肿瘤内科基本原则现状进展2

1、无限生长无限生长 新生血管形成新生血管形成 侵袭和转移侵袭和转移 无限增殖无限增殖 凋亡逃逸凋亡逃逸 对生长抑制信号对生长抑制信号 不敏感不敏感 肿瘤细胞肿瘤细胞 20世纪末21世纪 Cytotoxics继续发展 新的分子靶点药物(EGFR VEGF) Biotherapy研究 Gene Therapy? 细胞毒化疗药物细胞毒化疗药物 分子靶向药物分子靶向药物 细胞毒药物缺乏选择性细胞毒药物缺乏选择性 骨髓抑制：粒细胞缺乏，感染 血小板减少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮损伤： 口腔炎，胃肠炎，恶心/呕吐， 腹泻，便血 脱发 器官毒性器官毒性 ADR：心脏毒性 BLM：肺纤维化 DDP：肾毒性

2、 L-OHP、VCR、PTX：神经毒性 BCNU：肝毒性 细胞毒化疗药物细胞毒化疗药物 分子靶向药物分子靶向药物 人类基因图谱有10多万基因,其中3万多与肿瘤有关:形成网络 及调控尤其是细胞传导系统的调控,细胞传导系统和网络调控 是肿瘤增殖.分化.转移.血管形成.调亡及和化/放疗疗效有关。 人体有518个蛋白激酶,其中100个为酪氨酸激酶,50%酪氨酸 激酶参与人肿瘤的发生发展.酪氨酸酶活化需磷酸化 针对酪氨酸酪酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向 治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。 胞外区：在氮端，为配体结合区胞外区：在氮端，为配体结合区 跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区跨膜区：氨基酸残基构

3、成的疏水区 胞内区：由近膜区、酪氨酸激酶胞内区：由近膜区、酪氨酸激酶 （TKTK）区、碳）区、碳- -末端三个亚区构成。末端三个亚区构成。 C C端端 配体结合区配体结合区 酪氨酸激酶区酪氨酸激酶区 胞外区胞外区 跨膜区跨膜区 胞内区胞内区 N N端端 TK 抑制配体和受体结合 配体 配体结合位点 受体 受体垮膜区 细胞膜 酪氨酸激酶区 细胞核 ATP结合位点 ATP DNA 增殖 迁移 血管生成 生长因子 肿瘤的发生、肿瘤的发生、 发展取决于细发展取决于细 胞内信号转导胞内信号转导 途径中发生的途径中发生的 遗传突变，阻遗传突变，阻 断癌细胞中特断癌细胞中特 异性增殖异性增殖 的依的依 赖性

4、信号可导赖性信号可导 致肿瘤细胞增致肿瘤细胞增 殖停止。靶向殖停止。靶向 癌症治疗就是癌症治疗就是 通过作用于控通过作用于控 制肿瘤细胞信制肿瘤细胞信 号转导途径而号转导途径而 抑制肿瘤生长。抑制肿瘤生长。 J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799 Adapted from Poon, et al. JCO 2001 “En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso” Stages at which angiogenesis play

5、s a role in tumour progression Premalignant tumour Malignant tumour Tumour growth Vascular invasion Micro- metastases Metastatic growth Angiogenic switch “En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso” VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth fact

6、or PDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor 1. .肿瘤微血管退变肿瘤微血管退变 3. 3.抑制新生血管形成抑制新生血管形成 2. 2.肿瘤血管正常化肿瘤血管正常化 早期作用早期作用 继续作用继续作用 Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; J

7、ain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000 Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995 2000200020012001 2002200220032003200420042005200520062006 20072007 美罗华美罗华 MabTheraMabThera 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa

8、多吉美多吉美 SorafinibSorafinib 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva n 罗氏罗氏 n 诺华诺华 n 阿斯利康阿斯利康 n 默克默克 n 拜尔拜尔 辉瑞辉瑞 2008 索坦索坦 Sunitinib 泰欣生泰欣生 Nimotuzumab 百泰百泰 恩度恩度 Endostar 先声先声 2009 2010 2009 2010 安维汀安维汀 Avastin Avastin 易瑞沙 皮疹、痤疮、皮 肤干燥、 瘙痒、恶心、呕吐、腹泻、 食欲减退、乏力和体重下 降 间质性肺病 特罗凯 皮疹、瘙痒、皮肤干燥、 腹泻、食欲减退、乏力、 恶心

