主要组织相容性抗原及其基因复合体

1、主要组织相容性抗原及其基因复合 体 6 6 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 及其因复合体及其因复合体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 Your Main Point Your Sub Point 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 小鼠 MHC = H-2 人 MHC = HLA Jean Dausset 1916- Nobel Prize 1980 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 6-16-1MHC MHC 分子的基本结构与组织分布分子的基本结构与组织分布 MHC 分子的基本结构 MHC-IMHC- II a2 a3 a1b1 b2 b2m a1 a2 肽结合单位 Ig样单位

2、跨膜单位 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 MHCMHC分子的基本结构分子的基本结构 I和II类MHC分子均由一条 a 和 一 条 b 链非共价结合而成。a 链均为跨 膜蛋白，MHC-I的 b 链是可溶性的 b2m， II类分子的 b 链为跨膜蛋白。从功能 上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位， Ig样单位和跨膜单位。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 COOH COOH a a1 a a2 b b1 b2b2 NH2 NH2 NH2 a1a1 a2a2 a3a3 NH2 COOH COOH b2Mb2M MHC 分 子 胞 外 区 的 三 维 结 构

3、主要组织相容性抗原及其基因复合 体 MHC-IMHC-I和和 MHC-IIMHC-II分子的结构分子的结构 MHC-Ia 链的 a1 和 a2结构域构成分子 顶部的肽槽，a3 球区位于左下侧，b2m位于 分子的中心。 MHC-II分子的肽槽由分别来自 a 和 b 链的 a1和 b1 结构域共同组成。组 成肽槽的两组 a 螺旋分别来自于两个不同的 结构域，肽槽底部的 b 片层的前一半来自于 a1 (包括 MHC-I 和II)，后一半来自于 a2 (I 类分子) 或 b1 球区 (II类分子)。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 MHC MHC 分子的组织分布

4、分子的组织分布 表表 6 6- -1 1 人人M MH HC C- -I I 与与M MH HC C- -I II I 分分子子的的组组成成与与结结构构 MHC-IMHC-II 肽肽链链ab2mab 分分子子量量（k kD Da a）1131322 分分子子式式ab2m（ab）2 胞胞外外区区结结构构域域a 1、a2、a3 b2ma 1、a2b1、b2 肽肽结结合合单单位位a 1a2a1 b1 C CD D4 4/ /C CD D8 8结结合合部部位位a3b2 H HL LA A 编编码码基基因因座座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB 组组织织分分布布所有有核细胞巨噬细胞、

5、树突细胞、胸腺上皮细 胞、B 细胞和活化 T 细胞 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLA HLA 分子分子 I 类：A，B，C，E，G（b2m） II类：DR，DP，DQ DRa，DRb， DQa，DQb，DPa，DPb 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLA HLA 分子的多态性分子的多态性 12 10 8 6 4 2 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 a1a2CP,TM,C 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLAHLA多态性的特点多态性的特点 对人群中不同亚型HLA-Ba 链的氨基 酸序列进行比较，发现它们的差异主要 集中在N端的

6、180个氨基酸残基之内，该 区域恰好是组成MHC分子肽槽的部位。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 6-26-2人人MHCMHC基因的结构基因的结构 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class I 第六对第六对 染色体染色体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 人人MHC MHC 基因结构示意图基因结构示意图

7、 人MHC基因位于第六对染色体的短臂上， 利用分子生物学的手段已经测得了该区全 部DNA序列。人MHC分为三个区。第I和II区 内的多态基因分别编码HLA-I和HLA-II分子。 第III区内的基因仅有少数与免疫功能有关。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLA HLA 基因第基因第I I区区 8 个 MHC-I 基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A 和 MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。 HLA-A、B 和 C 是经典的I 类 MHC基因，又称 MHC-Ia 基因。它 们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。 HLA-E、-G 和 -F 属于

8、非典型 MHC 基因，又称 MHC-Ib 基因。 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLAHLA基因第基因第IIII区区 共有9个免疫相关基因座，包括 HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等 5 个基因家族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA- IIa 和 b 链。 来自同一个HLA-D家族的MHC-II a 和 b 链组成膜表面MHC-II分子， 不同家族的 a 和 b 链不能配对。 RING DP DM LMP2 LMP

9、7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLA-DR 基基 因因 单单 倍倍 体体 HLADR8 DRB1* 08 DRA DRB 9 HLADR1 DRB1* 01，10 DRA DRB 9 DRB 6 HLADR51 DRB1* 15，16 DRA DRB 9 DRB 6DRB 5 HLADR52 DRB1* 03，1114 DRA DRB 9 DRB 2DRB 3 HLADR53 DRB1* 04，07，09 DRADRB 7DRB 4 DRB 9 DRB 8 HLA-DR 基因家族包

