中药制剂技术第二章

1、第二章第二章 制药卫生制药卫生 第一节第一节 知识准备知识准备 制药卫生重要性制药卫生重要性 中药制剂卫生的基本要求中药制剂卫生的基本要求 中药制剂被污染的途径及处理措施中药制剂被污染的途径及处理措施 制药环境的卫生管理制药环境的卫生管理 空气洁净技术与应用空气洁净技术与应用 含义含义 主要论述主要论述药剂微药剂微 生物方面的要求生物方面的要求及及达达 到要求所采取的措施到要求所采取的措施 和方法和方法。 包括：环境、工艺、包括：环境、工艺、 厂房、人员卫生厂房、人员卫生 一、制药卫生一、制药卫生 重要性重要性 质量直接关系健康与生命质量直接关系健康与生命 制药工业现代化的基本要求制药工业现代

2、化的基本要求 实行实行GMP制度的基本保证；制度的基本保证； 保证产品质量的基础；保证产品质量的基础； 作为作为药剂生产和质量控制的药剂生产和质量控制的 依据之一依据之一 无菌的制剂及无菌的制剂及 标示无菌的制标示无菌的制 剂应符合无菌剂应符合无菌 检查法规定。检查法规定。 二、微生物限度要求二、微生物限度要求 （2010版药典）版药典） 非无菌制剂以非无菌制剂以 中国药典中国药典 的标准为依据的标准为依据 霉菌霉菌 细菌细菌 控制菌控制菌 酵母菌酵母菌 微生物微生物 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌大肠埃希菌 大肠菌群大肠菌群 梭菌梭菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 沙门菌沙门菌 控制菌

3、控制菌 白色念珠菌白色念珠菌 细菌数、霉菌数与酵母菌限定细菌数、霉菌数与酵母菌限定 2010版药典版药典 v 致病菌： v 口服给药制剂不得检出大肠埃希菌； v 含药材原粉的制剂和含豆豉、神曲等发酵原粉的制剂大肠 菌群每1g应小于100个或每1ml应小于10个； v 含动物脏器（包括提取物）及动物类原药材粉（蜂蜜、王 浆、动物角、阿胶除外）的口服给药制剂不得检出沙门菌 。 如何预防污染如何预防污染 原料原料 辅料辅料 器械器械 环境环境 人员人员 包装包装 三、中药制剂被污染的途径三、中药制剂被污染的途径 污染途径 1.1.环境卫生：环境卫生：空气、水源、地面卫生空气、水源、地面卫生 （1 1

4、）生产区和周围环境应整洁无污染源）生产区和周围环境应整洁无污染源 （2 2）解决三废）解决三废 （水、气、渣）（水、气、渣） （3 3）实现五无）实现五无 （积水、垃圾、杂物、药渣（积水、垃圾、杂物、药渣 、蚊蝇滋生地）、蚊蝇滋生地） （4 4）搞好绿化，美化环境）搞好绿化，美化环境 四、四、制药环境卫生制药环境卫生管理管理包括环境、工包括环境、工 艺、厂房、人艺、厂房、人 员卫生管理四员卫生管理四 方面方面 2.2.车间卫生：清洁、洁净度车间卫生：清洁、洁净度 （1 1）六无）六无 （蚊、蝇、虫、私人物品等）（蚊、蝇、虫、私人物品等） （2 2）六禁止）六禁止 （禁车间内吃东西、穿工作服等（

5、禁车间内吃东西、穿工作服等 走出车间等）走出车间等） （3 3）六洁净（车间内表面、机械设备、物料、）六洁净（车间内表面、机械设备、物料、 冲洗池、门窗、空气洁净）冲洗池、门窗、空气洁净） （4 4）二整齐）二整齐 （工具容器、包装物料堆放）（工具容器、包装物料堆放） 四、制药环境卫生管理四、制药环境卫生管理 3.3.人员卫生人员卫生 ：身体健康、个人卫生习惯：身体健康、个人卫生习惯 （1 1）四勤）四勤 （剪指甲、理发、换衣、洗澡）（剪指甲、理发、换衣、洗澡） （2 2）四戴）四戴 （洗手消毒后穿戴工作服、帽子、（洗手消毒后穿戴工作服、帽子、 鞋、口罩）鞋、口罩） （3 3）四不）四不 （不

