肺鳞癌个体化治疗：现状与前景

1、肺鳞癌个体化治疗：现状与前景 江西省肿瘤医院 陈颖兰 目录 l 肺鳞癌的治疗现状 -晚期肺鳞癌治疗：一线化疗的崎岖之旅！ -晚期肺鳞癌分子靶向治疗：曙光乍现！ l 肺鳞癌的未来方向 信号通路药物 抗肿瘤血管药物 免疫治疗 肺鳞状细胞癌 l 组织学亚型与吸烟状态显 著相关 l 近20年肺癌主要组织学类 型已从鳞癌变为腺癌 l 组织学类型在非小细胞肺 癌中作用日趋重要 l 免疫组化可协助疑难病例 诊断 P40,P63,CK5/6阳性，TTF-1,粘蛋白阴性 晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型 l 12509例 NSCLC回顾性 分析：鳞癌主要见于男 性患者，约占总体 NSCLC的39%

2、Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. NSCLC治疗经历的历程 80s 90s 20s 21s 铂类单药与 含铂方案 含铂三代化 疗药物两联 方案 GP，NP，TP 培美曲塞肺 腺癌治疗 方案 针对EGFR， ALK基因分 子靶向治疗 晚期肺癌治疗30年回顾 1983-19941995-20042005-20082009-2013 分类药物分类药物分类药物分类药物 SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP 肺鳞癌GP NP TP DP 肺鳞癌GP NP TP DP GP NP TP DP NSCLC含铂方案NSCLC非

3、鳞NSCLCAP EGFR/ALK w/unknown AP EGFR + AP TKI, Bev ALK + /ROS1 AP Criz, Bev 以铂类为基础的化疗：1980s 1990s l无数建立在以铂类为基础 的治疗试图达到更进一步 生存获益的尝试最后都以 失败告终 -改变剂量强度 -改变联合方案 l并未证实哪一种药物优于 顺铂单药 Gandara JCO, Weick JCO; Sculier JCO 16: 1388-1396,1998 90年代中期 铂类单药/旧方案联合化疗 vs. 新药两药联合化疗 l1990s中期：争论的问题主要为 是否应该将新药加入目前的治疗 方案中，如与

4、顺铂单药联用 l没有任何一个新药被证实在OS 获益上优于铂类单药 Wozniak, JCO 16:2459-2465,1998; Sandler JCO 2000, 18:122-130; Kubota JCO 22: 254-261,2004 吉西他滨 长春瑞滨 多西他赛 StudyDrugs# Pts %, St. IV %, ORR MST %, 1-YS Kelly,2001 SWOG 9509 Vnr/Cis Tax225/Cb 202 208 88 89 28 25 8 8 33 36 Schiller,2002 ECOG 1594 Tax135/Cis Gem/Cis Txt/C

5、is Tax225/Cb 292 288 293 290 89 86 86 86 21.3 21 17.3 15.3 8.1 8.1 7.4 8.3 31 36 31 35 Scagliotti,2002 ILCP Vnr/Cis Gem/Cis Tax225/Cb 201 205 201 81 81 82 30 30 32 9.5 9.8 9.9 37 37 43 Belani,2002 TAX 326 Vnr/Cis Txt/Cis TxT/Cb 404 408 402 67 67 67 25 32 24 10.1 11.3 9.4 41 46 38 8-10月月30-40%35% Kel

6、ly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24 以铂类为基础的三代化疗药 是晚期NSCLC一线治疗基石 WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1. 方案鳞癌(N=2

7、24)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值 mOS (m) 紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09 吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63 多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91 紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37 P值0.180.390.390.82 PFS (m) 紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43 吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43 多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54 紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25 P值0.20.190.560.68 ECOG 1594显示三代化疗药疗效无差异 不受组

8、织学类型影响 * *非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCNSCLC Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70. NSCLC组织学分组 一线治疗 Pem/Cis vs. Gem/Cis 维持治疗 Pem vs. Placebo 二线治疗 Pem vs. Doc Pem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc 非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.38.0 校对的HR(95% C

