类风湿关节炎讲稿1

1、 是一种病因不明的自身免疫是一种病因不明的自身免疫 性疾病性疾病 多见于中多见于中年年女性女性 我国患病率约为我国患病率约为 0.32-0.36%0.32-0.36% 临床特征 以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征 病程和病情有个体差异病程和病情有个体差异 有时有时伴有多系统损害伴有多系统损害 关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突 起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和 肌腱等肌腱等 造成关节软骨、骨和关节囊破坏造成关节软骨、骨和关节囊破坏 最终导致关节畸形和功能丧失最终导致关节畸形和功能丧失 R

2、A足足 关节镜见滑膜增生关节镜见滑膜增生 病病 理理 诊断要点诊断要点临床表现临床表现 近端指间、掌指、腕、膝和足趾关节近端指间、掌指、腕、膝和足趾关节受累受累最为最为 多见多见 可有颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节受累，可有颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节受累， 髋关节受累少见髋关节受累少见 关节呈对称性肿胀、压痛伴晨僵关节呈对称性肿胀、压痛伴晨僵 常见关节畸形是腕关节强直、掌指关节的半脱常见关节畸形是腕关节强直、掌指关节的半脱 位、手指向尺侧偏斜和呈位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈天鹅颈”样表现样表现 除关节症状外，还可出现关节周围或内脏的类除关节症状外，还可出现关节周围或内脏的类 风湿结节，并

3、可有心、肺、眼、肾、周围神经风湿结节，并可有心、肺、眼、肾、周围神经 等病变等病变 类风湿结节类风湿结节 骶髂关节骶髂关节 髋关节髋关节 颞下颌关节颞下颌关节 颈关节颈关节 胸锁关节胸锁关节 肩关节肩关节 肘关节肘关节 腕关节腕关节 掌指关节掌指关节 近端指近端指 间关节间关节 膝关节膝关节 跖趾关节跖趾关节 踝关节踝关节 跟距关节跟距关节 掌趾关节掌趾关节 早期常累及的关节早期常累及的关节 晚期受影响的关节晚期受影响的关节 通常侵犯的关节通常侵犯的关节 诊断要点诊断要点实验检查实验检查 活动期活动期有轻至中度正细胞低色素性贫血，有轻至中度正细胞低色素性贫血， 白细胞数大多正常白细胞数大多正常

4、，有时可见嗜酸性粒，有时可见嗜酸性粒 细胞和血小板增多细胞和血小板增多 IgGIgG、IgMIgM、IgAIgA可升高可升高 补体多数正常或轻度升高补体多数正常或轻度升高 60%-80%60%-80%患者有高水平患者有高水平RFRF 其他自身抗体，如其他自身抗体，如AKAAKA、APFAPF、抗抗CCPCCP、等等 对对RARA的诊断的诊断有较高的有较高的特异性特异性 诊断要点诊断要点X线检查线检查 疾病初应摄包括腕关节的双手相，双足疾病初应摄包括腕关节的双手相，双足 相，胸片或其他受累关节的相，胸片或其他受累关节的X X线相线相 X X线早期表现为关节周围软组织肿胀，关线早期表现为关节周围软

5、组织肿胀，关 节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间 隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合 根据关节破坏程度将根据关节破坏程度将X X线改变分为线改变分为期期 APFAPF AKAAKA X X 线进展分期线进展分期 I I期期 （早期）（早期） 1*1* X X 线检查无破坏性改变线检查无破坏性改变 2 2 可见骨质疏松可见骨质疏松 IIII期期 （中期）（中期） 1*1* 骨质疏松，可有轻度软骨破坏，骨质疏松，可有轻度软骨破坏， 有或无轻度软骨下骨质破坏有或无轻度软骨下骨质破坏 2*2* 有关节活动受限，但无关节畸形有关节活动受限，

6、但无关节畸形 3 3 邻近肌肉萎缩邻近肌肉萎缩 4 4 有关节外软组织病损，如结节和有关节外软组织病损，如结节和 腱鞘炎腱鞘炎 标准前冠有*号者为病期分类的必备条件 X X 线进展分期线进展分期 IIIIII期（严重期）期（严重期） 1*1* 骨质疏松加上软骨或骨质破坏骨质疏松加上软骨或骨质破坏 2*2* 关节畸形，如半脱位，尺侧偏斜，关节畸形，如半脱位，尺侧偏斜， 无纤维性或骨性强直无纤维性或骨性强直 3 3 广泛的肌萎缩广泛的肌萎缩 4 4 有关节外软组织病损，如结节或有关节外软组织病损，如结节或 腱鞘炎腱鞘炎 IVIV期（末期（末期期） 1*1* 纤维性或骨性强直纤维性或骨性强直 2 2