6、化汝、不戴饰物、不直接用手（不化汝、不戴饰物、不直接用手 接触药品、洁净区中不裸手操作）接触药品、洁净区中不裸手操作） （4 4）一定）一定 （定期健康检查）（定期健康检查） 四、制药环境卫生管理四、制药环境卫生管理 4.4.工艺卫生：原辅料、设备容器、工艺技术、工艺卫生：原辅料、设备容器、工艺技术、 工艺流程的卫生工艺流程的卫生 （1 1）直接与药物接触的机械、设备、管道、工）直接与药物接触的机械、设备、管道、工 具、容器等，用前须消毒，用毕要及时洗净具、容器等，用前须消毒，用毕要及时洗净 和烘干，应每天或每班清洗，连续使用时应和烘干，应每天或每班清洗，连续使用时应 每班清洗。每班清洗。 （

7、2 2）各工序在生产结束后或在更换品种及规格）各工序在生产结束后或在更换品种及规格 前，必须严格执行清场制度。前，必须严格执行清场制度。 四、制药环境卫生管理四、制药环境卫生管理 （3 3）原药材必须按规定除去非药用部位，洗净并）原药材必须按规定除去非药用部位，洗净并 干燥后方可投料。干燥后方可投料。 （4 4）物料进出车间宜设立与生产和卫生要求相）物料进出车间宜设立与生产和卫生要求相 适应的中间站，并按品种、规格、批号分别堆放适应的中间站，并按品种、规格、批号分别堆放 整齐，密闭封存，同时标以明显记号，建立领发整齐，密闭封存，同时标以明显记号，建立领发 核对制度，专人管理。核对制度，专人管理

8、。 五、空气洁净技术与应用五、空气洁净技术与应用 知识准备知识准备 u空气洁净技术及应用空气洁净技术及应用 u洁净室的卫生与管理洁净室的卫生与管理 学习目标：学习目标： 熟悉中药制剂生产洁净区熟悉中药制剂生产洁净区 的空气洁净度划分。的空气洁净度划分。 了解制药环境卫生的要求了解制药环境卫生的要求 和管理；和管理； 了解空气洁净技术与应用了解空气洁净技术与应用 （一）知识准备（一）知识准备 概念：空气洁净是以创造洁净的空气为主要目的 空气调节措施。空气洁净技术是创造洁净空气环 境的各种技术的总称。 （二）空气洁净的目的（二）空气洁净的目的 1 滤除空气中的粒滤除空气中的粒 子及附着于空气子及附

9、着于空气 尘埃粒子的微生尘埃粒子的微生 物。物。 2 除去药物生产过除去药物生产过 程中产生的各种程中产生的各种 粉尘，防止即交粉尘，防止即交 叉污染。叉污染。 3 调节控制空气合调节控制空气合 适的温度和湿度，适的温度和湿度， 符合符合GMP对药品对药品 生产洁净厂房的生产洁净厂房的 规定。规定。 洁净室的等级标准洁净室的等级标准 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/m3 静态动态 0.5m5m0.5m5m A级 B级 C级 D级 3520 3520 352000 3520000 20 29 2900 29000 3520 352000 3520000 不作规定 20 2900 29000 不作

10、规定 洁净区微生物监测的动态标准 浮游菌采样仪 净度级别净度级别 浮游菌浮游菌 cfu/m3 沉降菌沉降菌(90mm) cfu /4小时小时 表面微生物表面微生物 接触碟接触碟 cfu /碟碟 5指手套指手套 cfu /手套手套 A级级 1 1 1 中性中性 碱性碱性 v抑菌浓度：抑菌浓度：0.010.01-0.25%-0.25% 几种酯可合并配用几种酯可合并配用 v水中溶解度：较差水中溶解度：较差 （二）固体制剂的防腐（二）固体制剂的防腐 中药固体类制剂防腐的原因中药固体类制剂防腐的原因 v丸剂、片剂、散剂等多数是以中药原药材直接打粉丸剂、片剂、散剂等多数是以中药原药材直接打粉 制成。制成。