9、I) P值 0.84(0.74, 0.96) 0.011 0.70(0.56, 0.88) 0.002 0.78(0.61, 1.00) 0.048 鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4 校对的HR(95% CI) P值 1.23(1.00, 1.51) 0.050 1.07(0.77, 1.50) 0.678 1.56(1.08, 2.26) 0.018 三大临床试验共同证明培美曲塞是 晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择 研究依据 白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究: CA031 IIIb/IV期NSCLC 未经

10、过针对转移性 疾病的治疗 PS 0-1 N = 1,052 白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 第1, 8, 15天 卡铂 AUC 6 第1天 21 天为一周期 无需预处理 紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1天 21 天为一周期 地塞米松+抗组胺药预处理 分层因素: 分期 (IIIb vs IV) 年龄 (70 vs 70) 性别 组织学 (鳞癌 vs 非鳞癌) 地区 主要终点: 独立审评的 ORR 次要终点: PFS OS 疾病控制率 根据NCI CTCAE v3标准的安全性 患者在基线时无活动性脑转移 或2级以上神经病变 Socinski MA, Bondare

11、nko I, Karaseva NA, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2055-62 主要终点ORR-组织学分层 缓解缓解比例比例 鳞癌鳞癌 N=450N=450 P P0.0010.001 41%41% 24%24% 33%33% 25%25% IITIIT N=1052N=1052 P=0.005P=0.005 Nab-P/CNab-P/C P/CP/C 67%67% nab-P+C P+C RR/HR P值值 鳞癌鳞癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.865 0.245 mO

12、S 10.7m 9.5m 0.890 0.284 非鳞癌非鳞癌 n=292 n=310 ORR 26% 25% 1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611 nab-紫杉醇+卡铂： 提高晚期肺鳞癌ORR，但但PFS和和OS没有延长没有延长 J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62 2009NCCN指南已开始推荐 用于复发转移性NSCLC的治疗 20122012年年1010月月1111日日FDAFDA已批准白蛋白紫杉醇用于已批准白蛋白紫杉醇用于 局部晚期局部晚期/ /转移性非小

13、细胞肺癌的一线治疗转移性非小细胞肺癌的一线治疗 目录 l 肺鳞癌的治疗现状 -晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！ -晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！ l 肺鳞癌的未来方向 信号通路药物 抗肿瘤血管药物 免疫治疗 八项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位 研究ORR (%) PFS (月) IPASS71.2 vs 47.39.8 vs 6.4 First-SIGNAL84.6 vs 37.58.4 vs 6.7 WJTOG 340562.1 vs 32.29.6 vs 6.6 NEJGSG00273.7 vs 30.710.8 vs 5.4 OPTIMAL83

14、 vs 3613.1 vs 4.6 EURTAC58 vs 15 9.7 vs 5.2 LUX-LUNG 361 vs 2211.1 vs 6.9 LUX-LUNG 666.9 vs 23.011.0 vs 5.6 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 20

15、13 对于EGFR基因突变阳性患者 TKI 化疗 TKI 化疗 缓解率 无进展生存 约70% 约30% 10-11个月 5-6个月 对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 TKI药物：鳞癌患者药物：鳞癌患者EGFR 突变实际发生突变实际发生 率不到率不到3.6%，观察到的发生率，观察到的发生率2.7% NCCN 2011 版NSCLC 阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼 2014 ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点 HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4

16、vs. 1.9个月) Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O. 晚期晚期NSCLC (N=669) (IIIB/IV期期) 鳞癌鳞癌 一线含铂两药一线含铂两药 4周期周期 ECOG PS 0-1 足够器官功能足够器官功能 阿法替尼阿法替尼 40mg QD (n=398) 厄洛替尼厄洛替尼 150mg QD (n=397) R 1:1 治疗直至治疗直至PD 或或 出现不可接受的毒性出现不可接受的毒性 排除：排除： 无无PD患者患者 既往接受既往接受EGFR-TKI或抗体或抗体 活跃的脑转移，活跃的脑转移，ILD 分层因素：东亚裔分层因素：东亚裔 vs.