7、 IIIIII期标准内各条期标准内各条 标准前冠有标准前冠有* *号者为号者为病期分类的病期分类的必备条件必备条件 诊断要点诊断要点诊断标准诊断标准 诊断主要依靠临床表现、自身抗体及诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X X线线 改变（及早摄包括腕关节在内的双手相改变（及早摄包括腕关节在内的双手相 和受累关节）和受累关节） 典型病例按典型病例按19871987年美国风湿病学会分类年美国风湿病学会分类 标准进行诊断（不利于早期诊断）标准进行诊断（不利于早期诊断） 对不典型、早期对不典型、早期RARA患者，可进行患者，可进行MRIMRI，以以 求早期诊断求早期诊断 RARA 分类（诊断）标准（分类（诊

8、断）标准（19871987） 定定 义义 注注 释释 1.1. 晨僵晨僵 关节及其周围僵硬感至少持续关节及其周围僵硬感至少持续 1 1 小时（病小时（病 程程6 6 周）周） 2.2. 3 3 个个或或 3 3 个个 区域区域以上关以上关 节部位的关节部位的关 节炎节炎 医生观察到下列医生观察到下列 1414 个区域 （左侧或右侧的个区域 （左侧或右侧的 近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、 踝及跖趾关节）中累及踝及跖趾关节）中累及 3 3 个，且同时软组个，且同时软组 织肿胀或积液织肿胀或积液( (不是单纯骨隆起不是单纯骨隆起) ) ( (病程病程 6 6

9、 周周) ) 3.3. 手关节炎手关节炎 腕、掌指或近腕、掌指或近端端指间关节指间关节炎炎中，至少有一中，至少有一 个关节肿胀个关节肿胀 ( (病程病程6 6 周周) ) 4.4. 对 称 性 关对 称 性 关 节炎节炎 两侧关节同时受累两侧关节同时受累( (双侧近端指间关节、 掌双侧近端指间关节、 掌 指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对 称称) ) ( (病程病程6 6 周周) ) RARA 分类（诊断）标准（分类（诊断）标准（19871987） 定义定义 注释注释 5.5. 类风湿结节类风湿结节 医生观察到在骨突部位，伸肌表面或医生观察到在骨突部位，伸

10、肌表面或 关节周围有皮下结节关节周围有皮下结节 6.6. 类风湿因子阳性类风湿因子阳性 任何检测方法证明血清类风湿因子含任何检测方法证明血清类风湿因子含 量异常，而该方法在正常人群中的阳量异常，而该方法在正常人群中的阳 性率小于性率小于 5 5 7.7. 放射学改变放射学改变 在手和腕的后前位相上有典型的类风在手和腕的后前位相上有典型的类风 湿关节炎放射学改变：必须包括骨质湿关节炎放射学改变：必须包括骨质 侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确 的骨质脱钙的骨质脱钙 以上以上 7 7 条满足条满足 4 4 条或条或 4 4 条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿关节炎条

11、以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿关节炎 诊断要点诊断要点活动性判断活动性判断 疲劳的严重性疲劳的严重性 晨僵持续的时间晨僵持续的时间 关节疼痛和肿胀的程度关节疼痛和肿胀的程度 关节压痛和肿胀的关节数关节压痛和肿胀的关节数 关节功能限制程度关节功能限制程度 急性炎症指标急性炎症指标 血沉血沉或或反应蛋白反应蛋白 诊断要点诊断要点缓解标准缓解标准 晨僵时间低于晨僵时间低于1515分钟分钟 无疲劳感无疲劳感 无关节痛无关节痛 活动时无关节痛或关节无压痛活动时无关节痛或关节无压痛 无无 关节或腱鞘肿胀关节或腱鞘肿胀 血沉（魏氏法）女性小于血沉（魏氏法）女性小于3030mmmm小时，小时， 男性小于男

