糖尿病的胰岛素治疗及治疗

1、什么是胰岛素？ 胰岛素是由胰腺细胞分泌的一种激素， 发挥的主要作用是促进合成代谢，调节血促进合成代谢，调节血 糖稳定。糖稳定。 临床常用的胰岛素分为哪几种？ 根据来源，分为动物胰岛素和基因合成人 胰岛素。 人胰岛素与猪胰岛素主要是B链30位氨基酸 不同；人胰岛素与牛胰岛素有3个氨基酸不 同。 根据作用时间，分为： 短效及超短效胰岛素：中性可溶性人胰岛 素 （诺和灵R、常规优泌林、甘舒霖、诺和锐 等） 中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素 （诺和灵N、中效优泌林等） 预混胰岛素：中效+短效胰岛素 （诺和灵30R和50R、优泌林70/30、甘舒霖 30R、诺和锐30等） 长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰

2、岛素） 起初作用时间：半小时 最大作用时间：1至3小时 维持作用时间：8小时 起初作用时间：1.5小时 最大作用时间：4至12小时 维持作用时间：24小时 起初作用时间：半小时 最大作用时间：2至8小时 维持作用时间：24小时 根据是否对氨基酸进行修饰，分为普通基 因合成胰岛素和胰岛素类似物（超短效胰 岛素类似物和长效胰岛素类似物） Pro Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu HisGlnAsnValPhe B1 A21 B28B30 A1 Asn Tyr

3、 Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Lie SerThr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys Thr Lys ProAsp 需要同时补充基础及 餐时胰岛素 1. 中国2型糖尿病患者单 纯空腹血糖升高的比 率相对较小 需要同时控制空腹 及餐时血糖 诺和锐30同时 提供基础及餐时 胰岛素，更适合 中国T2DM患者 2. 中国T2DM患者细胞 功能衰竭更严重，餐 时胰岛素分泌缺乏更 突出 峰值更高、起效更快 更好控制餐后血糖 速效部分回落更快 与中效部分叠加更少 低血糖发生率更低 全天时间(小时) 血浆胰岛素 (mU/l) 25 20 15

4、10 5 0 8:00 11:0014:00 17:00 20:0023:002:005:00 8:00 诺和锐30 诺和灵30R 患者柳某，男，55岁。 反复口干多饮十余年，加重伴下肢浮肿1 周 查体：BP190/120mmHg，神清，一般情况 可，心肺无明显异常，腹软，双下肢凹 陷性浮肿。 入院后完善检查，血糖1826mmol/L， GHbA1c 15.7%，C肽水平明显减低。 给予胰岛素泵治疗，基础量48单位，三 餐前追加16单位，血糖基本得到控制。 同时给予降压（安博诺）及利尿支持治 疗。 改为诺和锐30一日2次皮下注射，每次48 单位，但早餐后容易低血糖，中餐后血 糖控制不佳 改用诺

5、和锐30一日三餐皮下注射，早44， 中午6单位，晚44单位，血糖基本得到控 制（空腹67mmol/L，餐后2小时 89mmol/L） 1.Heise T et al. Diabetes Care 2009; 32: 1431-3. Unnikrishnan A et al. International Journal of Clinical Practice 2009; 63(11): 1571-7. 如病情进展，诺和锐如病情进展，诺和锐 30每日两次注射可转为每日三次强化治疗每日两次注射可转为每日三次强化治疗 诺和锐诺和锐 30午餐前增加一次注射，剂量为午餐前增加一次注射，剂量为26 U或全

