重视对慢性肝炎肝纤维化进程中湿热瘀毒证治探究

1、重视对慢性肝炎肝纤维化进程中湿热瘀毒证治探究 摘要：探讨慢性肝炎肝纤维化进程中各种病机要素的演变规律。针对湿、热、郁、毒、瘀、虚等重要证素在发病过程中的重要性及其转化关系，探讨了湿热致瘀、血瘀化热之“瘀热证”和因瘀而湿之“瘀湿证”的形成机制，认为本病以“邪毒致病、多因相关、相互孳生”为主要致病特征，初步阐明了“湿热瘀毒证”临床客观存在的形成基础。提出肝病“正虚”是由邪气反复克伐消灼而逐渐加重的过程，进而认为“湿热瘀毒证”是慢肝肝纤维化形成和加重的始动因素，是整个肝纤维化进程中主要的治疗靶点。提倡重新审视本病的证治规律，有助于提高临床治疗的针对性。 关键词：慢性肝炎肝纤维化；湿热瘀毒证；瘀热相搏

2、；病机要素 中图分类号：R259.752 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2007)12-2477-04 近年来，人们已经认识到：“由于肝纤维化的形成和发展是一个复杂的过程，其病理因素呈现多元化，且相兼为患，其治疗也非一法一方一药能解决”。那么，从慢性肝炎合并肝纤维化到发展为肝硬化这一较为漫长的过程中，不同病理因素之间的转化关系以及其间的邪正盛衰转化关系如何等等，尚有许多问题缺乏深入的研究探讨。笔者曾针对中医研究本病的有关现状进行了分析和思考，并从病理因素角度提出了“湿热瘀毒是肝纤维化形成的始动因素”及“湿热瘀毒证”等概念。湿热瘀毒证作为全国名老中医周仲瑛教授首倡“瘀热相搏证”的

3、主要子证，已列为国家973计划研究课题内容。笔者进一步探讨其机制，以冀广大同道能够重视深入研究有关肝纤维化的中医基础理论有关课题。 1.关于“湿热瘀毒证是慢性肝炎肝纤维化始动环节假说”的提出 1.1立论背景 一般认为，慢性肝炎肝纤维化的病机特点是“本虚标实”，湿热疫毒是肝纤维化的主要致病因素、并贯穿疾病的始终，是本病的始发因子和持续活动因素，瘀血阻络则是重要的病理基础，其病理过程是由实而虚、由气及血、由轻到重的动态变化过程，并且沿“湿热毒郁瘀虚”来阐释，较早且普遍认可的病机概括是“湿热未尽兼血瘀，肝郁脾肾气血虚”和“正虚血瘀”。这些认识使得中医在防治肝纤维化理论研究方面上升到新的高度。此前，国

4、内外中医主要对“活血化瘀法”和“扶正化瘀法”在防治肝纤维化方面的基础和临床研究，并取得了一定的进展。但在临床上，笔者深感把“活血化瘀法”或“扶正化瘀法”作为慢肝肝纤维化的主要治法则略显简单化，没有完整反映出肝纤维化病机的本质特点，“正虚血瘀”的表述忽略了湿热等重要病理因素在肝纤维化形成和加重过程中的作用地位。已知包括清热解毒、凉血化瘀、疏肝健脾、补肾、软坚等法在内的研究报告不断推出，但较少有研究不同病理因素之间及其相关治法之间的相互联系如何。 笔者认为，对于有哪些因素促使了肝病血瘀证的形成?血瘀形成之后这些病理因素是否还继续存在?血瘀作为新的致病因素又会有哪些新的病理产物?所谓“扶正”的内在含

5、义和应用时机如何?等等，似乎都需要今后更深入的探讨。众多报告中都有“湿热未尽”并“贯穿疾病始终”的表述，但同时又把肝纤维化归属于血瘀，显示“湿热”作为主要的致病因素有持续存在的性质，但忽略了湿热与血瘀是肝纤维化共同的基本的病理因素特点，也忽略了“湿热”在形成原因或内涵上是动态变化的特征。近年来，笔者欣喜的看到，姚乃礼教授等提出肝纤维化属于络病的有关阐述，对本病的邪气所处病位有了明确认识，当是对本病理论上的重要创新之一。 1.2立论基础 课题组经过多年临床研究，提出“湿热瘀毒是肝纤维化始动因素和关键环节”假说，该假说的提出主要是基于以下几点认识：感受病毒(疫毒)并非是肝纤维化的直接因素，继发的反