12、性小于2020mmmm小时。小时。 符合五条或五条以上并至少连续符合五条或五条以上并至少连续2 2个月者为个月者为 临床缓解临床缓解 疾病缓解疾病缓解 下列情况不能认为病情缓解下列情况不能认为病情缓解 活动性血管炎活动性血管炎 心包炎心包炎 胸膜炎胸膜炎 肌炎肌炎 近期无原因的体重下降或发热近期无原因的体重下降或发热 特殊类型特殊类型RA 缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴可 凹性水肿综合征（凹性水肿综合征（RSRS3 3PEPE） 回纹性风湿症（回纹性风湿症（Palindromic Palindromic rheumatismrheumatism） FeltyFelt

13、y综合征综合征 并发淀粉样变性并发淀粉样变性 恶性恶性RA RA 缓和的血清阴性对称性滑膜炎缓和的血清阴性对称性滑膜炎 伴可凹性水肿综合征伴可凹性水肿综合征（RSRS3 3PEPE） Syndrome of Remitting Seronegative Syndrome of Remitting Seronegative Symmetric Synovitis with Pitting Symmetric Synovitis with Pitting EdemaEdema（RSRS3 3PEPE） 临床表现为对称性腕关节、屈肌腱鞘炎及手临床表现为对称性腕关节、屈肌腱鞘炎及手 关节的急性炎症，伴

14、手背部可凹性水肿关节的急性炎症，伴手背部可凹性水肿 肘、肩、髋、膝、踝及足关节可受累肘、肩、髋、膝、踝及足关节可受累 RFRF阴性阴性 回纹性风湿症回纹性风湿症 （Palindromic rheumatism） 反复发作的急性关节炎，数小时内迅速反复发作的急性关节炎，数小时内迅速 波及多个关节波及多个关节 好发于手指、腕、肩及膝关节好发于手指、腕、肩及膝关节 所有症状在数小时或数天内完全消退所有症状在数小时或数天内完全消退 实验室检查和实验室检查和X X线均正常，滑膜液及滑膜线均正常，滑膜液及滑膜 组织无组织无RARA急性期的特征性改变急性期的特征性改变 50%50%的患者在初次发作的多年之后

15、发展为的患者在初次发作的多年之后发展为 持续性滑膜炎，并出现持续性滑膜炎，并出现RARA的特征性表现的特征性表现 Felty综合征综合征 关节炎关节炎 脾肿大脾肿大 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 多伴有淋巴结肿大、贫血、血小多伴有淋巴结肿大、贫血、血小 板减少、发热及体重减轻。板减少、发热及体重减轻。 并发淀粉样变性并发淀粉样变性 RARA并发淀粉样变性常见于并发淀粉样变性常见于RARA晚期晚期 淀粉样物质沉积于脾脏、肾、胃淀粉样物质沉积于脾脏、肾、胃 肠道及全身小血管等部位肠道及全身小血管等部位 肾活检或肠粘膜作病理诊断肾活检或肠粘膜作病理诊断 预后不良的征象。预后不良的征象。 恶性恶性RA

16、 是是RARA严重临床症状之一严重临床症状之一 系由免疫复合物介导的血管炎系由免疫复合物介导的血管炎 临床表现与结节性多动脉炎相似临床表现与结节性多动脉炎相似 病情危重，需大剂量糖皮质激素病情危重，需大剂量糖皮质激素 和免疫抑制剂治疗和免疫抑制剂治疗 预后不良。预后不良。 诊断要点诊断要点鉴别诊断鉴别诊断 骨性关节炎骨性关节炎 痛风痛风 银屑病关节炎银屑病关节炎 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 其他其他结缔组织病结缔组织病 其他：感染性和反应性关节炎等其他：感染性和反应性关节炎等 足足 痛风痛风X线表现线表现 银屑病关节炎银屑病关节炎 强直性脊柱炎强直性脊柱炎X线特点线特点 骨关节炎骨关节炎 骨关节

17、炎骨关节炎X线表现线表现 治疗原则治疗原则 迅速给予迅速给予NSAIDsNSAIDs缓解疼痛和炎症缓解疼痛和炎症 尽早使用尽早使用DMARDsDMARDs，以减少或延缓以减少或延缓 骨破坏。骨破坏。 防止关节破坏，保护关节功能，防止关节破坏，保护关节功能， 最大限度的提高患者的生活质量，最大限度的提高患者的生活质量， 是最高目标是最高目标 治疗方案治疗方案药物治疗药物治疗 NSAIDsNSAIDs DMARD DMARD / /SAARD /SAARD /免疫抑制剂免疫抑制剂 糖皮质激素糖皮质激素 植物药植物药 NSAIDs 具有抗炎、止痛、退热、消肿作用具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。选选