17、非东亚裔非东亚裔 收集肿瘤组织用于相关性研究收集肿瘤组织用于相关性研究 基线、第基线、第8，12，16周以及随后每周以及随后每8周对肿瘤进行影像学评估周对肿瘤进行影像学评估 主要终点：主要终点：PFS(中心独立影像学评估中心独立影像学评估RECIST 1.1) 关键次要终点：关键次要终点：OS 统计假设统计假设 ：期望从：期望从7.0个月延长到个月延长到7.85个月个月(HR=0.80) 次要终点：次要终点：ORR, DCR, 肿瘤缩小肿瘤缩小, HRQoL, 安全性安全性 中位随访18.4个月 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. 1.0 0.8

18、 0.6 0.4 0.2 0 036912151821242730 时间 (月) OS 28.2% 14.4% 36.4% 22.0% 阿法替尼N=398厄洛替尼N=397 中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8) HR(95%CI)0.81(0.69-0.95) P值0.0077 数据截止日：2015年2月2日 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. 1.0 0.8 0.2 0 0.6 0.4 0.0 369121518212427 PFS 时间时间 (月月) 阿法替尼N=398厄洛替尼N=397 中位，月(95%CI

19、)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1) HR(95%CI)0.81(0.69-0.96) P值0.0103 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. AE分类，% 阿法替尼N=392厄洛替尼N=395 所有级别 3级4级所有级别3级4级 腹泻701013321 皮疹/痤疮676067100 口腔炎2940900 疲劳15201220 恶心1310710 食欲下降13101010 甲沟炎1110410 皮肤干燥9101000 皮肤瘙痒8101200 呕吐810310 脱水411110 l LUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期

20、研究 l 在这项头对头研究中，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死 亡和疾病进展风险达19% l 阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组 l 阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势 l 两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致，严重不良事件、 严重程度和致命性不良事件发生率相似 l 阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. Sandler, et al. NEJM 2006 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 06121824303642 生存期 (月) 总生存率 HR=0.79, p=0.003 (95% C

21、I: 0.670.92) 10.312.3 贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件) E4599疗效：总体人群OS显著延长 Sandler, et al. NEJM 2006 E4599疗效：总体人群PFS显著延长 0612182430 4.56.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 无进展生存期 (月) 无进展生存率 HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77) 贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 374 个事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 405 个事件) CP (n=44

22、0) 贝伐珠单抗 + CP (n=427) 级别 (%)级别 (%) 345345p 值 所有出血事件0.74.40.001 CNS 出血0.7 鼻衄0.20.7 呕血0.5 咯血0.20.50.21.2 黑便/GI 出血0.20.20.70.2 其它0.20.2 Sandler, et al. NEJM 2006 E4599E4599安全性：安全性：3 3级以上出血事件发生率级以上出血事件发生率 大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性 在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败 药物试验结果 Bevacizumab 贝伐单抗 Phase II AVF0757g 增加严重的肺出血发生 几率 Sorafen

23、ib 索拉非尼 Phase III ESCAPE 增加死亡风险 Motesanib 莫特沙尼 Phase III MONET 增加咯血风险 Ceditranib 西地布尼 Phase II BR24 未增加疗效及毒性 J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842； J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2829-36；J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):49-55. Endostatin：泛靶点抗血管生成药物 lHIF1-（ VEGF关键触发

24、因素） lMMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键） lVEGFA(关键促血管生成因子) lneuropilin 1（肿瘤细胞表面的VEGFR） lEGFR （肺腺癌的驱动基因） l lFGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因） lFGF-R2 （鳞状细胞癌的驱动基因） Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607 l 1997 年发现于年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白 l 含有含有184个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为20KD l 具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无

25、毒性 l 2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、恩度、Endostar）FDA批准批准成功上市成功上市 29 ASCO2005恩度III期临床试验 Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non- small cell lung cancer (NSCLC) patients 恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究 Sub-category: Non-

26、Small Cell Lung Cancer Category: Lung Cancer Meeting: 2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title: General Poster Session, Lung Cancer Abstract No:7138 Citation: Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 7

27、138 Author(s):Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You, C. Yao 恩度III期临床研究 资料与方法 NSCLC 初治或复治 493例 PS 0-2 期 NVB 25mg/m2 d1,d8；CDDP 30mg/m2 d2-4 恩度 7.5mg/m2 d1-14；每21d为1周期 326例 167例 R NVB25mg/m2 d1,d8；CDDP30mg/m2 d2-4 每21d为1周期 组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心(24家)临

