饭后血糖很难控制 3）晚餐前）晚餐前NPH过量前半夜低血糖过量前半夜低血糖 NPH不足不足FPG控制不满意控制不满意 两次预混或自己混合两次预混或自己混合R中长效中长效 接近生理状态接近生理状态, ,上午和下午控制好。上午和下午控制好。 缺点：缺点： 量大时量大时 12Am-3Am低血糖低血糖 NPH晚餐前晚餐前 量小时量小时 FBG控制不好控制不好 替代治疗的方案选择替代治疗的方案选择三次注射三次注射/ /日日 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 R R R + NPH (30R或或50R

15、) 替代治疗的方案选择替代治疗的方案选择 经典的胰岛素替代模式。经典的胰岛素替代模式。 缺点：注射次数过多，缺点：注射次数过多， 患者不愿接受，患者不愿接受， 难以长期坚持。难以长期坚持。 四次注射四次注射/ /日日 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前 R R R NPH 两次两次NPH占占3050日剂量，三次日剂量，三次R占其余部分。占其余部分。 皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。 替代治疗的方案选择替代治疗的方案选择五次注射五次注射/ /日日 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前 R R R NPH NPH

16、 需要更多次数的胰岛素注射给药：胰岛素泵治疗。需要更多次数的胰岛素注射给药：胰岛素泵治疗。 34 胰岛素治疗的方案胰岛素治疗的方案 补充治疗补充治疗 替代治疗替代治疗 短程治疗短程治疗 35 胰岛素的短程治疗胰岛素的短程治疗 目前主要用于糖尿病初诊、高血糖的治疗目前主要用于糖尿病初诊、高血糖的治疗 多应用胰岛素替代的强化治疗方案多应用胰岛素替代的强化治疗方案 应用胰岛素强化治应用胰岛素强化治疗疗34周，可诱导周，可诱导T2DM“蜜蜜 月期月期”，以后停用胰岛素，生活方式控制和少量，以后停用胰岛素，生活方式控制和少量 口服降糖药，可以维持较长时间血糖良好控制口服降糖药，可以维持较长时间血糖良好控

17、制 36 胰岛素初始剂量的确定与分配胰岛素初始剂量的确定与分配 一日总量（空腹血糖克数0.1）23 体重公斤数 1型病人按0.50.8u/Kg体重；2型初始剂量按0.3 0.8u/Kg体重 一般从每日每日1824 1824 单位开始单位开始 开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小 根据具体病情估计，做到个体化 37 胰岛素治疗方案的调整胰岛素治疗方案的调整 主要依据血糖监测 空腹、三餐后2小时、睡前22:00（五点监测法） 必要时监测其他时间点 调整幅度： 每次调整26单位 调整目标： 空腹血糖4.46.1 mmol/L （老年人7.8） 餐后血糖4.47.8 mmol/L （老年人11

18、.1） 睡前血糖5.67.8 mmol/L 38 胰岛素治疗常见的不良反应胰岛素治疗常见的不良反应 低血糖反应： 剂量过大，进食少或运动 过敏反应 胰岛素引起局部反应： 注射部位皮肤红肿、发痒、皮下硬结 屈光不正 胰岛素浮肿 体重增加 39 传统注射器传统注射器 笔形注射器笔形注射器 高科技电子给药器高科技电子给药器 胰岛素注射系统的发展胰岛素注射系统的发展 1922年年 1985年年 1999年年 胰岛素泵胰岛素泵 40 持续皮下胰岛素输注持续皮下胰岛素输注 Continuous Subcutaneous Insulin Infusion CSII 胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，胰

19、岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式， 持续持续24小时向患者体内输入微量胰岛素小时向患者体内输入微量胰岛素 41 胰岛素泵发展历程胰岛素泵发展历程 在过去的20年中，超过30家公司进行过 胰岛素泵的研制和生产 42 43 44 世界上最小的带泵者 -5周大的婴儿 45 n传呼机大小，轻便。传呼机大小，轻便。 n接收来自葡萄糖感应探头的接收来自葡萄糖感应探头的 信号，将每五分钟的平均血信号，将每五分钟的平均血 糖值存储起来。糖值存储起来。 n每天用四次以上的指血值加每天用四次以上的指血值加 以校准以校准 n佩带三天佩带三天 (72 hrs) n每天自动记录每天自动记录288个血糖值个血糖值 血

20、糖记录器血糖记录器 CGM 46 血糖监测和胰岛素分泌的联动血糖监测和胰岛素分泌的联动 47 双双C 闭环发展的四个阶段闭环发展的四个阶段: 双双C体外开环系统体外开环系统 双双C体外半闭环系统体外半闭环系统 双双C人工胰人工胰-外置闭环外置闭环 双双C人工胰人工胰-内置闭环内置闭环 48 植入下腹部的植入下腹部的 皮肤下面，并皮肤下面，并 向腹膜腔输送向腹膜腔输送 胰岛素胰岛素 植入式传感器植入式传感器 ( (位于静脉内位于静脉内) ) 与一个植入式与一个植入式 泵连接泵连接 植入式泵植入式泵 系统预期具备系统预期具备 一种高级算法一种高级算法 ，自动调节血，自动调节血 糖控制能力糖控制能力

21、 植入式人工植入式人工 胰腺胰腺 长期传感器系统长期传感器系统 1 Investigational use only. Not reviewed for safety and efficacy by the United States Food and Drug Administration. 2 Future product concept not currently available for investigational use. Has not been reviewed by the U.S. FDA. 系统预期将会系统预期将会 使用实时读数使用实时读数 控制胰岛素的控制胰岛素的

22、输注输注 植入式泵和植入式泵和 长期传感器长期传感器 CGM+CSII: 双双C人工胰人工胰-内置闭环内置闭环 49 胰岛素的非注射剂型胰岛素的非注射剂型吸入胰岛素吸入胰岛素 把药制成极细的粉末，再使用特殊的装置吸到肺 中。由于胰岛素是外来的蛋白质，容易造成气管 损伤。 吸入型胰岛素2年前已经在美国上市了，但让人 遗憾的是，由于存在肺癌风险，该药被美国食品 和药品管理局（FDA）加了黑框警告，已于去年 退出了市场。 目前还有新的产品在研发之中。 50 胰岛素的非注射剂型胰岛素的非注射剂型口服胰岛素口服胰岛素 胰岛素是蛋白质多肽类药物，如果口服，在消化道 内会被蛋白水解酶分解、消化，失去生物学活性； 口服胰岛素制剂的研究结果表