18、择性择性COX-2COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的抑制剂（如昔布类）与传统的 NSAIDsNSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应比，能明显减少胃肠道不良反应 其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少、其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少、 凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害等凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害等 剂剂型、型、剂量个体化剂量个体化 避免两种或两种以上避免两种或两种以上NSAIDsNSAIDs同时服用同时服用， 只有在一种只有在一种NSAIDsNSAIDs足量使用足量使用1 12 2周后无周后无 效才更改为另一种效才更改为另一种 不能更改病程和预防关节破坏不能更改病程和预防关节破坏 常用

19、于治疗常用于治疗 RA 的的 NSAIDs 分类分类 英文英文 半衰期半衰期 (小时小时) 每日总剂每日总剂 （mg） 每次剂量每次剂量 （mg） 次次/日日 丙酸衍生物丙酸衍生物 布洛芬布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物苯酰酸衍生物 双氯芬酸双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类吲哚酰酸类 吲哚美辛吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3

20、舒林酸舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类吡喃羧酸类 依托度酸依托度酸 etodolac 8.3 400-1000 400-1000 1 常用于治疗常用于治疗 RARA 的的 NSAIDsNSAIDs 分类分类 英文英文 半衰期半衰期 ( (小时小时) ) 每日总剂每日总剂 （mgmg） 每次剂每次剂 量（量（mgmg） 次次/ /日日 非酸性类非酸性类 萘丁美酮萘丁美酮 nabumetonenabumetone 2424 10001000- -20002000 10001000 1 1- -2

21、 2 昔康类昔康类 炎痛昔康炎痛昔康 piroxicampiroxicam 3030- -8686 2020 2020 1 1 烯醇酸类烯醇酸类 美洛昔康美洛昔康 meloxicammeloxicam 2020 1515 7.57.5- -1515 1 1 磺酰苯胺类磺酰苯胺类 尼美舒利尼美舒利 nimesulidenimesulide 2 2- -5 5 400400 100100- -200200 2 2 昔布类昔布类 塞来昔布塞来昔布 celecoxibcelecoxib 1111 200200- -400400 100100- -200200 1 1- -2 2 罗非昔布罗非昔布 ro

22、ferofecocoxibxib 1717 12.512.5- -2525 12.512.5- -2525 1 1 治疗方案治疗方案-DMARDs 较较NSAIDsNSAIDs发挥作用慢，临床发挥作用慢，临床 症状的明显改善大约需症状的明显改善大约需1-61-6个个 月，故又称慢作用药月，故又称慢作用药(SAARD)(SAARD) 有改善和延缓病情进展作用有改善和延缓病情进展作用 一般首选一般首选甲氨蝶呤甲氨蝶呤 常用于常用于 RARA 的的 DM ARDsDM ARDs 药物药物 起效起效 时间时间 (个月个月) 常用剂量常用剂量 (mg) 给药给药 途径途径 毒性反应毒性反应 甲氨蝶呤甲氨

23、蝶呤 1-2 7.515 每周每周 口服口服 肌注肌注 静注静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、胃肠道症状、口腔炎、皮疹、 脱发， 偶有骨髓抑制、 肝脏毒脱发， 偶有骨髓抑制、 肝脏毒 性，肺间质变（罕见但严重，性，肺间质变（罕见但严重， 可能危及生命）可能危及生命） 柳氮磺吡柳氮磺吡 啶啶 1-2 1000 23 次次/日日 口服口服 皮疹， 偶有骨髓抑制、 胃肠道皮疹， 偶有骨髓抑制、 胃肠道 不耐受。不耐受。 对磺胺过敏者不宜服用对磺胺过敏者不宜服用 来氟米特来氟米特 1-2 1020 1 次次/日日 口服口服 腹泻、 瘙痒、 可逆性转氨酶升腹泻、 瘙痒、 可逆性转氨酶升 高，脱发、皮疹高，

24、脱发、皮疹 氯喹氯喹 2-4 250 1 次次/日日 口服口服 头晕、头痛、皮疹、头晕、头痛、皮疹、视网膜毒视网膜毒 性、 心肌损害， 禁用于窦房结性、 心肌损害， 禁用于窦房结 功能不全，传导阻滞者功能不全，传导阻滞者 常用于常用于 RARA 的的 DM ARDsDM ARDs 药物药物 起效起效 时间时间 (个月个月) 常用剂量常用剂量 (mg) 给药给药 途径途径 毒性反应毒性反应 羟氯喹羟氯喹 2-4 200 12 次次/日日 口服口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网偶有皮疹、腹泻，罕有视网 膜毒性， 禁用于窦房结功能膜毒性， 禁用于窦房结功能 不全，传导阻滞者不全，传导阻滞者 金诺芬金诺芬

