药物性肝损伤版指南

1、定义 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类 处方或非处方的化学药物、生 物制剂、传统中药（TCM）、 天然药（NM）、保健品 （HP）、膳食补充剂（DS）及 其代谢产物乃至辅料等所诱发 的肝损伤。 已知1100 多种药物 引起DILI 抗 肿 瘤 药 物 激 素 类 药 物 解 热 镇 痛 药 DS 抗 感 染 药 物 生 物 制 剂 TCM 心血管药物 NM 代谢性疾病 用药 神经系统用 药 抗 结 核 药 物 HP 相关概念 TCM 是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的 各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药。 NM

2、是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。 2014年美国胃肠病学会（ACG）出台了全球首个针对特异质型 DILI（IDILI）的临床指南 涉及涉及 DILIDILI 的风的风 险因险因 素、素、 诊断诊断 / /鉴鉴 别诊别诊 断、断、 再激再激 发、发、 治疗治疗 等各等各 方面方面 背景背景 流行病学流行病学 危险因素危险因素 发病机制发病机制 临床分型和表现临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断诊断、鉴别诊断 治疗治疗 预后预后 预防、管理和展望预防、管理和展望 药物学肝损害的流行病学 2002年法国报道DILI 年发病率约为13.

3、9/100 000 2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 000 美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%-5% 占成人肝病患者的10% 占爆发性肝衰竭的25%-50% Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739 药物学肝损害的流行病学 我国DILI 占住院肝病患者的1%-5% 急性肝炎患者的10% 占爆发性肝炎患者的12.2% 我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊 患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面 向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中

4、 的确切发病率。 引起引起DILIDILI的药物的药物 7 药物药物比例（比例（%） 传统中药传统中药23 抗感染药抗感染药17.6 抗肿瘤药抗肿瘤药15 激素类药激素类药 14 心血管药心血管药10 NSAIDs8.7 免疫抑制剂免疫抑制剂4.7 镇静和神经精神药物镇静和神经精神药物2.6 中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。 NSAIDs肝毒性肝毒性 对乙酰氨基酚-通常通常1g以下不发生肝损；

5、以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小；肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭； 药物名称药物名称发生频率发生频率主要病变主要病变毒性机制毒性机制 潜伏期潜伏期 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚剂量相关剂量相关坏死坏死直接毒作用直接毒作用1 13 3天天 阿司匹林阿司匹林剂量相关剂量相关 坏死（局灶）坏死（局灶） 直接毒作用直接毒作用数周数周 双氯芬酸双氯芬酸少见少见坏死坏死免疫易感性免疫易感性数周数周 数月数月 布洛芬布洛芬罕见罕见坏死坏死免疫易感性免疫易感性1 15 5周周 萘普生萘普生罕见罕见坏死坏死？1 15 5周周 危险因素危险因素 宿主因素宿主因素 遗传因素遗传因素 非遗传因

6、素非遗传因素 药物因素药物因素化学性质、相互作用化学性质、相互作用 环境因素环境因素饮酒饮酒 危险因素 危险因素 1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系 统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对DILI的易感性可 能存在差异。 非遗传学因素非遗传学因素： 年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示，高龄患者 的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易 感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。TC

7、M-NM-HP-DS引 起的肝损伤在女性中也更多见。 危险因素 妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫 氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高，FDA已给予黑框警示。 基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生， 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV） 或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类 免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI 发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者

8、对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生 风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的 风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严 重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。 危险因素 2.药物因素 化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏 期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分 布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加 不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗 痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将 增加

9、。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的 重要因素。 危险因素 3.环境因素 过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI 的风险。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性 耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学 指标恢复正常。 易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓 解。 肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不 同反应。 发病机制发病机制 15 药物药物 毒性代谢物毒性代谢物 肝损害（固

10、有型肝毒性）肝损害（固有型肝毒性） n药物直接肝毒性药物直接肝毒性 n药物间接肝毒性药物间接肝毒性 药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他 肝损伤机制 药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性药物（特异质型肝毒性）肝毒性药物（特异质型肝毒性） n超敏反应超敏反应 n代谢特异质性代谢特异质性 肝肝 免疫损伤免疫损伤 毒性损伤毒性损伤 发病机制 固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 多可预测性 发病机制 固有型固有型 释出释出 酶类酶类 药物药物 大分子蛋白共价结合大分子蛋白共价结合 肝细胞肝细胞 P450 亲电子基团亲电子基团

