医学交流课件：重症患者：下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应--新视角与治疗启示

1、重症患者：下丘脑-垂体-肾上腺轴的 反应-新视角与治疗启示 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴） British Journal of Anaesthesia 2013, 111 (3): 34760 HPA轴主要包括：轴主要包括：下丘下丘 脑、垂体和肾上腺释放脑、垂体和肾上腺释放的促的促 肾上腺皮质激素释放激素肾上腺皮质激素释放激素 （CRH）、促肾上腺皮质激）、促肾上腺皮质激 素（素（ACTH）和皮质激素）和皮质激素 （cortisol）。）。HPA轴主要维轴主要维 持内稳态和应激反应的应答，持内稳态和应激反应的应答， 现在认为现在认为CRH是机体调节应是机体调节应 激反应的关键因子。激反应

2、的关键因子。 类别类别药物药物 对糖皮对糖皮 质激素质激素 受体的受体的 亲和力亲和力 水盐水盐 代谢代谢 (比值比值) 糖代谢糖代谢 （比值）（比值） 抗炎作用抗炎作用 （比值）（比值） 等效剂等效剂 量（量（mg） 血浆半血浆半 衰期衰期 （min） 作用持作用持 续时间续时间 （h） 短效短效 氢化可的松氢化可的松1.001.01.01.020.0090812 可的松可的松0.010.80.80.825.0030812 中效中效 泼尼松泼尼松0.050.84.03.55.00601236 泼尼松龙泼尼松龙2.200.84.04.05.002001236 甲泼尼龙甲泼尼龙11.900.55

3、.05.04.001801236 曲安西龙曲安西龙1.9005.05.04.002001236 长效长效 地塞米松地塞米松7.10020.030.030.00.75 100 300 3654 倍他米松倍他米松5.40020.030.0 25.035.00.60 100 300 3654 表表1 常用糖皮质激素类药物比较常用糖皮质激素类药物比较 注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的 松为松为1计；等效剂量以氢化可的松为标准计计；等效剂量以氢化可的松为标准计 应激状态之下，下丘脑应激状态之下，下丘脑CRH以正反馈的形式使以正反馈的

4、形式使自身分泌自身分泌 明显增加明显增加。CRH经垂体门脉系统到达垂体，作用于垂体经垂体门脉系统到达垂体，作用于垂体 前叶细胞上高度表达的前叶细胞上高度表达的CRH受体，激活腺苷酸环化酶系受体，激活腺苷酸环化酶系 统，诱导统，诱导ACTH、皮质激素等物质的释放，调动机体各系、皮质激素等物质的释放，调动机体各系 统应答、应激反应；统应答、应激反应； 应激状态之下，应激状态之下，ACTH和皮质激素的分泌明显减少和皮质激素的分泌明显减少，主要，主要 与与CRH受体缺失受体缺失从而不能保持从而不能保持ACTH分泌有关。分泌有关。 Chinese pharmacological bulletin,200

5、6 May:22(5);517-520 应激状态下HPA轴的反应 图图1：脓毒症休克患者的脓毒症休克患者的NOS（一氧化氮合酶）表达增加（一氧化氮合酶）表达增加 图图2：脓毒症脓毒症ED（early death）大鼠）大鼠CRH mRAN 和和NOS 表达增加表达增加 PLoS One 2011, 6(11): e25905 图图3：脓毒症休克患者的脓毒症休克患者的ACTH表达减少表达减少；图图4：脓毒症脓毒症ED大鼠的大鼠的ACTH表达减少表达减少 PLoS One 2011, 6(11): e25905 随着住随着住ICU时间的延长，垂体分泌时间的延长，垂体分泌ACTH的功能受抑越严的功能

6、受抑越严 重，从而增加肾上腺功能不全的风险。重，从而增加肾上腺功能不全的风险。 J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11): 4214-22 住住ICU的危重患者的肾上的危重患者的肾上 腺皮质区的结构变化：腺皮质区的结构变化： A：半定量分析：白色代表结构半定量分析：白色代表结构 正常，正常，0分；灰色代表结构中分；灰色代表结构中 度紊乱，度紊乱，1分；黑色代表结构分；黑色代表结构 无法辨认，无法辨认，2分。分。 B：肾上腺皮质区的肾上腺皮质区的HE染色染色 住住ICU时间越长，肾上腺皮质区的结时间越长，肾上腺皮质区的结 构越不易辨认。构越不易辨认。 J Clin