25、 4-6 3 12 次次/日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎、皮疹、骨髓抑 制、血小板减少、蛋白尿，制、血小板减少、蛋白尿， 但发生率低，腹泻常见。但发生率低，腹泻常见。 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2-3 50150 1 次次/日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早 期流感样症状（如发热、胃期流感样症状（如发热、胃 肠道症状、肝功能异常）肠道症状、肝功能异常） 青霉胺青霉胺 3-6 250750 1 次次/日日 口口服服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、皮疹、口腔炎、味觉障碍、 蛋白尿、骨髓抑制、偶有严蛋白尿、骨髓抑制、偶有严 重自身免疫病重自身免疫病 糖皮质激素糖皮

26、质激素 迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急 性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统 等器官受累的重症患者，剂量视病情而等器官受累的重症患者，剂量视病情而 调整。调整。 小剂量能缓解多数患者的症状，可作为小剂量能缓解多数患者的症状，可作为 DMARDsDMARDs起效前的起效前的“桥梁桥梁”作用，或疗效作用，或疗效 不满意时的短期措施不满意时的短期措施 须纠正单用激素的倾向，应同时服用须纠正单用激素的倾向，应同时服用 DMARDsDMARDs。 糖皮质激素糖皮质激素 激素治疗激素治疗RARA的原则：不需用大剂量时则用小的原则：不需用

27、大剂量时则用小 剂量；能短期使用者，不长期使用；治疗过剂量；能短期使用者，不长期使用；治疗过 程中，注意感染程中，注意感染、补充钙剂和维生素以防止补充钙剂和维生素以防止 骨质疏松骨质疏松 关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改 善关节功能。但一年内不宜超过善关节功能。但一年内不宜超过3 3次次 伴关节外损害及伴关节外损害及StillStill病者用常规剂量病者用常规剂量 植物制剂植物制剂 雷公藤雷公藤 青藤碱青藤碱 白芍总甙白芍总甙 其他治疗其他治疗 生物制剂生物制剂 TNF-TNF-单克隆抗体（单克隆抗体（infliximbinfliximb） 人可溶性

28、人可溶性TNFTNF受体融合蛋白受体融合蛋白 （EtanerceptEtanercept） 干细胞移植干细胞移植 基因治疗基因治疗 RA的外科治疗的外科治疗 滑膜切除术滑膜切除术 人工关节置换术人工关节置换术 其他软组织手术其他软组织手术 关节融合术关节融合术 心理和康复治疗心理和康复治疗 教育教育 注重心理治疗注重心理治疗 治疗方案的选择和疗效评定应结治疗方案的选择和疗效评定应结 合患者精神症状的改变合患者精神症状的改变 治疗策略治疗策略 治疗时机非常重要治疗时机非常重要 推荐推荐首选甲氨蝶呤（首选甲氨蝶呤（MTXMTX）、）、柳柳 氮磺吡啶、羟氯喹氮磺吡啶、羟氯喹 视病情可单用或选用两种或

29、两种视病情可单用或选用两种或两种 以上的以上的DMARDDMARD联合治疗联合治疗 为防止疾病复发原则上不停药为防止疾病复发原则上不停药 DMARDs联合用药方案联合用药方案 MTX+MTX+柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 MTX+MTX+羟氯喹（或氯喹）羟氯喹（或氯喹） MTX+MTX+青霉胺青霉胺 MTX+MTX+金诺芬金诺芬 MTX+MTX+硫唑嘌呤硫唑嘌呤 MTX+MTX+植物药植物药 早期早期DMARDsDMARDs联合治疗是减少致残的联合治疗是减少致残的 关键关键 治疗中注意！治疗中注意！ 经治疗后的症状缓解，不等于疾病经治疗后的症状缓解，不等于疾病 的根治的根治 近期有效不等于远期有效近期