11、自由基自由基 氧自由基（氧自由基（O2） 膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶 损害肝细胞结损害肝细胞结 构和功能构和功能 Ca+自稳机制自稳机制 膜泵系统膜泵系统 线粒体线粒体 细胞骨架破坏细胞骨架破坏 细胞死亡细胞死亡 发病机制 特异质型肝毒性特点：特异质型肝毒性特点： 剂量无关剂量无关 个体敏感性有关个体敏感性有关 很难复制模型很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月）引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤仅在少数患者产生肝损伤 发病机制 特异质型特异质型 氯烷氯烷 异烟肼异烟肼 苯妥英钠苯妥英钠 阿奇霉素阿奇霉素 氯丙嗪氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性特定个体形成药物

12、代谢酶活性毒性代谢物毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞（过敏机制）（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原新抗原 损伤肝细胞损伤肝细胞 病理 病理 病理 23 DILI的临床分型 基于发病机制的分型：固有型DILI和特异质型DILI（IDILI） 超敏性：通常起病较快（用药后16周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等， 再次用药可快速导致肝损伤。 自身免疫性：发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为慢性自身免疫性肝炎（AIH） 或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫

13、性肝病，多无 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。 特异质型DILI 免疫特异质 性DILI 遗传特异质性 DILI 超敏性 自身免疫性 DILI的临床分型 基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI 慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持 续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。 急性DILI占绝大多数，其中6%20%可发展为慢性。 胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。 DILI的临床分型 基于受损靶细胞类型的分型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝 血管损伤型 肝损类型肝损类型ALT或或ALP R（ALT实测值实测值/ALT

14、 ULN）/（ALP实测值实测值/ALP ULN） 肝细胞型肝细胞型仅有仅有ALT正常上限正常上限2倍倍 或或 R 5 胆汁瘀积型胆汁瘀积型仅有仅有ALP正常上限正常上限2倍倍 或或 R 2 混合型混合型ALT、ALP均均正常上限正常上限2倍倍 和和 R 25 肝血管损伤型肝血管损伤型 若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常” DILI的临床表现 急性急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤

15、黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏 表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF DILI的临床表现 慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH 样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。 少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）及肝脏 肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。 实验室、影像和病理检查 实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 新的生物标志物 目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-

16、对-苯醌亚胺 （NAPQI）和对乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物对APAP引起的肝损 伤具有特异性，其他如CK-18Fr、高迁移率族B1蛋白（HMGB1）、 miR-122等多种新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价 值尚不确定。 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 病理检查 临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时 停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性DILI或伴其他慢性肝病（CLD）时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤 诊断和鉴别诊断 诊断难点：诊断难点： 发病发病时

17、间差异太大时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽临床表现与用药关系隐蔽 所谓所谓病因未定肝炎，非甲病因未定肝炎，非甲非戊肝炎非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断无很好确诊方法和诊断标准标准 诊断成立必须同时具备以下三点：诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史；用药史； 2.肝损伤；肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。药物与肝损伤之间的因果关系。 诊断和鉴别诊断 需注意排除其他病因所致肝损伤。 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或加 重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DILI。 诊断和鉴别诊断 推荐 RUCAM 因

18、果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的 应用量表。8 分为极可能（Highly probable），68 分为很可 能（Probable），35 分为可能（Possible），12 分为不太可 能（Unlikely）， 0 分为可排除 因果关系评估方案 34 2021-7-13 诊断流程 DILI严重程度分级 0 0级：级：无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应 1 1级：级：轻度肝损伤 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。 多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙

19、痒、皮疹或体质量减轻等症状 2 2级：级：中度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或虽无TBil升高但INR1.5。上述症状可有加重。 3 3级：级：重度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL），伴或不伴INR1.5。患者症状进一步加重，需 要住院治疗，或住院时间延长 4 4级：级：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil10 ULN（10 mg/dL）或每日上升1.0 mg/dL，INR2.0或PTA40%， 可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。 5 5级：级：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活

20、 诊断规范格式 完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、RUCAM评分结 果及严重程度分级。 如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可 能），严重程度3级。 DILI的治疗 基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风 险； 3. 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。 停药原则停药原则 美国FDA于2013年制定了药物临床试验中药物临床试验中出现DILI的停药原则 （1）血清ALT或AST8 ULN； （2）A

21、LT或AST5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5； （4）ALT或AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹 疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。 为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）于2011年 将DILI的生化学诊断标准生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况： （1）ALT5 ULN； （2）ALP2 ULN，特别是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引 起的ALP升高； （3）ALT3 ULN且TBil2 ULN。 需要指出，此非非DILI的临床诊断标准的临床诊断标准，而主要是对治疗决