7、 Endocrinol Metab 2014, 99(11): 4214-22 住住ICU时间越长，肾上腺的胆固醇脂类含量越低时间越长，肾上腺的胆固醇脂类含量越低 J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11): 4214-22 随着住随着住ICU时间延长长，时间延长长，ACTH调节蛋白表达下调。调节蛋白表达下调。 J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(11): 4214-22 脓毒性休克患者和大鼠，垂体分泌脓毒性休克患者和大鼠，垂体分泌ACTH减少减少，对下丘，对下丘 脑分泌的脑分泌的CRH无明显影响无明显影响。 PLoS One 201

8、1, 6(11): e25905 危重患者：危重患者：ACTH-皮质激素分离皮质激素分离 正常情况下，正常情况下，ACTH分泌减少，肾上腺分泌分泌减少，肾上腺分泌 皮质激素相应减少；皮质激素相应减少； 危重患者的血浆危重患者的血浆ACTH水平下降水平下降，而血浆，而血浆皮皮 质激素的水平质激素的水平却是却是增高增高的，即的，即“ACTH-皮皮 质激素分离质激素分离”。 夜间（夜间（21:006:00） ACTH和皮质激素的分泌和皮质激素的分泌 每每10分钟检测一次分钟检测一次 黑色：危重患者黑色：危重患者 白色：健康者白色：健康者 凌晨凌晨4:50之后，血浆之后，血浆 ACTH浓度显著下降浓度

9、显著下降 9个小时内每个时间点的个小时内每个时间点的 皮质激素血浆浓度均高皮质激素血浆浓度均高 于健康者于健康者 Am J Physiol Endocrinol Metab 2014, 306: E883-E892 ICU患者患者ACTH和皮质激素的分离：和皮质激素的分离： （阴影部分代表健康者四分位值范围）（阴影部分代表健康者四分位值范围） A：血浆皮质激素浓度升高：血浆皮质激素浓度升高 （16.87.8 ug/dl vs 11.92.3 ug/dl） B：ACTH浓度降低浓度降低 （ 16.99.5 pg/ml vs 49.637.9 pg/ml ） N Engl J Med 2013,

10、368: 1477-88 给危重患者和健康者注射给危重患者和健康者注射D4- 皮质激素（同位素）后：皮质激素（同位素）后： A：危重患者的内源性皮质激：危重患者的内源性皮质激 素水平是对照组的素水平是对照组的3.5倍；倍； C：危重患者的皮质激素的分：危重患者的皮质激素的分 泌量高于对照组泌量高于对照组83%； D：危重患者的血浆：危重患者的血浆ACTH水水 平低于对照组平低于对照组65%。 N Engl J Med 2013, 368: 1477-88 多项研究报道：多种疾病状态下存在 ACTH-皮质激素分离 Trends Endocrinol Metab 2008, 19(5): 175-

11、80 可能存在可能存在ACTH通路以外的因素导致通路以外的因素导致ACTH-皮质激素分离皮质激素分离 Trends Endocrinol Metab 2008, 19(5): 175-80 ACTH和皮质激素的正常分泌节律，和皮质激素的正常分泌节律， ACTH稍早于皮质激素。稍早于皮质激素。 British Journal of Anaesthesia 2013, 111 (3): 34760 黑色：危黑色：危 重患者；重患者； 灰色：健灰色：健 康者康者 Am J Physiol Endocrinol Metab 2014, 306: E883-E892 危重患者：危重患者：ACTH和皮质激

12、素分泌节律消失和皮质激素分泌节律消失 危重患者：ACTH和皮质激素脉冲式分泌减少 Am J Physiol Endocrinol Metab 2014, 306: E883-E892 既往研究已发现，危重患者血浆皮质激素水平明既往研究已发现，危重患者血浆皮质激素水平明 显升高，显升高，可达可达6倍之多倍之多，即高皮质激素血症；，即高皮质激素血症； 然而，皮质激素的分泌量只是中度升高，然而，皮质激素的分泌量只是中度升高，不足不足2倍倍； 提示：提示：危重患者血浆皮质激素水平的升高不只是危重患者血浆皮质激素水平的升高不只是 分泌增加，还可能存在分泌增加，还可能存在代谢障碍代谢障碍。 危重患者：皮质

13、激素代谢障碍 给危重患者和健康者注射给危重患者和健康者注射D4-皮质激素（同位素）后皮质激素（同位素）后 A：血浆：血浆D-皮质激素水平高于对照组皮质激素水平高于对照组57%； B：D-皮质激素清除率比对照组降低皮质激素清除率比对照组降低53%。 N Engl J Med 2013, 368: 1477-88 皮质激素在肝肾的代谢 Molecular and Cellular Endocrinology 2015, 408: 235240 11-皮皮 质激素质激素 代谢酶代谢酶 5-四氯化皮质激素四氯化皮质激素 5-四氯化皮质激素四氯化皮质激素 5-还原酶还原酶 5-还原酶还原酶 危重患者皮质