9、、呕吐、口腔炎、 结膜炎、干性 角膜结膜 炎、腹痛。 角膜溃疡 多吉美 皮疹、手足皮肤反应、 粘膜炎/口腔炎、乏力、 高血压、恶心、腹泻、 血液学毒性 高血压 发烧、腹泻、感染、寒 战、过敏反应、LVEF下降、心室 功能不全和充血性心力衰竭 爱必妥 痤疮疹、乏力/不适、恶心、 发热、便秘、 腹痛、头痛、 腹泻。 严重的输液反应（支 气管痉 挛、喘鸣、嘶哑、荨麻疹、 低血压) 格列卫 水肿、恶心、腹泻、腹痛、 肌肉痛性痉挛、 疲劳和皮疹。 肺水肿、胸膜腔积液、充 血性 心力衰竭 美罗华 发热、寒战、关节炎、 过敏 免疫抑制诱发病毒性肝炎 赫赛汀 安维汀 高血压、蛋白尿、出血、皿栓 穿孔、伤口愈合

10、不良 动脉血栓、肿瘤出血 乳腺癌内科治疗进展乳腺癌内科治疗进展 晚期非小细胞肺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 CT-chemotherapy ET-endocrine therapy Relative risk reduction of recurrence (%) 010203040 17% 42% 46% 31% CEF vs CMF Levine 2005 AC T vs AC Henderson 2003 CTHerceptin vs CT Piccart 2005 Tamoxifen vs placebo Fisher 2004 DA

11、C vs FAC Martin 2005 28% HER2+HER2+ 344:78392; OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223; Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:426574; Chan S, et al. J Clin Oncol 2005;23 (June 1 suppl.):24s (Abstract 581); Melemed AS, et al. Presented at ASCO B

12、reast Cancer 2007; Avastin Summary of Product Characteristics 客观缓解率 (%) 单药紫杉醇 010203040506070 Docetaxel Chan 1999 Doxorubicin Chan 1999 Paclitaxel Seidman 2004 Vinorelbine Muhoz 2006 Doxorubicin + paclitaxel Jassem 2001 Capecitabine + docetaxel OShaughnessy 2002 Gemcitabine + paclitaxel Albain 2004

13、Fluorouracil + epirubicin Zielinski 2005 Gemcitabine + vinorelbine Muoz 2006 Epirubicin + taxane Pacilio 2006 Avastin + paclitaxel E2100 2005 Paclitaxel E2100 2005 02468101214 Months Monotherapy Combination chemotherapy Anti-angiogenic therapy + chemotherapy Median PFS/TTP 9 months EMEA Avastin Euro

14、pean Public Assessment Report, 2007 ASCO 2006 June 2-6 病人数病人数160161 进展或死亡进展或死亡60(38%)78(48%) 中位中位PFS(月月)8.44.4 Hazard Ratio (95% CI)0.49 (0.34-0.71) P值值(log-rank,1-side) 0.001 蒽环、紫彬、赫赛汀治疗失败患者蒽环、紫彬、赫赛汀治疗失败患者 ORR(95%CI) 28.8% (21.9-36.4) 16.1% (10.8-22.8) p值值(Fisher,s exact, 2-sided) 0.017 AVADO 多西紫杉

15、醇 E2100 紫杉醇 RIBBON1,2 卡培他滨， 紫杉类或蒽 环类 随 机 入 组 仅化疗 化疗+贝伐 单抗 直 至 进 展 选择性二线 治疗： 化疗+贝伐单 抗 （AVADO 和RIBBON- 1） 初治初治 的转的转 移性移性 乳腺乳腺 癌癌 Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005 OShaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005. *Assessed in patients with measurable disease at baseline: n = 1105 for chemoth

16、erapy plus bevacizumab; n = 788 for chemotherapy alone. Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005 Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005 乳腺癌内科治疗进展乳腺癌内科治疗进展 晚期非小细胞肺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 Previously untreated stage IIIb/IV non-squamous NSCLC (n=878) CP 6 (n=444) Bevacizumab

17、(15mg/kg) every 3 weeks + CP 6 (n=434) lPrimary endpoint: overall survival lBevacizumab 15mg/kg i.v. administered every 3 weeks lCarboplatin i.v. to AUC 6mg/mL and paclitaxel 200mg/m2 i.v. every 3 weeks PD* PD *No cross over permitted PD = progression of disease; i.v. = intravenous; AUC = area under