30、有效不等于远期有效 DMARDsDMARDs可以延缓病情进展，但亦不可以延缓病情进展，但亦不 能治愈能治愈RARA 为防止病情复发原则上不停药，但为防止病情复发原则上不停药，但 可依据病情逐渐减量维持治疗可依据病情逐渐减量维持治疗, ,直至直至 最终停用。最终停用。 预后预后 大多数患者病程迁延大多数患者病程迁延 头头2-32-3年致残率较高，年致残率较高，3 3年内关年内关 节破坏达节破坏达70%70% 积极积极、正确治疗使正确治疗使80%80%以上的患以上的患 者病情缓解者病情缓解 只有少数患者最终致残只有少数患者最终致残 影响预后的指标影响预后的指标 尚无准确预测预后的指标，通常认为：尚

31、无准确预测预后的指标，通常认为： 男性比女性预后好男性比女性预后好 发病晚者较发病早者预后好发病晚者较发病早者预后好 起病时关节受累数多，或病程中累起病时关节受累数多，或病程中累 及关节数大于及关节数大于2020个预后差个预后差 持续高滴度类风湿因子阳性、持续持续高滴度类风湿因子阳性、持续 血沉增块、血沉增块、C C反应蛋白增高、血中嗜反应蛋白增高、血中嗜 酸性粒细胞增多均提示预后差酸性粒细胞增多均提示预后差 影响预后的指标影响预后的指标 有严重周身症状（发热、贫血、乏力）有严重周身症状（发热、贫血、乏力） 和关节外表现（类风湿结节、巩膜炎、和关节外表现（类风湿结节、巩膜炎、 间质性肺病、心包

32、疾病、系统性血管间质性肺病、心包疾病、系统性血管 炎等内脏损伤）预后不良炎等内脏损伤）预后不良 短期激素治疗症状难以控制或激素维短期激素治疗症状难以控制或激素维 持剂量不能减至持剂量不能减至10mg/10mg/日以下者预后日以下者预后 差差 未接受合理治疗者预后差未接受合理治疗者预后差 自体外周血自体外周血CD34 细胞移植 细胞移植 治疗难治性治疗难治性RA 自体外周血干细胞移植自体外周血干细胞移植 （APBSCT） 无需寻找无需寻找HLAHLA配型相合的供者配型相合的供者 不发生不发生GVHDGVHD 可接受可接受APBSCT治疗的疾病治疗的疾病 风湿免疫病：风湿免疫病：RARA、SLES

33、LE、SScSSc、APSAPS、DMDM、 JRAJRA、坏死性血管炎、自身免疫性肺动坏死性血管炎、自身免疫性肺动 脉高压、冷球蛋白血症等脉高压、冷球蛋白血症等 神经系统疾病：神经系统疾病：MSMS、重症肌无力、肌萎重症肌无力、肌萎 缩侧索硬化缩侧索硬化 血液病：自溶贫、血液病：自溶贫、ITPITP、Evans Evans 综合征、综合征、 免疫性中性粒细胞减少症免疫性中性粒细胞减少症 其它：炎性肠病、自身免疫性糖尿病等其它：炎性肠病、自身免疫性糖尿病等 目前的最新技术目前的最新技术 利用利用ClinMACSClinMACS进行进行 CD34+CD34+细胞的细胞的 分选及富集，可获得高纯度

34、的分选及富集，可获得高纯度的 CD34+CD34+细胞（中位值细胞（中位值 98% 98%），）， CD34+CD34+细胞回收率可达细胞回收率可达70%70%，且，且T T 细胞亚群可被动的去除细胞亚群可被动的去除3-53-5个对个对 数级。数级。 我院病例入选标准我院病例入选标准 年龄年龄6060岁岁 常规治疗方案无效或病情反复发作的、常规治疗方案无效或病情反复发作的、 难治性免疫性疾病难治性免疫性疾病 无严重的不可逆性内脏器官受损无严重的不可逆性内脏器官受损 骨髓造血功能正常骨髓造血功能正常 无严重药物过敏史无严重药物过敏史 无活动性感染无活动性感染 APBSCT干细胞动员及采集干细胞动

35、员及采集 动员方案：动员方案： CTX4g CTX4g 2d 2d G-CSF 5ug/KgG-CSF 5ug/Kgd d 皮下注射皮下注射 干干/ /祖细胞采集：祖细胞采集： 血细胞分离机采集单个核细胞血细胞分离机采集单个核细胞( (其中富含其中富含CD34CD34 细胞细胞) )。 通常连续采集通常连续采集2-42-4次，以保证分选后次，以保证分选后CD34CD34细细 胞总量胞总量2210106 6/ /kgkg，必要时应行第二次动员。必要时应行第二次动员。 预处理预处理 CTXCTXATGATGMPMP方案方案 CTX 50mg/kg/dCTX 50mg/kg/d3-4d3-4d AT