6、天剂量的或全天剂量的 10% 改为每日三次注射后，早餐前剂量可能需要减少改为每日三次注射后，早餐前剂量可能需要减少24 U 停用磺脲类促泌剂和停用磺脲类促泌剂和TZD类胰岛素增敏剂类胰岛素增敏剂 可继续使用二甲双胍可继续使用二甲双胍 推荐每周调整一次诺和锐推荐每周调整一次诺和锐 30剂量剂量 为什么诺和灵30不能用于三 餐前注射？ 主要是基于安全性考虑，防止出现低血糖。 患者祝某，男，52岁 反复口干多饮5年，加重2周。 查体：BP 150/100mmHg，神清，皮肤粘 膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，双肺未 闻及罗音，HR 84次/分，齐，未闻及杂 音，腹软，无压痛，肝脾未及，双下肢 不肿。 入

7、院后完善检查，GHbA1c 13.5%，胰岛 素释放曲线提示：空腹及餐后胰岛素水 平低，未见明显分泌峰值。 空腹血糖12.5mmol/L，餐后2小时血糖 17.6mmol/L 考虑患者体内胰岛素分泌不足，同时患 者因工作关系，三餐不准时，经常外出 应酬。 给予基础胰岛素类似物（甘精胰岛素） 加上餐时胰岛素促泌剂（诺和龙1mg tid） 胰岛素起始剂量810单位，针对血糖水 平酌情增减 甘精胰岛素剂量增加至14单位/天时， 空腹血糖7mmol/L左右，餐后2小时血糖 9mmol/L以下，提示降糖药剂量足够，继 续维持 GLP-1和DPP-4抑制剂 干细胞移植治疗糖尿病 主要由位于回肠和结肠的L细

8、胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细 胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825. 空腹时，体内GLP-1水平较低，但进餐后迅速上升 进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通

9、过多种因素介导 神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激 作用 具有生物活性的GLP-1的半衰期均较短： 血浆半衰期约为2至7分钟 主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP- 4）降解 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. * * * * * * 20 15 10 5 0 060120180240 时间 (min) 进餐 GLP-1 (pmol/L) 正常糖耐量 糖耐量受损 2型糖尿病 Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J

10、 Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 30 促进饱感 降低食欲 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 细胞: 减少餐后胰高糖素分泌 胃: 帮助调节胃排空 Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;

11、39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 进食促进 GLP-1分泌 降低 细胞负荷 增加 细胞反应 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用 延缓胃排空 改善细胞功能 增加 细胞数量，增强其功能，促进胰岛新 生（动物实验） 此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 葡萄糖转运 蛋白 K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+通道 GLP-1受 体 cAMP ATP Ca2+ 胰岛素颗粒 胰

12、腺细胞 胰岛素释放 葡萄糖 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. GLP-1受 体 胰岛素颗粒 胰腺细胞 ATP/ADP 葡萄糖转运 蛋白 K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+ 通道 cAMP ATP Ca2+ 葡萄糖 Ca2+ 胰岛素释 放 Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et

13、 al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. GLP-1组盐水组 C-肽 (pmol/L) 0 100 200 300 400 500 600 700 GLP-1组中，胰 岛素敏感性升高 77% (p=.002) p=.006 2型糖尿病患者 第0周 第6周 Mean SE; N=19; 变化值的组间差别 p=.02. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. 给予2型糖尿病患者GLP-1可： 降低空腹血糖 使餐后血糖波动恢复正常 抑制异常升高的胰高糖素分泌 改善 细胞反应及最大胰岛素分泌能力 减少食物摄入，降低体重 Druck

14、er DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 一次性皮下注射后时间 (hour) Log Mean (SE) 血浆GLP-1 (pM) -1012345 1 10 100 1000 10000 100000 二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-1 50 nmol 5 nmol 0.5 nmol H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2 GLP-1 人 Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05. Adapted from Parkes D, et al.