18、 the curve Bevacizumab every 3 weeks until progression Sandler, et al. NEJM 2006 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0612182430 Time (months) Probability CP + Avastin CP HR=0.66 (0.570.77) p 1 implies a greater chance of response on gefitinib OR and p-value from logistic regression with covariates Patients (%) (n

19、=659)(n=657) Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea P=0.1329 Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea P=0.0026 P0.0001 Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea p-values from logistic regression with covariates. Clinically relevant improve

20、ment pre-defined as 6 point improvement for FACT-L and TOI; 2 point improvement for LCS, maintained for at least 21 days EFQ, evaluable for quality of life * Interpret with caution due to open-label study design AE, adverse event; SAE, serious adverse event; CTC, common toxicity criteria n (%) 不良事件不

21、良事件 严重不良事件严重不良事件 不良反应导致死亡不良反应导致死亡 不良反应导致停药不良反应导致停药 CTC3-4级不良反应级不良反应 Gefitinib N=729(%) 687 (94.2) 161 (22.1) 31 (4.3) 59 (8.1) 272 (37.3) Docetaxel N=715(%) 668 (93.4) 210 (29.4) 28 (3.9) 102 (14.3) 400 (55.9) Gefitinib N=729(%) 527 (72.3) 28 (3.8) 6 (0.8) 30 (4.1) 62 (8.5) Docetaxel N=715(%) 588 (8

22、2.2) 130 (18.2) 15 (2.1) 78 (10.9) 291 (40.7) 所有不良事件所有不良事件 治疗相关治疗相关* Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea Calculations only include patients with a baseline and at least one post baseline value for that lab parameter Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Kore

23、a Uhm JE, et al. Presented at 2009 WCLC. 2009WCLC：前瞻、开放、随机、II期研究 (二线治疗) 厄洛替尼 150mg/d，每4周 至少满足以下2项 l 腺癌 l 女性 l 不吸烟 或 l EGFR突变 易瑞沙 250mg/d，每4周 随机 分组 于第4、8周评估疗效 PD 或出现不 可耐受的 毒性 PD 或出现不 可耐受的 毒性 主要终点：客观缓解率 Uhm JE, et al. Presented at 2009 WCLC. Uhm JE, et al. Presented at 2009 WCLC. 无进展生存概率 (月) 24 1.0 06

24、1218 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P=0.083 Gefitinib (250 mg / day) Carboplatin (AUC 5 or 6) / paclitaxel (200 mg / m2) 3 weekly# 1:1 randomisation *Never smokers, 1 implies greater chance of response on gefitinib 71.2% 47.3% 1.1% 23.5% Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%)

25、 No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%) 04812162024 Time from randomisation (months) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of PFS Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / p

26、aclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) Mok T, et al. ESMO LBA 2, 2008. 110 EGFR Mutation +EGFR Mutation - Median OS Gefitinib:21.6 months C/P:21.9 months Median OS Gefitinib:11.2 months C/P:12.7 months IPASSIPASS：更新的：更新的中位生存期中位生存期 吉非替尼吉非替尼 (n=115) 卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇 (n=115) IIIB/

27、IV期NSCLC EGFR基因敏感突变 既往未化疗 ECOG PS 0-2 =75岁 (N=230) 主要终点PFSR 突变检测方法：PNA-LNA PCR Clamp法 N Engl J Med 2010;362:2380-8. NEJGSG002主要终点：PFS N Engl J Med 2010;362:2380-8. 吉非替尼 10.8M 标准化疗 5.4M HR(95%CI)=0.30(0.22-0.41) P0.001 NEJGSG002研究： ORR N Engl J Med 2010;362:2380-8. 客观缓解率 (%) P0.001 Maemondo M, et al.