22、策更具参 考意义。 药物治疗 治疗药物治疗药物作用机制作用机制 N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基 双环醇双环醇诱导细胞色素诱导细胞色素P450酶活性酶活性 甘草酸制剂甘草酸制剂控制肝脏炎症控制肝脏炎症 异甘草酸镁异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜抗炎、保护肝细胞膜 熊去氧胆酸熊去氧胆酸* *促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出 水飞蓟素水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜解毒，保护和稳定肝细胞膜 腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸解毒，促进胆汁分泌解毒，促进胆汁分泌 糖皮质激素糖皮质激素抗过敏、免疫抑制抗过敏、免疫抑制 低分子肝素低分子肝素抗凝抗凝

23、药物治疗 N-乙酰半胱氨酸 成人一般用法：50150 mg/（kgd），总疗程不低于3 d。 APAP引起的固有型DILI (1A) 早期ALF患者 (1A) 糖皮质激素 超敏或自身免疫征象明显、且停用肝 损伤药物后生化指标改善不 明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能 (1B) 药物治疗 异甘草酸镁 ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI (1A) 双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素 轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI (2B) 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸 胆汁淤积型DILI (2B) 低分子肝素 肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）早期应用 全国全国3030余家医院参

24、与的余家医院参与的 RCTRCT研究研究 超过超过800800余例余例DILIDILI患者患者 生物样本的储存生物样本的储存 全球首获全球首获DILIDILI适应症的适应症的 药物，为药物，为DILIDILI的干预性的干预性 研究做了有益的探索研究做了有益的探索 采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。 合格受试者按合格受试者按3 3：1 1比例随机分入试验组和对照组，分别接受比例随机分入试验组和对照组，分别接受 试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。 根据根据IIII期研究结果，疗程

25、为期研究结果，疗程为2 2周周。 IU/L 两组两组ALTALT、ASTAST（IU/L) IU/L) 中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗 宁组，两组间比较宁组，两组间比较（P0.0001P0.0001） FAS（ALT） 试验组ALT中位数从治疗前140.6(IU/L) 下降到治疗终点时的42.0(IU/L)，下降中 位数为89.0(IU/L)。 对照组从治疗前的142.0(IU/L)下降到 治疗终点时的79.0(IU/L)，下降中位数为 54.0(IU/L)。 FAS（AST） 试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗 终点时的2

26、6.0(IU/L)，下降中位数为69.0(IU/L)。 对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的 40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。 主要指标 治疗 肝移植 对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿性肝 硬化，可考虑肝移植。 DILI的预后 急性DILI预后良好； 慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤； 胆汁淤积型DILI停药3个月3年恢复；少数患者预后不良； 药物性ALF/SALF病死率高。 DILI的预后 重视Hys法则对DILI预后的重要判断参考价值 Hys法则：若一种药物在临床期试验中有患者出现血清ALT或 AST3 ULN和T

27、Bil2 ULN的肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF。 DILI的预防 （1）对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。 （2）上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警 戒理念。 （3）遵循临床指南合理用药。控制药物处方量，避免滥用药物。 （4）用药期间定期进行肝脏生化学检测。 （5）加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。 （6）加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性 的错误认识。 展望 1）DILI 大数据库的构建、完善和合理应用。 2）开展更多术语定义明确、诊断标准统一、设计规范、具有良好可比性的大规模、多中心

28、、前瞻性、随机对照和合理干 预的临床研究，推进对 DILI 病因、自然史、临床表型、治疗及预后的深入理解 3）应用基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等“组学（-omics）”技术评估 DILI 发病前后及个体之间相关遗传 学、免疫学、分子生物学及生物化学事件的变化，对海量信息进行科学的统计处理，探讨 DILI 信号转导及调控模式 的特异性上游事件和非特异性下游事件的发生条件及其内在关联，推动对DILI 发病机制的深入研究，并从中筛选具有 良好敏感性和特异性的“DILI 易感性 BM”和“DILI 特异性 BM”，以便早期识别对特定药物的潜在易感者、适应者 和耐受者，提高对 DILI 进行预

29、测、预警、预防和诊断、评估及预后判断的准确性。 4）不同病因所致肝损伤的共性和个性问题。 5）基于新的诊断标志物研发新的 DILI 诊断量表或评估系统，突破目前方法的局限性。 6）研发更适合中国人群的 DILI 生化学诊断标准，优化发生 DILI 后的停药标准。 7）研发更为有效的 DILI 治疗药物和治疗模式。 谢谢！谢谢！ 病理检查 临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时 停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性DILI或伴其他慢性肝病（CLD）时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤 诊断和鉴别

30、诊断 需注意排除其他病因所致肝损伤。 当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认为原有肝病的发作或加 重，需注意鉴别； 当有多种病因存在时，更难诊断 DILI。 因果关系评估方案 57 DILI严重程度分级 0 0级：级：无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应 1 1级：级：轻度肝损伤 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。 多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状 2 2级：级：中度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或虽无TBil升高但INR