10、括一个DRA 和 2-5 个DRB 基因座，不同 DRB 基 因座在同一染色体上的组合形成HLA-DR单倍型。 DRB1、 DRB3、DRB4 和 DRB5 是功能基因，DRB9 是一个基因片段， DRB2，DRB6，DRB7，DRB8 为假基因（pseudogene）。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 常见的常见的HLA-DRHLA-DR单倍型单倍型 人类DRB基因座的总数至少为9个，不 同个体所携带的DRB基因座数目不同。不同 DRB基因在同一染色体上的组合构成HLA DR 的单倍型。图中所示为人群中常见的DRB单 倍型。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLA-DP基因家族包括D

11、PA1和DPB1两个功能基因，分别编码 DPa 和 DPb 链。 DQA1和DQB1是功能基因，分别编码HLA-DQa 和DQb 链。 DMA 和 DMB 基因分别编码一条 a 和 b 链，在MHC-II类分子在细 胞内的装配过程中起重要的作用。 LMP-2 和 LMP-7 编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成 部分，TAP-1 和 TAP-2 编码转肽蛋白（transporter in antigen processing，TAP）。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLAHLA基因第基因第IIIIII区区 Class IIClass IIIClass I DP DQ D

12、R C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F 主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2和B因子以 及TNF-a 和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此区内的其它基因 （如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的 总和。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 家族 II 类 HLA 复 等 位 基 因 B2 A2 B1 A1 B A DP DM B2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 A DPB1* 0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1* 0101-0104 0301-030

13、8 0401-0423 0701 0801- 0813 0901 1001 1101- 1127 1201- 1204 1301- 1312 1401- 1425 1501- 1505 1601- 1605 DQB1* 0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611 DRB3* 0101 0201- 0205 0301 复 等 位 基 因 基 因 座 DPA1* 0103 0104 0201 0202 0301 0401 DQA1* 0101-0105 0201 0301-0303 0401 - 0501-0503 0601- DRB4* 0

14、101-0103 01011 01012N DRB5* 0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 HLAHLA基因的多态性基因的多态性 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLAHLA的复等位基因的复等位基因 HLA-A，-B和-C基因座分别拥有59、118 和36个复等位基因。HLA-DRB1、DQA1、 DQB1、 DPB1和DPA1基因座分别拥有168、19、30、73 和8个复等位基因。每个复等位基因以基因座 后的4位数字表示。以短横线连接的两个数字 （如DRB3*0201-0205）代表以这两个数字以 及它们之间所有自然数命名的复等位基因。 主要

15、组织相容性抗原及其基因复合 体 I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G 复 等 位 基 因 基 因 座 A* 0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E* 0101-0104 B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-

16、2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801- 4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw* 0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301

17、 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G* 0101-0104 HLAHLA基因的多态性基因的多态性 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 表表 6 6- -2 2 H HL LA A 基基因因的的分分类类、命命名名及及编编码码产产物物 类类别别家家族族基基因因座座 复复等等位位基基因因 编编码码产产物物 第第 I I 区区 Ia 类 Ib 类 A B C E G A*0101- A*8001 （已发现59 个复等位基因） B*0702 - B*8201 （已发现118 个复等位基因） C*0102 - C*1702 （已发现36 个复等位基因） E*

18、0101 - E*0104 （共4 个复等位基因） G*0101 - G*0104 （共4 个复等位基因） HLA-A a 链 HLA-B a 链 HLA-C a 链 HLA-E a 链 HLA-G a 链 第第 I II I 区区 DR DP DQ DM DRA DRB1 DRB3 DRB4 DRB5 DPA1 DPB1 DQA1 DQB1 DMA DMB A1 （无多态性） B1*0101 B1*1605 （已发现160 余个复等位基因） B3*0101 B1*0301 （已发现7 个复等位基因） B4*0101 B1*01011（已发现5 个复等位基因） B5*0101 B1*0203

19、（已发现5 个复等位基因） A1*0103 A1*0401 （已发现6 个复等位基因） B1*0101 B1*6501 （已发现73 个复等位基因） A1*0101 A1*0601 （已发现19 个复等位基因） B1*0201 B1*0611 （已发现30 个复等位基因） （无多态性） （无多态性） HLA DR a 链 HLA DR b 链 HLA DR b 链 HLA DR b 链 HLA DR b 链 HLA DP a 链 HLA DP b 链 HLADQ a 链 HLA DQ b 链 HLADM a 链 HLADM b 链 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLA基因的 遗传规律 端

20、粒端粒 着丝粒着丝粒 端粒端粒 1 2 3 X 1 2 3 Y1 1 2 2 I III II 复复 合合 体体 卵细胞卵细胞 精细胞精细胞 体细胞体细胞 6 号对号对 染色体染色体 内含子 外显子1 内含子 内含子 外显子2 外显子3 初次翻译 mRNA 多肽（编码产物） 基因座 1 基因座 2 基因座 3 基因座 1上的复等位基因 复等位基因1* 01 复等位基因1* 02 基因座基因座 1基因座基因座 2基因座基因座 3 复等位基因1* 01 复等位基因1* 01 复等位基因2* 01 复等位基因2* 02 复等位基因3* 02 复等位基因3* 01 单倍体1 单倍体2 复 等 位 基

