Meta分析——捷径篇

1、PowerPoint Template 皖南医学院预防医学系皖南医学院预防医学系 袁袁 慧慧 Meta分析分析捷径篇捷径篇 Company Logo Meta分析的基本步骤分析的基本步骤 v研究设计研究设计 v资料收集资料收集 v资料的统计分析资料的统计分析 v结果报告结果报告- Meta分析的论文撰写分析的论文撰写 入门篇入门篇 Company Logo Meta统计分析的内容统计分析的内容 1 Meta分析的常用软件（实例分析）分析的常用软件（实例分析）2 3 有关有关meta分析的讨论分析的讨论4 Meta分析的论文撰写分析的论文撰写 Company Logo Meta统计分析的内容统计

2、分析的内容 Company Logo v选择效应量指标选择效应量指标 v异质性分析异质性分析 v计算合并效应量计算合并效应量 v发表偏倚的分析发表偏倚的分析 v敏感性分析敏感性分析 Company Logo 选择效应量指标（常见）选择效应量指标（常见） 连续性变量资料连续性变量资料 WMD(WMD(加权均数差加权均数差,weighted mean difference) ,weighted mean difference) SMD(SMD(标准化均差标准化均差standardized mean differencestandardized mean difference) ) 二分类变量资料二

3、分类变量资料 RRRR（相对危险度，（相对危险度，relative riskrelative risk） OROR（比值比，（比值比，Odds RatioOdds Ratio） RDRD（危险度差值，（危险度差值，Risk differenceRisk difference） 等级资料或多分等级资料或多分 类资料类资料 受方法学限制，数据需要转化成上述两种受方法学限制，数据需要转化成上述两种 类型类型 生存分析资料生存分析资料 HRHR（危险比，（危险比，hazard ratio hazard ratio ） Company Logo 异质性分析异质性分析 v异质性分析的目的异质性分析的目的

4、v异质性产生的原因异质性产生的原因 v异质性分析方法异质性分析方法 v异质性检验异质性检验 必须的！必须的！ Company Logo （1）异质性分析的目的异质性分析的目的 v按医学统计学原理，只有同质的资料才能按医学统计学原理，只有同质的资料才能 进行合并、比较、分析。反之，则不能。进行合并、比较、分析。反之，则不能。 vmetameta分析首先必须对多个研究的结果进行分析首先必须对多个研究的结果进行 异质性分析，如果有，尽可能地找到导致异质性分析，如果有，尽可能地找到导致 异质的原因，并进行有效解释。异质的原因，并进行有效解释。 Company Logo （2）异质性产生的原因）异质性产

5、生的原因 v方法学异质性方法学异质性 同一主题研究方法同一主题研究方法 不同，选择的对照不同，选择的对照 不同或收集资料的不同或收集资料的 方法不同造成的。方法不同造成的。 v生物学效应异质性生物学效应异质性 研究人群的特征不研究人群的特征不 同造成的，同造成的， 如年龄、性别和种如年龄、性别和种 族等。族等。 总的来说分为方法学上的异质性和生物效应间的异质性总的来说分为方法学上的异质性和生物效应间的异质性 Company Logo （3）异质性分析方法异质性分析方法 v亚组分层分析亚组分层分析 按可能产生异质性的研究按可能产生异质性的研究 设计特征或研究对象的生物学特征分层计设计特征或研究对

6、象的生物学特征分层计 算合并值。若组间合并效应差异大，即可算合并值。若组间合并效应差异大，即可 能是造成异质性的原因。能是造成异质性的原因。 vMetaMeta回归回归 若影响因素多不宜用分层，可若影响因素多不宜用分层，可 采用此法，因变量（采用此法，因变量（y y）是效应值，自变量）是效应值，自变量 是可能产生差异的方法学和生物学特征。是可能产生差异的方法学和生物学特征。 Company Logo （4）异质性检验）异质性检验 v异质性检验（又称同质性检验）：目前常异质性检验（又称同质性检验）：目前常 用的是用的是Q Q检验检验 v检验结果为检验结果为P P0.100.10时，多个研究具有同

7、质性可选时，多个研究具有同质性可选 择择固定效应模型固定效应模型( (fixed effect modelfixed effect model) ) v若结果为若结果为P P0.100.10时，多个研究不具有同质性，首时，多个研究不具有同质性，首 先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质 性的资料，可选择性的资料，可选择随机效应模型随机效应模型( (random effect random effect modelmodel) ) 。 Company Logo 在在Revman4.2Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性及以后的软件中，出