6、复或持续的肝损伤才是肝纤维化形成和加重的关键因素。在临床可以发现，每当患者出现肝脏炎症活动明显时，其病机特点多是表现为“湿热毒蕴、瘀热在里”为主，而“正虚”常常在邪气不甚炽盛时才显露出来。进一步研究发现，慢肝各病理因素之间并非孤立存在，而是相互孽生、相互影响，进而相互胶着形成“湿热瘀毒证”。因而提出，持续存在、不同程度的“湿热瘀毒证”是慢性肝炎肝纤维化的主要病证特点，只是在不同阶段、不同时期呈现或轻或重的特点。“湿热瘀毒证”标志着在慢肝病程中邪正交争的病理特点，只是不同阶段程度不同而已。慢肝正虚是“本”，但“邪气久羁、邪正交争更伤其正”则是病情演变和加重的关键，也即邪正交争的过程正是“正虚”逐

7、渐加重的过程。邪正交争既可能正胜于邪而疾病向愈，也可能带来更有害的结果“湿热瘀毒证”的加重和正气的更加亏损。如湿热瘀毒证极盛可见于重症肝炎，也可见于肝纤维化、肝硬化阶段。因此，“邪盛”是慢肝尤其是伴有肝纤维化阶段矛盾的主要方面，治疗应祛邪重于扶正。陈立华研究提出祛邪药物如“清热解毒药物也含有扶正作用”，似乎可作为本病强调祛邪重要性的一个佐证。此前，许多学者已经认识到湿热证和血瘀证在慢肝肝纤维化中的重要作用，但常把湿热与血瘀孤立看待，忽略了二者的密切关系。笔者认为，用“湿热瘀毒证”概述本病病理特点比“湿热未尽兼血瘀”更能反映肝纤维化病机特点，前者更强调了几个重要病理因素之间的密切联系。“湿热未尽

8、”和“湿热余邪(毒)”等表述实际上是仅仅把具有湿热性质的疫毒的持续存在作为湿热的唯一来源，但实际上，肝络瘀滞化热、饮食不节酿热、脾虚生湿蕴热等都是肝病湿热的重要原因，“内生湿热”在慢肝中后期更为重要。 笔者注意到，朱清净等对肝病血瘀证作了多年深入系统的研究之后，提出“肝病血瘀证的病理表现具有多态性，包含了太多太杂的病理内容，形成了内在质的多态性，瘀血学说的本质和其他病因病机学说的本质之间必然交叉重叠，以至混杂不清，难以区分”。作者认为，研究肝病仅抓住“肝病血瘀”一点，而忽视血瘀与其他病理因素之间的密切联系，是出现这种“迷惑”的必然结果。 2.慢肝肝纤维化湿热瘀毒证客观存在的研究 2.1湿热瘀毒

9、证概念的最早提出 上世纪80年代初，全国著名老中医周仲瑛教授就曾提出治疗慢乙肝应强调“祛邪重于扶正”等5原则，并进行了“清化瘀毒、调养肝脾法治疗慢性肝炎”研究课题。首次提出“清化瘀毒法”概念，这项研究获1996年国家中医药科技进步奖三等奖。周珉教授10年前通过研究发现慢性活动性肝炎普遍存在微循环障碍，提出“慢性肝炎病因是感受湿热疫毒之邪，病理特点为湿热疫毒之邪不仅在气，且大多深入血分，邪阻气郁热结血滞，邪瘀搏结，表现为肝经湿热瘀毒蕴结，血分热毒偏盛，故病程缠绵，与肝硬化、肝癌的关系更加密切。病理性质以邪实为主，尤以湿热瘀毒证最为常见”。首次明确了“湿热瘀毒证”概念。在其后的进一步研究中，笔者发