15、Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405. 6 模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 艾塞那肽 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂 37 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940 38 抑制抑制 DPP-4 DPP-4 酶活性酶活性 可降解多种趋化因子及肽类激 素，包括GLP-11 DPP-4

16、是循环中具有完整生物 活性GLP-1的半衰期的主要决定 因子1 激活激活GLP-1GLP-1受体受体 当GLP-1受体被激活时，可产生多种糖 调节作用2 GLP-1 受体激动剂可激活 GLP-1 受体 2 GLP-1 受体激动剂不会被DPP-4降解1 1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. 40 结合并激活GLP-1受体 与GLP-1不同，不被DPP-4降解 其作用与内源性 GLP-1相似 其代谢途径及代谢产物明确 Knudsen

17、et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 降低FPG及2小时PPG，改善胰岛B细胞功能和胰岛 素敏感性 显著增强活性肠促胰岛激素（GLP-1和GIP）水平 干细胞干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能 细胞，在一定条件下，可以分化成多种功 能细胞，如心肌细胞、神经细胞、胰岛 细胞等，可以说是一种“万能细胞”。 干细胞有两种分类方法 根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细 胞和成体干细胞。 根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干 细胞、多能干细胞和单能干细胞。 胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细 胞，而成

18、体干细胞的发育等级较低，是多 能或单能干细胞。 体外实验已经证实，胚胎干细胞可以分化 为胰岛细胞，并可分泌胰岛素。因此， 应用胚胎干细胞治疗糖尿病具有极大的应 用前景。 但医学伦理的要求限制了其使用。 胰腺干细胞可以直接分化为胰岛细胞，因 此可以应用于糖尿病的治疗。 肝脏干细胞具有和胰腺干细胞相似的特点，在 一定条件下也可以诱导分化为胰岛细胞并分 泌胰岛素。 骨髓间充质干细胞和脂肪来源基质干细胞 具有多向分化潜能，也可分化为胰岛样细 胞，并分泌胰岛素。 最近研究发现，造血干细胞也可用于治疗 糖尿病。 临床上可用于治疗糖尿病的干细胞来源有： 胰腺干细胞、肝脏干细胞、造血干细胞、 骨髓间充质干细胞

19、和脂肪来源基质干细胞。 胰腺干细胞和肝脏干细胞由于取材受限， 临床应用有限。 造血干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪来源基 质干细胞来源广泛，易于获取，因此是干细胞 移植治疗糖尿病的最有希望的种子细胞。 正常成人胰腺中含有109 个细胞，细胞通 过不断的凋亡与增殖来维持其数量的动态平衡。 对于糖尿病患者来说，这种平衡状态无法维持， 增殖减少，而凋亡细胞增多，发挥分泌胰岛素 的作用减弱。 因此，保护残存细胞及补充足够数量的细胞 是糖尿病细胞治疗的重点。 作用机制： 1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，体内 免疫功能存在缺陷（主要是免疫功能过 强），导致胰岛细胞过多地损伤； 通过大剂量的免疫抑制剂，可摧毁

20、1型糖 尿病患者的造血和免疫系统； 此时输入患者自身的造血干细胞，可重新 建立患者的造血和免疫，阻断1型糖尿病的 病程。 患者的外周血造血干细胞采集（经过动员 后采集） 造血干细胞冻存 患者经过大剂量免疫抑制剂进行预处理 输入保存的造血干细胞 大致步骤：动员剂动员采集骨髓干细 胞分离干细胞回输（介入的方式） 需要同时补充基础及 餐时胰岛素 1. 中国2型糖尿病患者单 纯空腹血糖升高的比 率相对较小 需要同时控制空腹 及餐时血糖 诺和锐30同时 提供基础及餐时 胰岛素，更适合 中国T2DM患者 2. 中国T2DM患者细胞 功能衰竭更严重，餐 时胰岛素分泌缺乏更 突出 改为诺和锐30一日2次皮下注射，每次48 单位，但早餐后容易低血糖，中餐后血 糖控制不佳 改用诺和锐30一日三餐皮下注射，早44， 中午6单位，晚44单位，血糖基本得到控 制（空腹67mmol/L，餐后2小时 89mmol/L） 葡萄糖转运 蛋白 K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+通道 GLP-1受 体 cAMP ATP Ca2+ 胰岛素颗粒 胰腺细胞 胰岛素释放 葡萄糖 Gromada J, e