28、床试验 初治：复治= 2：1；试验组：对照组= 2：1 恩度恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的方案显著提高鳞癌患者的ORR 0 5 10 15 20 25 30 35 40 鳞癌 腺癌 37.98 32.73 18.18 17.35 NP+恩度 NP P=0.0086P=0.0086P=P=P=P=0. 0.00670067 （%） 王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. III期临床研究中，试验组鳞癌患者期临床研究中，试验组鳞癌患者129例例 (占试验组总患者的占试验组总患者

29、的40. 1 %) NP+NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌恩度显著延长晚期肺鳞癌TTPTTP 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 01234567 肿肿 瘤瘤 无无 进进 展展 率率 3.45m 6.45m NP+NP+恩度恩度 NPNP 王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. 33 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 期临床研究期临床研究 开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验晚期晚期NSCLC FAS集（集（2717

30、例例） 临床分期临床分期 a：145例例(5.34%) b：674例例(24.81%) ：1898例例(69.86%) 均为不能均为不能/不愿手术或放疗患者不愿手术或放疗患者 联合用药联合用药 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40% 病理类型病理类型 鳞癌鳞癌 841(30.95%) 腺癌腺癌 1669(61.43%) 其他其他 207(7.62%) 主要终点主要终点:安全性、安全性、OS、TTP 次要终点：次要终点：RR、CBR Results of phase IV clinical trial of endostar with chemothera

31、py for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度恩度IVIV期临床研究期临床研究 恩度恩度IVIV期试验：不同病理类型客观疗效期试验：不同病理类型客观疗效 21.23% 29.26% 81.06% 79.91 % ORRCBR 鳞癌与腺癌患者具有一致的近期疗效鳞癌与腺癌患者具有一致的近期疗效 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 腺癌(95%CI)

32、鳞癌鳞癌(95%CI) TTP7.577.04，8.267.346.74，8.32 MST19.2817.37,20.9215.9914.24,17.66 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 鳞癌患者同样受益鳞癌患者同样受益 恩度恩度IVIV期试验：肺鳞癌生存同样获益期试验：肺鳞癌生存同样获益 Results of phase IV clinical trial of endostar with chem

33、otherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 （%） 841841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，例肺鳞癌患者保持一致的安全性， 未发生重度咯血，未发生重度咯血，度的咯血仅为度的咯血仅为2.73%2.73% 恩度恩度IVIV期试验期试验: :未增加鳞癌患者咯血发生率未增加鳞癌患者咯血发生率 恩度治疗晚期NSCLC的启示 u恩度期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验 证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈 ，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。 u分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的 出

34、血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，度的咯 血仅为2.73%。 u恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！ Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109. J Clin Oncol. 2002,20(21):4285-91. 恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！ 持续静脉泵注恩度（重组人血管内皮抑制素）联合吉西 他滨+顺铂方案一线治疗晚期肺鳞癌的I/II期临床试验 研究目的： 持续静脉泵注恩度联合GP方案一线治疗晚期肺鳞癌的疾病无进展生存时间 （PFS）、耐受性、安全性及疗效探讨恩度最合适的临床有效剂量。

35、探索性研究目的： 本研究将留取治疗前后外周血标本进行生物标志物相关转化研究 胸部CT灌注扫描观察肿瘤血管正常化研究。 初治晚期肺鳞癌初治晚期肺鳞癌 PS评分：评分：0-2 有可测量病灶有可测量病灶 年龄年龄18-75岁岁 性别不限性别不限GP方案方案,q21d*4-6周期周期 吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8 顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药 GP方案方案+恩度持续静脉泵注恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期周期 吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8 顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药 NS 250ml + 恩度15mg, 11ml/h，持续静脉泵注

36、 恩度维恩度维 持至持至 PD GP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗 晚期肺鳞癌的临床观察 主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应 未未PDPD 静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例 恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），例发生）， 安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒 副反应，但无统计学意义副反应，但无统计学意义 (P0.05) 组别N（例） 白细胞减 少 血小板减 少 心脏毒害 恶心呕吐乏力 肝肾功能 损害 过敏反应 恩度组2761

37、15200 对照组267107310 2 0.1580.0010.9810.5340.2641.058 p 0.690.980.320.470.600.30 两组患者近期疗效比较n(%) GP+恩度：恩度：RR 51.9%、DCR 81.5% 历史数据：历史数据：全国全国 IV 期研究初治期研究初治GP+恩度恩度555例，例，RR：30.63%，DCR：85.77% 组别nCR PR SD PD ORR DCR 恩度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%) 对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(