10、现慢活肝与慢迁肝的区别在于血热瘀毒征象是否突出，前者湿热瘀毒痼结、壅塞肝络。这类患者常表现为湿热瘀毒 内蕴、肝脾失调，而又以“瘀热”为病机重点，瘀热、湿热相搏的特点是湿热蕴结血分、血瘀郁而化热助湿、邪毒胶结。采用“清热、化湿、化瘀、凉血、解毒、调养肝脾”(简称为清化瘀毒法)为基本治疗大法，研制成功“紫七软肝片”，对慢肝肝纤维化进行了临床和实验的研究，从临床应用和理论方面进行了更为深入的探讨。结果认为，由于湿热瘀毒的持续存在，使得正气愈发亏耗，导致脾气虚弱、肝肾阴亏，继之脾肾阳虚，形成积聚、鼓胀等难治之证。即慢性肝病由“湿热血瘀瘀热湿热瘀毒气阴亏耗”的病机演变过程是肝纤维化形成和加重的几个重要环

11、节，因此，强调中、早期祛邪治疗具有重要意义。 2.2湿热瘀毒证的临床特点及形成机制 临床上，湿热瘀毒证的表现呈现多样性，但也共同特点，比如多数患者存在口干、口苦，胁肋、脘腹胀痛或刺痛，疲劳乏力，或低热，或衄血，或尿黄，或身目俱黄，多数见有不同程度的黄腻苔，舌质偏红、黯红，或有瘀点瘀斑，脉弦细或数等表现，常易出现黄疸、肝脾肿大、肝掌、蜘蛛痣、或面色晦黄等体征。这些临床表现不同阶段时轻时重，未必同时出现，或湿重、或热重、或瘀重、或湿热瘀毒并重，但常很难单用湿热证，或单用血瘀证等来解释。这些正是“湿热瘀毒证”的主要特点。湿热瘀毒在慢肝炎症活动时证候表现显著，炎症相对稳定时则内伏于血络之中。 素问百病

12、始生篇有谓“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，不仅表明既有“因瘀致积”者，也有”因湿致积”者。诚如慎斋遗书言：“痞块，肝积也，肝经湿热之气聚而成也”。景岳全书也谓“积聚之病，凡饮食、血气、风寒之属，皆能致之”。若湿、热、瘀、毒相合，久羁于肝，形成肝积之证是必然的结局。普遍认为，慢肝肝纤维化的“湿热”以深入血分为主，笔者认为慢肝“湿邪、火热、血瘀、疫毒”等病理因素是密不可分、相互孳生的病理关系。 一方面，多种因素均可引起肝病血瘀证，比如肝气郁结而血瘀、气虚血瘀、阴虚血瘀等，但主要原因则是湿热毒蕴引起肝络瘀滞。肝郁而化热和血瘀化热则出现肝病“瘀热”的机制已广为人们的重视。正如丹溪有

13、谓“血受湿热，久必凝浊”，叶桂则对湿热蕴结日久者归属于“络脉中凝瘀蕴热”、“湿停阳瘀”、“瘀热久聚”。显示，湿热能酿生血瘀，血瘀日久则郁而化热。 另一方面，笔者认为，肝病“因瘀而湿”之“瘀湿证”值得重视。由于肝为藏血之脏，又主疏泄，人体气、血、津液的正常输布无不关乎于肝脏，湿热毒蕴于肝引起肝络瘀滞，血瘀作为新的致病因素久羁于肝络，必然影响肝气疏泄和肝脏藏血的功能。肝失疏泄，则易于引起津液代谢异常，易于酿生湿热，同时“肝病及脾”，脾虚则生湿；由于”津血同源”，血瘀日久引起和加重水湿停留更是必然的病理过程；此外，仲景尚谓“血不利则为水”，其实，此处“水”当包括水、湿、痰、饮等内容，湿聚则水停。此“

14、湿、热”属于“内生湿热”范围。因此，血瘀(尤其是肝络瘀滞)不仅是病理产物，更是新的致病因素，会产生和加重湿热等其他病理因素。 因此。本病的主要病理因素“湿、热、瘀、毒”四者密切联系、相互孳生，共同形成“湿热瘀毒证”，共同作用于慢性肝炎向肝纤维化、并进而向肝硬化的形成和加重进程。 2.3湿热瘀毒证的现代医学病理学基础 现代医学研究认为，在肝纤维化形成和加重的过程中，是由多种炎症细胞因子(如TNFa、PDGF、TGFB。等)通过级联反应、不断激活肝星状细胞分泌大量细胞外基质所致。临床上，随着程度不同、反复的肝脏炎症活动，肝纤维化病程进展加速；慢性重症肝炎经治疗病情稳定后更是肝纤维化形成和加重的重要