8、现了新的异质性 指标，即指标，即I I2 2。其计算公式如下：。其计算公式如下： 1 100 2 ()QK I% Q 在在RevmanRevman中，中， I I2 2可用于衡量多个研究结果间异质可用于衡量多个研究结果间异质 程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究 所致的，而非抽样误差所引起的变异所致的，而非抽样误差所引起的变异( (异质性异质性) )占占 总变异的百分比。总变异的百分比。 在在CochraneCochrane系统评价中，只要系统评价中，只要I I2 2不大于不大于50%/70%50%/70%， 其异质性可以接受。其异质性可以接受。

9、 Company Logo 计算合并效应量计算合并效应量（仅供参考现由软件处理）（仅供参考现由软件处理） Company Logo 举举 例例 v纵隔淋巴结切除方式对非小细胞肺癌患者术后生纵隔淋巴结切除方式对非小细胞肺癌患者术后生 存的影响存的影响44个相关研究的个相关研究的Meta Meta 分析分析 杨浩贤，杨浩贤， 吴一龙，凌莉等吴一龙，凌莉等. .循证医学循证医学20022002，2 2（3 3）：）： 132-139132-139 Company Logo 森林图森林图 Company Logo 随机效应模型是对异质性资料进行随机效应模型是对异质性资料进行metameta分析分析 的

10、方法，但是：的方法，但是： v不能控制混杂；不能控制混杂； v不能校正偏倚；不能校正偏倚； v不能减少或消除异质性不能减少或消除异质性 注意！注意！ Company Logo 发表偏倚的分析发表偏倚的分析 v发表偏倚发表偏倚是是metameta分析最常见的系统误差分析最常见的系统误差 v由于阳性结果比阴性结果更容易发表，形由于阳性结果比阴性结果更容易发表，形 成了为数不少的成了为数不少的“抽屉文件抽屉文件”，根据发表，根据发表 文献所做的综合分析有可能歪曲了真实效文献所做的综合分析有可能歪曲了真实效 应。应。 Company Logo 发表偏倚的发现发表偏倚的发现 v漏斗图漏斗图(funnel

11、 plots)(funnel plots) v线性回归法和秩相关法线性回归法和秩相关法 v抽屉文献法（又称失安全系数抽屉文献法（又称失安全系数 ） v剪补法剪补法 Company Logo （1）漏斗图）漏斗图 v漏斗图漏斗图(funnel plots) (funnel plots) 是从直观上识别发表是从直观上识别发表 偏倚的方法。偏倚的方法。 v漏斗图的横坐标为原研究的效应量，若为连续漏斗图的横坐标为原研究的效应量，若为连续 性变量可直接用原始测量值，若为关联性指标性变量可直接用原始测量值，若为关联性指标 可用对数转换后的值。纵坐标为原研究的样本可用对数转换后的值。纵坐标为原研究的样本 量

12、，或标准误或精确度（标准误的倒数）。量，或标准误或精确度（标准误的倒数）。 v样本量越小，分布越分散；样本量大，分布越样本量越小，分布越分散；样本量大，分布越 集中。若没有偏倚，呈对称的漏斗状。相反，集中。若没有偏倚，呈对称的漏斗状。相反， 图形不对称有偏向，表示存在偏倚图形不对称有偏向，表示存在偏倚。 Company Logo Company Logo Company Logo Beggs funnel plot with pseudo 95% confidence limits logor s.e. of: logor 0.511.52 -4 -2 0 2 4 Company Logo （

13、2）线性回归法和秩相关法）线性回归法和秩相关法 v常用的有常用的有EggerEgger法和法和BeggerBegger法法 v实质上是用统计学方法对漏斗图的对称性实质上是用统计学方法对漏斗图的对称性 进行检验进行检验 v截距截距a a代表偏倚的大小和方向，代表偏倚的大小和方向，a=0a=0，直线，直线 通过原点则无偏倚。通过原点则无偏倚。 Company Logo （3）抽屉文献法（又称失安全系数）抽屉文献法（又称失安全系数 ） v 其原理是计算最少需要多少个未发表的阴其原理是计算最少需要多少个未发表的阴 性研究才能使性研究才能使metameta分析的阳性结论逆转。分析的阳性结论逆转。 v 因

14、此，失安全系数越大，说明发表偏倚越因此，失安全系数越大，说明发表偏倚越 小，小，metameta分析结果越稳定。分析结果越稳定。 Company Logo （4）剪补法）剪补法 v其基本思想是在漏斗图不对称的基础上，剪去其基本思想是在漏斗图不对称的基础上，剪去 不对称部分，然后沿中心两侧粘补上被剪切部不对称部分，然后沿中心两侧粘补上被剪切部 分及相应的遗漏部分，最后基于剪补后的漏斗分及相应的遗漏部分，最后基于剪补后的漏斗 图进行效应量合并；图进行效应量合并； v观察剪补前后效应量的改变，从而估计发表偏观察剪补前后效应量的改变，从而估计发表偏 倚对倚对metameta分析结果的影响。分析结果的影