28、 NEJM 2010; 362:2380-2388. 071421283542 0 80 20 40 60 100 生存概率 (%) 时间 (月) P0.31 6.9个月 23.6 30.5 易瑞沙易瑞沙 (n=114)(n=114) 卡铂卡铂/ /紫杉醇紫杉醇 (n=114)(n=114) 即使一线化疗的患者二线得到高达即使一线化疗的患者二线得到高达95%95%的易瑞沙交叉治疗，的易瑞沙交叉治疗， 一线使用易瑞沙组，患者总生存仍一线使用易瑞沙组，患者总生存仍延长了延长了6.96.9个月个月 nEGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) n

29、Stage (IIIB vs IV) nECOG PS (0 vs 1) nCT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) nSmoking history (current vs former vs never) nRegion 1:1 Chemonave advanced NSCLC (n=1,949) Non-PD (n=889) 4 cycles of 1st-line platinum-based doublet* PlaceboPD Tarceva 150mg/day PD Mandatory tumour sampling *Cisplat

30、in/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxel Co-primary endpoints PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+ tumours Secondary endpoints OS in all patients and those with EGFR IHC+ tumou

31、rs, OS and PFS in EGFR IHC tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; QoL Subsequent therapy Subsequent therapy PFS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0816243240485664728088 96 Time (weeks) HR = 0.71 (0.620.82) Log-rank p0.0001 PFS is measured from time of randomisation into th

32、e maintenance phase; assessments were every 6 weeks Tarciva Placebo 03691215182124273033 36 Time (months) OS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase HR = 0.81 (0.700.95) Log-rank p=0.0088 Tarcev a (n=437) Placebo (n=451) OS at 12 mos (%)

33、5045 OS at 24 mos (%)2619 Median (mos)1211 IIIB/IV期NSCLC PS 01 4周期一线含铂方 案诱导化疗后未进 展 随 机 分 组 培美曲塞BSC N=441 治疗方安：培美曲塞 500 mg/m2 d1，q3wk 安慰剂 d1， q3wk 患者均接受：VitB12、叶酸、地塞米松治疗 主要终点：PFS 2 1 安慰剂BSC N=222 PD T. E. Ciuleanu et al. J Clin Oncol 2008;26(20S):Abstr 8011 HR=0.599 95%CI: 0.49-0.73 P0.00001 ASCO 200

34、8 036912151821242730333639424548 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 培美曲塞 13.4 个月 安慰剂 10.6个月 生存率生存率 时间时间 ( (月月) ) HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P =0.012 培美曲塞组52%接受后续治疗 安慰剂组67%接受后续治疗, 但仅19%接受了二线 培美曲塞治疗 ASCO 2009 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

35、.0 036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 培美曲塞 15.5个月 培美曲塞 9.9个月 安慰剂 10.3个月 安慰剂 10.8个月 HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002 HR=1.07 (95% CI: 0.491.73) P =0.678 生存率生存率 时间时间(月月) 时间时间(月月) ASCO 2009 乳腺癌内科治疗进展乳腺癌内科治疗进展 晚期晚期非小细胞肺癌内科治疗进展非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展

36、结肠癌内科治疗进展 1990 5-FU + levamisole 1994 5-FU/LV 1998 6 months 2001 elderly patients 2003 CI 5-FU (LV5FU2, PVI 5-FU) 2008 FOLFOX (MOSAIC), CapeOx FOLFOX + bevacizumab CapeOx+panitumumab CapeOx + bevacizumab Customised treatment Pharmacogenomic and pharmacogenetic studies Past Present Future 0510152025

37、Months 5-FU/LV IFL FOLFOX FOLFIRI FOLFOX/FOLFIRI + Avastin + Avastin + Avastin + Avastin + Avastin Progression free survival (CT) Overall survival (CT) Hurwitz, et al. NEJM 2004; Kabbinavar, et al. JCO 2005; Goldberg, et al. JCO 2004; Douillard, et al. Lancet 2000; Kozloff, et al. ASCO GI 2007; Tour

38、nigand, et al. HCO 2004 Progression free survival Avastin + CT Overall survival Avastin + CT 1st line 2nd line Intensive therapy FOLFIRI/(XELIRI) + Avastin / cetuximab (Kras W+) FOLFOX XELOX Irinotecan mono FOLFOX/XELOX + Avastin/cetuximab(Kras W+) Irinotecan + cetuximab (Kras W+) FOLFIRI (XELIRI) 3

39、rd line Irinotecan cetuximab (Kras W+) Irinotecan + cetuximab (Kras W+) FOLFOX/ XELOX Adapted from NCCN Colon Cancer v2, 2007 1st line 2nd line Patients not suitable for 1st line oxaliplatin or irinotecan 5-FU/LV/Xeloda + Avastin FOLFOX/XELOXFOLFIRI/(XELIRI) Single-agent irinotecan 3rd line Irinotecan cetuximab (Kras W+) Irinotecan