21、因 结 构 示 意 图 3 3 X Y 基因座 n 基因座 1 基因座 2 基因座 3 基因座 n 外显子n 复等位基因1* n 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 6-36-3 MHC MHC分子的抗原肽结合单位分子的抗原肽结合单位 肽槽的特点 抗原肽的特点 MHC分子作为抗原肽受体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 肽槽 a 螺旋 肽槽 MHC-I MHC-I 分子分子 MHC-II MHC-II 分子分子 NH2 NH2 2 COOH （衔接（衔接 b b2 2） a2a2 CO

22、OH（衔接（衔接 a a2 2） a1a1 b1b1 a 螺旋 a 螺旋 a1a1 a 螺旋 COOH （衔接（衔接 a a3 3） NH2 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 肽槽的顶面观肽槽的顶面观 MHCI分子的肽槽由MHC-Ia链的 a1 和 a2结构域组成，而MHCII分子的肽槽 由MHC-IIa 链的 a1和MHC-IIb 链的 b1结构 域组成。前者的两端处于封闭状，而后者 的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9 肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 HLA HLA 分子的多态性分子的多态性 12

23、10 8 6 4 2 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 a1a2CP,TM,C 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 NH2 抗原肽抗原肽 凹槽凹槽铆钉侧链铆钉侧链 MHC-II分子分子 6-4 6-4 抗原肽抗原肽 C00H 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 抗原肽与抗原肽与MHCMHC分子的结合分子的结合 MHC-II分子肽槽及其所结合抗原肽纵向 剖面图（c）显示：抗

24、原肽的N和C末端均位 于肽槽之外，抗原肽中部的铆钉残基侧链嵌 入肽槽的几个“口袋”之内，以维持抗原肽 和MHC-II分子之间的结合。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 P1 P2 P3 P6 P7 P9 A B C D E F P1 P2 P3P6 P7 P9 P4 P5 P8 NH3 COO A B D C E F 结 合 抗 原 肽 MHC-I 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 抗原肽与抗原肽与MHCMHC分子的结合分子的结合 MHC-I分子肽槽及其所结合抗原肽的顶面观 （a）和纵向剖面图（b）显示：肽槽中共有6 个深凹（以A、B、C、D、E、F代表），抗原 肽（九肽）中的第2、3、6

25、、7和9位的氨基酸 残基侧链分别嵌入B、D、C、E和F之内，而第 1、4、5和8位的残基侧链指向溶液面（与TCR 接触）。N末端的第1位残基的氨基置于A口袋 之内。 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 主要组织相容性抗原及其基因复合 体 表表 6 6- -3 3 H HL LA A 分分 子子 结结 合合 的的 抗抗 原原 肽肽 H LA-I洗洗 脱脱 肽肽 段段来来 源源 H HL LA A- -A A1 1YTSD DYFISY YEts-1 YLD DDPDLKY YCytosine methyl transferase IAD DMGHLKY Y核

26、因 子 STD DHIPILY YFructose-6-amino transferase DSD DGSFFLY Y人 IgG4279-287 ATD DFKFAMY YCyclin type D YTD DYGGLIFNSY Y细 胞 色 素 C 氧 化 酶 H HL LA A- -A A2 2. .1 1SL LLPAIVEL L蛋 白 磷 酸 化 酶 2A YL LLPAIVEI IATP-dependent RNA helicase MV VDGTLLLL LHLA-E 信 号 肽 YM MNGTMSQV V酪 氨 基 酸 ML LLSVPLLL LGCalreticulin 信 号

27、 肽 LL LLDVPTAA AVIP-30 信 号 肽 H HL LA A- -A A1 11 1SV VLNLVIVK K核 糖 体 蛋 白 S6 KV VVNPLFEK K核 糖 体 蛋 白 L7A RT TQNVLGEK K核 糖 体 蛋 白 S3 AS SFDKAKLK KThymosin B-10 AT TAGDGXXELRK KProhibitin H HL LA A- -A A2 24 4KY YPNEFFLL L蛋 白 磷 酸 化 酶 1 YY YEEQHHEL LNK/T 细 胞 活 化 蛋 白 AY YVHMVVHF F未 知 VY YXKHPPSX X未 知 H HL

28、LA A- -A A6 68 8DV VFRDPALK K核 糖 体 60S 蛋 白 同 源 体 KT TGGPIYKR R流 感 病 毒 NP 91-99 TV VFDAKRLIGR RHSP70 protein B/HSP70 H HL LA A- -B B7 7AP PR RTVALTA AHLA-DP 信 号 肽 AP PR RTLVLLL LHLA-A2.1 信 号 肽 AP PR RPPPKPM M核 糖 体 S26 蛋 白 RP PKSNIVLL LCD20 AP PRTVALTAL LHLA-DP 信 号 肽 H HL LA A- -B B2 27 7RR RIKEIVKK KHSP-89a GR RIDKPILK K核 糖 体 蛋 白 RR