36、G30 ATG3040mg/Kg.d40mg/Kg.d3d3d MP 1g MP 1g3d3d CTXCTXTBITBIMPMP方案方案 TBI 4GyTBI 4Gy（分分2 23 3次进行）次进行） CTX 50mg/kg/dCTX 50mg/kg/d4d 4d MP 160mg MP 160mg3d3d 干细胞回输干细胞回输 采集物在采集物在3737水浴下快速复温，水浴下快速复温， 10-3010-30minmin内快速回输。内快速回输。 G-CSF 5ug/kgG-CSF 5ug/kgd d，WBCWBC降至最降至最 低点时用，直到中性粒细胞低点时用，直到中性粒细胞 1.01.01010

37、9 9/ /L L。 造血重建造血重建 中性粒细胞升至中性粒细胞升至0.50.510109 9/ /L L的时间为的时间为 10.910.94.84.8天天(5-19(5-19天天) )； 血小板计数升至血小板计数升至2020 10 109 9/ /L L 的时间为的时间为 12.512.57.47.4天天(3-21(3-21天天) )； 2 2例例SLESLE患者血小板并未降至患者血小板并未降至20 20 10109 9/ /L L； 应用应用G-CSFG-CSF的天数为的天数为11.811.85.75.7天天(6-20(6-20 天天) )。 在造血功能重建后，通过流式在造血功能重建后，通

38、过流式 细胞仪检测细胞仪检测1 1、3 3、6 6、9 9、1212 个月时个月时CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8、CD19CD19、 CD28+CD45RA/CD45ROCD28+CD45RA/CD45RO等细胞等细胞 百分比可见细胞免疫功能逐百分比可见细胞免疫功能逐 渐恢复。渐恢复。 并发症并发症 病毒感染：病毒感染： 风疹风疹 EBEB病毒病毒 CMVCMV病毒病毒 ATGATG血清病样反应血清病样反应 G-CSFG-CSF骨痛骨痛 APBSCT成功的关键成功的关键 选择合适的病例选择合适的病例 回输足够的干细胞回输足够的干细胞 保证严格的无菌保证严格的无菌 造血和免疫重建前感染

39、的控制造血和免疫重建前感染的控制 APBSCT治疗免疫病存在的治疗免疫病存在的 主要问题主要问题 自身免疫病与血液病治疗机制的不同：自身免疫病与血液病治疗机制的不同： 前者针对自身抗原产生的免疫异常，后前者针对自身抗原产生的免疫异常，后 者针对肿瘤细胞。者针对肿瘤细胞。 移植后自身抗原依然存在，重建后的免移植后自身抗原依然存在，重建后的免 疫细胞对自身抗原的免疫耐受性如何尚疫细胞对自身抗原的免疫耐受性如何尚 不清楚。不清楚。 移植后的干细胞所携带的易感基因并未移植后的干细胞所携带的易感基因并未 去除。去除。 F/29F/29，7 7年年 多种免疫抑制治疗无效多种免疫抑制治疗无效 青霉胺金制剂青

40、霉胺金制剂 MTXMTXSASPSASP羟氯喹羟氯喹 MTXMTXCyACyA MTX MTX来氟米特来氟米特 移植前后移植前后ACR核心指标评分核心指标评分 ACR Core SetACR Core Set PBSCTPBSCT前评分前评分( (PBSCTPBSCT前年数前年数) )PBSCTPBSCT后后 7-67-65-45-43-23-21 1动员后动员后回输后回输后随访随访6 6m m 疼痛关节数疼痛关节数26262828262628280 00 04 4 肿胀关节数肿胀关节数24242424222224244 43 34 4 病人对疼痛评估病人对疼痛评估7 79 98 88 84

41、43 33 3 病人对病情活动病人对病情活动 总体评估总体评估 7 78 87 77 74 43 33 3 医生对病情活动医生对病情活动 的总体评估的总体评估 6 66 67 76 64 43 33 3 病人身体情况评病人身体情况评 估估 62.1462.1459.1459.1460.260.263.863.835.335.331.631.63232 CRPCRP12.312.314.514.59.59.513.113.12.12.11.91.91.61.6 ACRACR指标指标20202020202020202050505050 移植前后移植前后DAS28评分比较评分比较 0 0 2 2 4