38、73.1%) 2 1.6020.4610.5341.6020.534 p 0.2060.4970.4650.2060.465 恩度联合GP治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。 恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。 恩度与化疗联合一线治疗肺鳞癌值得进一步尝试。 取得晚期肺鳞癌疗效突破的出路在哪里？ 针对关键驱动基因 的靶向治疗以 及免疫靶向治疗 选择敏感细胞毒药物 目录 l 肺鳞癌的治疗现状 -晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！ -晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！ l 肺鳞癌的未来方向 -肺鳞癌的遗传学特点 信号通路药物 抗肿瘤血管药物 免疫治疗 从组织学分型到分子学分型的演变 J

39、Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49 腺癌腺癌 基于组织学的亚型 其他 11% 鳞癌鳞癌 34% 腺癌 55% 鳞癌鳞癌 NSCLC ALK HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MAP2K1 NRAS ROS1 RET EGFR KRAS 未知 EGFRvlll PI3KCA EGFR DDR2 FGFR1Amp 未知 肺鳞癌基因组特点 Nature，2012 l71肺鳞癌病人标本 lNGS和定量PCR检测突变和基因扩增 基因名称突变频率 TP5359.2% PI3KCA19.7% FGFR21.4 % HRAS2.8% APC 1.4% KRAS

40、1.4% MET1.4% EGFR4.2% AKT11.4% PTEN1.4% SMAD41.4% KIF5B-RET1.4% FGFR31.4% 40.9% 的鳞癌患者存在联合基因突变， 表明了鳞癌患者基因型的复杂性 2013 ASCO 肺鳞癌新发现的致癌基因靶点 致癌靶点 发病率 (%) 临床相关性潜在的激酶抑制剂 PIK3CA突变3.6-6.5未发现相关性GDC-0941、 XL147、 BKM120 FGFR1 扩增 9.7-21曾吸烟 Brivanib (BMS-582664) Dovitinib (TKI258) Ponatinib (AP24534) E3810 DDR2突变2.

41、2未发现相关性达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼 Oxnard GR, et al. J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104 Clin Cancer Res.2012;18:2443-51 药物研究期别药物研究期别靶点靶点单药单药/联合联合研究期别研究期别 针对FGFR1 BGJ398Pan FGFR单药I期 AZD4547Pan FGFR单药I期 E-3810Pan FGFR, VEGFR单药I期 FP1039FGF单药I期 TK1256FGFR, VEGRR,PDGFR单药I期 针对DDR2 DasatinibBCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2 单药II期

42、 针对BRAF G5K2118436BRAF单药II期 针对PI3KCA PF-04691502PI3K,mTOR 联合I期 BKM120PI3K单药II期 针对AKT1 MK2206Pan AKT联合I期 针对MET CrizotinibMET，ALK单药I期 联合 XL184MET,RET,VEGFR2 单药II期 MetMabMET联合III期 目前肺鳞癌正在进行的研究目前肺鳞癌正在进行的研究 l 研究设计： 一次预设一次预设OS的期中分析的期中分析 在在DBL时时(2014年年12月月15日日)，发生，发生199个死亡事件个死亡事件 (最终分析所需要的最终分析所需要的86%) 预设中期

43、分析时优效性预设中期分析时优效性OS边界边界P0.03 分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用 IIIB/IV期期 SQ NSCLC 既往既往1次含铂双药化疗次含铂双药化疗 ECOG PS 0-1 PD-L1分析需要的既往治分析需要的既往治 疗疗(存档或现制存档或现制)肿瘤样本肿瘤样本 N=272 Nivolimab 3mg/kg IV Q2W 直至直至PD或出现或出现 不可接受的毒性不可接受的毒性 N=135 多西他赛多西他赛 75mg/kg IV Q3W 直至直至PD或出现或出现 不可接受的毒性不可接受的毒性 N=137 主要终点：主要终点：OS 其他终点：其他终点： 研究者评估研究者评估 ORR 研究者评估研究者评估 PFS PD-L1相关表达和疗效相关表达和疗效 安全性安全性 LCSS R Spigel RD, et al. 2