14、激素代谢酶活性降低 N Engl J Med 2013, 368: 1477-88 总胆汁酸影响皮质激素在肝脏的代谢 总胆汁酸水平越高，肝脏的皮质激素代谢酶活性越低二总胆汁酸水平越高，肝脏的皮质激素代谢酶活性越低二 者者呈反比；代谢呈反比；代谢酶酶活性活性越越低，血浆皮质激素水平越高低，血浆皮质激素水平越高。 N Engl J Med 2013, 368: 1477-88 危重患者总胆汁酸水平升高 N Engl J Med 2013, 368: 1477-88 危重患者血浆皮质激素水平增高，除分泌增危重患者血浆皮质激素水平增高，除分泌增 加（次要）外，主要与皮质激素在肝肾的代加（次要）外，主要

15、与皮质激素在肝肾的代 谢障碍有关；谢障碍有关； 高皮质激素血症会反馈性的抑制高皮质激素血症会反馈性的抑制ACTH分泌，分泌， 久而久之，影响肾上腺的功能和结构。久而久之，影响肾上腺的功能和结构。 危重患者：高皮质激素对ACTH分泌的影响 危重患者HPA轴的变化 Intensive Care Med 2015, 41: 131133 危重患者HPA轴的调控及皮质激素代谢 Molecular and Cellular Endocrinology 2015, 408: 235240 皮质激素代谢障碍可导致相对肾上腺功能不全皮质激素代谢障碍可导致相对肾上腺功能不全 Journal of Endocri

16、nology 2014, 222: 257266 诊断启示 ACTH试验：试验：以鉴别肾上腺皮质功能异常是原发性还是继以鉴别肾上腺皮质功能异常是原发性还是继 发性；发性； 危重患者血浆皮质激素代谢障碍引起高皮质激素血症，然危重患者血浆皮质激素代谢障碍引起高皮质激素血症，然 后负反馈性的抑制后负反馈性的抑制ACTH，导致对，导致对ACTH试验反应下降；试验反应下降； 接受外源性糖皮质激素治疗的患者，对接受外源性糖皮质激素治疗的患者，对ACTH试验的反应试验的反应 也是降低的；也是降低的； 对于危重患者，不推荐应用对于危重患者，不推荐应用ACTH试验诊断相对肾上腺功试验诊断相对肾上腺功 能不全及指

17、导氢化可的松的治疗。能不全及指导氢化可的松的治疗。 治疗启示 危重患者出现高皮质激素血症，危重患者出现高皮质激素血症，主要与由皮质激素代谢主要与由皮质激素代谢 障碍有关障碍有关，HPA轴的功能未发生器质性改变；轴的功能未发生器质性改变； 危重患者危重患者ACTH分泌受抑制，给予外源性皮质激素会进分泌受抑制，给予外源性皮质激素会进 一步抑制一步抑制ACTH，ACTH的长时间受抑会影响肾上腺的的长时间受抑会影响肾上腺的 功能和结构；功能和结构； 在皮质激素代谢受抑制的情况下，在皮质激素代谢受抑制的情况下，补充外源性皮质激素补充外源性皮质激素 有可能造成蓄积有可能造成蓄积，导致不良反应更突出，并会抵

18、消所带，导致不良反应更突出，并会抵消所带 来的益处。来的益处。 治疗启示 SSC指南推荐应用指南推荐应用200 mg/d 氢化可的松氢化可的松治疗液体复苏治疗液体复苏 和血管活性药物无效的感染性休克，剂量可能过高，和血管活性药物无效的感染性休克，剂量可能过高， 这是这是每日正常分泌量的每日正常分泌量的6倍倍。由此可能会增加肌病、肌。由此可能会增加肌病、肌 萎缩以及感染等风险，并延长住萎缩以及感染等风险，并延长住ICU时间；时间； 因此，相对理论上应该接受皮质激素治疗的患者，究因此，相对理论上应该接受皮质激素治疗的患者，究 竟是否需要以及需要多大剂量、多长疗程，目前并不竟是否需要以及需要多大剂量、多长疗程，目前并不 明确，尚需进一步研究，明确，尚需进一步研究，激素治疗应该谨慎激素治疗应该谨慎。 类别类别药物药物 对糖皮对糖皮 质激素质激素 受体的受体的 亲和力亲和力 水盐水盐 代谢代谢 (比值比值) 糖代谢糖代谢 （比值）（比值） 抗