42、 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 移植前移植前 动员后动员后 预处理后预处理后 3月3月 6月6月 10月10月 CRPCRP DAS2DAS2 8 8 基因治疗基因治疗 种系基因治疗种系基因治疗 体系基因治疗体系基因治疗 局部基因治疗局部基因治疗 全身基因治疗全身基因治疗 种系基因治疗种系基因治疗 将正常基因导入遗传病患者的生将正常基因导入遗传病患者的生 殖细胞从而使其后代不再患遗传殖细胞从而使其后代不再患遗传 病。如能在受精卵细胞分化之前病。如能在受精卵细胞分化之前 对其遗传修饰，这种改变将存在对其遗传修饰，这种改变将存在 于包括生殖细胞在内的所有细胞于包括生殖细胞在内的

43、所有细胞 并能传代。并能传代。 体系基因治疗体系基因治疗 将正常基因导入患体者内，该基将正常基因导入患体者内，该基 因不能传给下一代。分为：因不能传给下一代。分为： 直接基因治疗（将直接基因治疗（将DNADNA略加修饰略加修饰 或包裹后直接注射入患者体内）或包裹后直接注射入患者体内） 间接基因治疗（通过载体携带间接基因治疗（通过载体携带 目的基因感染受体细胞）目的基因感染受体细胞） 局部基因治疗：局部基因治疗： 以小鼠白细胞病毒（以小鼠白细胞病毒（MuLvMuLv）为载体导入为载体导入IL-IL- 1Ra cDNA1Ra cDNA兔膝关节炎滑膜中，可持续表达兔膝关节炎滑膜中，可持续表达6 6

44、周，发生抗关节炎症反应。周，发生抗关节炎症反应。 全身基因治疗：全身基因治疗： 体内：静注载有体内：静注载有sTNF RIsTNF RI或或IL-10IL-10基因的腺病基因的腺病 毒载体，可改善小鼠的胶原诱导的关节炎。毒载体，可改善小鼠的胶原诱导的关节炎。 缺点为抗原性消失快，基因表达有限。缺点为抗原性消失快，基因表达有限。 体外：将载有体外：将载有IL-1RaIL-1Ra和和sTNF RIsTNF RI的逆转录病的逆转录病 毒在体外转录小鼠造血干细胞，再将此干细毒在体外转录小鼠造血干细胞，再将此干细 胞输回小鼠体内，发现转入的基因能长久、胞输回小鼠体内，发现转入的基因能长久、 高水平表达，

45、而达到抗炎效应。高水平表达，而达到抗炎效应。 图图1、局部基因转移、局部基因转移 (a) 图图2、局部基因转移、局部基因转移 (b) 首例首例RA基因治疗基因治疗 19961996年年7 7月月美国匹斯堡医学中心对一例美国匹斯堡医学中心对一例6868岁患岁患 严重严重RARA患者在关节置换前试用基因治疗：患者在关节置换前试用基因治疗： 第一掌指关节中分离滑膜细胞第一掌指关节中分离滑膜细胞体外培养体外培养半半 数细胞通过逆转录病毒载体转录人数细胞通过逆转录病毒载体转录人IL-1Ra cDNAIL-1Ra cDNA， 半数未转录基因细胞用于对照半数未转录基因细胞用于对照双盲、随机将等双盲、随机将等

46、 量转录和为转录细胞注入患者同一手的量转录和为转录细胞注入患者同一手的2-52-5四个四个 受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞受累掌指关节，一周后关节置换，分析滑膜细胞 的基因治疗。的基因治疗。 我科我科RA基因治疗的研究工作基因治疗的研究工作 应用逆转录病毒和腺病毒载体。应用逆转录病毒和腺病毒载体。 通过逆转录病毒载体将通过逆转录病毒载体将hIL-1hIL-1 基因导入关节腔内，成功建立了基因导入关节腔内，成功建立了 兔关节炎模型。兔关节炎模型。 腺病毒介导的人类腺病毒介导的人类IL-1RaIL-1Ra基因转基因转 移治疗移治疗RARA的实验正在进行中。的实验正在进行中。 造模后造模后14天兔双侧膝关节大体解剖所见天兔双侧膝关节大体解剖所见 造模后造模后1周兔膝关节滑膜病理组织切片（周兔膝关节滑膜病理组织切片（HE染色染色,150） 对照侧对照侧 (正常的兔滑膜）正常的兔滑膜） 造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出造模侧，示滑膜结节状增生，炎性渗出 造模侧，示滑膜细胞层数增多，新