11、 v中药原药材及辅料、包装材料中含有大量微生物。中药原药材及辅料、包装材料中含有大量微生物。 v中药固体制剂生产过程的一些特殊性，要完全防止中药固体制剂生产过程的一些特殊性，要完全防止 和避免微生物污染是比较困难的。和避免微生物污染是比较困难的。 二、防虫技术二、防虫技术 v危害中药及其制剂的害虫；危害中药及其制剂的害虫； v预防药材生虫的几种主要方法；预防药材生虫的几种主要方法； 点滴积累点滴积累 1 防腐剂又称抑菌剂，常 用的有苯甲酸和苯甲酸 钠、对羟基苯甲酸酯类 （尼泊金类）、山梨酸 等。防腐效力一般与剂 型、制剂的pH、药物的 性质及微生物的种类、 数量等因素有关。 2 苯甲酸和苯甲酸

12、钠 防腐作用主要是靠 未解离的分子，在 pH 4以下作用较好。 3 对羟基苯甲酸酯类 （尼泊金类）抑菌 作用在酸性溶液中 作用最好，有甲、 乙、丙、丁四种酯， 几种酯的合并应用 有协同作用，效果 更好。 第三节、灭菌技术第三节、灭菌技术 1知识准备知识准备 2物理灭菌技术物理灭菌技术 3化学灭菌技术化学灭菌技术 4无菌操作技术无菌操作技术 5灭菌验证灭菌验证 （一）基本概念（一）基本概念 v无菌：无菌：系指物品中不含任何活的微生物。系指物品中不含任何活的微生物。 v灭菌灭菌：系指用适当的物理或化学手段将物品中活：系指用适当的物理或化学手段将物品中活 的微生物杀灭或除去的方法。的微生物杀灭或除去

13、的方法。 v消毒消毒：系指用物理或化学等方法杀灭物体上或介：系指用物理或化学等方法杀灭物体上或介 质中的病原性微生物。质中的病原性微生物。 v防腐防腐：系指用物理或化学等方法抑制微生物的生：系指用物理或化学等方法抑制微生物的生 长、繁殖，亦称抑菌。长、繁殖，亦称抑菌。 （二）灭菌参数（二）灭菌参数 D D值：值：系指在一定温度下，杀灭系指在一定温度下，杀灭90%90%微生物所需的灭菌时间。微生物所需的灭菌时间。 Z Z值：值：指灭菌时间减少到原来的指灭菌时间减少到原来的1/101/10所需升高的温度。所需升高的温度。 F F值：值：为在一系列温度为在一系列温度T T下给定下给定Z Z值所产生的

14、灭菌效力与在值所产生的灭菌效力与在 参比温度参比温度T T0 0下给定下给定Z Z值所产生的灭菌效力相同时，值所产生的灭菌效力相同时，T T0 0温温 度下所相当的灭菌时间，以分为单位。目前仅限于干度下所相当的灭菌时间，以分为单位。目前仅限于干 热灭菌的验证。热灭菌的验证。 F F0 0值：值：为一定灭菌温度（为一定灭菌温度（T T），），Z Z为为1010所产生的灭菌效果所产生的灭菌效果 与与121121，Z Z值为值为1010所产生的灭菌效力相同时所相当所产生的灭菌效力相同时所相当 的时间。又称为标准灭菌时间。的时间。又称为标准灭菌时间。F F0 0目前仅限于热压灭菌目前仅限于热压灭菌 的验证。的验证。 规定规定F F0 0为为8 8分钟，则实际操作应控制分钟，则实际操作应控制F F0 0为为1212分钟为好。分钟为好。 灭菌原则： v以完全杀死芽胞为标准以完全杀死芽胞为标准 v要与药物性质相结合，保证药剂中药物的要与药物性质相结合，保证药剂中药物的 稳定性。稳定性。 （三）灭菌法分类（三）灭菌法分类 v灭菌法 以杀灭芽孢为准 v灭菌、防腐、消毒 物理灭菌法-干热灭菌法、湿热灭菌法、 射线灭菌法、滤过灭菌法 化学灭