15、病理基础。在肝纤维化形成之后，更是因为相关炎症细胞因子的作用使得肝细胞外基质降解不足，进而形成肝窦毛细血管化，结果发展为肝硬化。可以说，在“慢肝肝纤维化肝硬化”的整个过程中，炎症相关细胞因子的介导作用是最为重要的。 进一步的研究发现，一方面，肠源性内毒素血症及其启动的各种炎症细胞因子导致的继发性肝损伤是慢肝肝纤维化进程中的重要促进因素，肝微循环障碍是肝纤维化极为重要的病理特点。另一方面，肝微循环障碍、门静脉高压又是形成肠源性内毒素血症病理基础。与此同时，已有不少中医方面研究结果也从不同侧面证实了慢肝肝纤维化内毒素血症、炎症细胞因子与中医“湿热”、“血瘀”、“瘀热”等病理因素的相关性、一致性。

16、由此，笔者推测，慢肝患者这种或隐或现的炎症活动和炎症细胞因子的持续作用机制与中医湿热瘀毒证可能具有相关性，笔者在进一步的相关研究中得到支持(另文报道)。肠源性内毒素血症则可能是内生湿热的一个基础，肝微循环障碍和门静脉高压促进内毒素血症的形成使得“血瘀能化热助湿”有了病理学依据。同时认识到，在慢肝肝纤维化过程中，“内生湿热”、“血瘀化热助湿”是在“湿热疫毒未尽”之后更为重要的致病因素。所以祛除病因、减少或消除炎症活动、调控炎症细胞因子释放、改善肝脏微循环是肝纤维化程度减轻或逆转的重要前提。 3.慢性肝炎进展为肝纤维化及肝硬化过程中正气虚实演变特点 通常认为，在病毒携带者或慢性肝炎轻度阶段，病机属

17、于“本虚标实”，多年来，许多学者对以“扶正”为主治疗慢性肝炎方面做了大量研究，但现在看来通过“扶正”清除肝炎病毒的疗效有限，相反，有些患者因为过度“扶正”而出现邪气益盛、病情迁延难愈的胶着状态。对这类患者盲目使用免疫增强剂，结果引起机体免疫状态更加紊乱、肝损伤加重的例子很多；循征医学结果也表明，只有部分病毒携带者或慢性肝炎可能转化为肝纤维化和肝硬化，患者在没有发现存在肝损伤(包括组织学在内)的证据之前是不适合积极“扶正”治疗的。上述结论的产生是基于本病存在免疫耐受和免疫性肝损伤(还包括不同病毒基因亚型)等复杂的发病学特点所致。一般认为，这类患者都存在正虚和湿热疫毒内蕴的“邪正关系”，但不同体质

18、、不同证型的肝炎携带者和慢肝轻度患者其预后各不相同，其中医病理机制如何尚待深入探讨。 临床上，慢性肝炎肝纤维化的“正虚”是动态、广义的概念，在不同患者和疾病的不同阶段“正虚”的内涵不同。在慢肝早期，邪实为标，正虚是本。其后进一步的“正虚”是由邪实的不断克伐消灼或治疗不当所致。从慢肝伴有肝纤维化到形成肝硬化整个病程来说，正气由“相对强”至“更加虚”的过程是逐渐被邪正交争、消耗正气引起。因此，在本病较长的形成和演变过程中，强调早期积极祛邪的重要性是十分必要的，祛邪即寓扶正之意。 笔者认为，在慢肝肝纤维化阶段，湿热瘀毒证是共同的基本证型，并以此为中心，可以合并肝脾不调、肝肾阴虚、气阴两虚、脾肾阳虚等多种证型。“祛邪”应把清化瘀毒法为主各证型的共同基本治法，在不同阶段有不同的重要意义。“扶正”则不仅有助于增强祛邪之力，更能修复已经耗损日久的正气。比如益气健脾不仅可使“气行则