15、响。 Company Logo 敏感性分析敏感性分析 v 敏感性分析是检查一定假设条件下所获敏感性分析是检查一定假设条件下所获结果稳定性结果稳定性的方法的方法 v 其目的是发现影响其目的是发现影响metameta分析研究结果的主要因素，解决不同研究结果分析研究结果的主要因素，解决不同研究结果 的矛盾性，发现产生不同结论的原因。的矛盾性，发现产生不同结论的原因。 v 最常用的方法是分层分析，即按不同研究特征，如不同的统计方法、最常用的方法是分层分析，即按不同研究特征，如不同的统计方法、 研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等，将研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的

16、研究等，将 各独立研究分为不同组后，按各独立研究分为不同组后，按Mental-HaenszelMental-Haenszel法进行合并分析，再法进行合并分析，再 比较各组及其与合并效应间有无显著性差异。比较各组及其与合并效应间有无显著性差异。 Company Logo Meta分析的常用软件分析的常用软件 （实例分析）（实例分析） Company Logo Meta分析的常用软件分析的常用软件 vReview Manager (Revman)软件软件 vSTATA软件软件 vSAS for windows Company Logo （1）Review Manager (Revman)软件软件

17、v该软件是该软件是CochraneCochrane协作网系统评价的标准协作网系统评价的标准 化专用软件化专用软件 v包含了包含了CochraneCochrane系统评价的各项功能，也系统评价的各项功能，也 包括该组织推荐的各种包括该组织推荐的各种metameta分析功能，具分析功能，具 有操作简单、结果直观的特点。常用版本有操作简单、结果直观的特点。常用版本 是是4.24.2，目前最新版本是，目前最新版本是5.05.0。 v该软件是免费软件，可以在该软件是免费软件，可以在CochraneCochrane协作协作 网的网站直接下载网的网站直接下载 下载地址下载地址: :http:/www.coc

18、/software/revman.htm/software/revman.htm Company Logo Company Logo （2）STATA软件软件 v该软件可完成二分类变量和连续性变量该软件可完成二分类变量和连续性变量 metameta分析，也可以进行分析，也可以进行metameta回归分析，还回归分析，还 可以绘制可以绘制metameta分析的相关图型，如森林图分析的相关图型，如森林图 （ForestForest）漏斗图）漏斗图 vStataStata的的metameta分析功能比较全面、强大。分析功能比较全面、强大。

19、 Company Logo Company Logo 实例分析（实例分析（stata软件）软件） v数值变量资料的数值变量资料的metameta分析分析 v分类变量资料的分类变量资料的metameta分析分析 Company Logo （1）数值变量资料的）数值变量资料的meta分析分析 Company Logo 合并效应值（合并效应值（WMD） 倒方差倒方差inverse variance 加权均数差加权均数差 Company Logo Company Logo 合并效应值（合并效应值（SMD） 标准化均差标准化均差 Company Logo Company Logo （2）分类变量资料的）

20、分类变量资料的meta分析分析 Company Logo Company Logo Company Logo Meta分析的论文撰写分析的论文撰写 Company Logo 论文结构论文结构 v前言前言 v方法方法 v结果结果 v讨论讨论 v结论结论 写论文如同讲故事！写论文如同讲故事！ 建议写之前拟定提纲！建议写之前拟定提纲！ 目标明确目标明确 主次分明主次分明 结构严谨结构严谨 逻辑性强逻辑性强 Company Logo （1）前）前 言言 阐述两个问题：阐述两个问题： v选题的重要性选题的重要性 vMetaMeta分析的必要性分析的必要性 Company Logo 案例案例1 v小细胞肺

21、癌（小细胞肺癌（SCLCSCLC）是一种侵袭性极强的常见恶）是一种侵袭性极强的常见恶 性肿瘤，具有增长迅速、病情进展快、易早期广性肿瘤，具有增长迅速、病情进展快、易早期广 泛转移、预后极差的特点，对化疗药敏感，但使泛转移、预后极差的特点，对化疗药敏感，但使 用目前最佳化疗方案用目前最佳化疗方案5 5年生存率却小于年生存率却小于1010。目前。目前 广泛用于小细胞肺癌的联合方案是广泛用于小细胞肺癌的联合方案是EPEP方案（顺铂方案（顺铂+ + 足叶乙甙）和足叶乙甙）和CECE方案（卡铂方案（卡铂+ +足叶乙甙），虽然对足叶乙甙），虽然对 局限期的首次治疗反应率可以达到局限期的首次治疗反应率可以达

22、到80%80%9090，但，但 蓄积性的毒性却限制了复发时的再次应用，广泛蓄积性的毒性却限制了复发时的再次应用，广泛 期的治疗则往往被认为是姑息性的。期的治疗则往往被认为是姑息性的。拓扑替康独拓扑替康独 特的作用机制，包括非蓄积性的血液学毒性、与特的作用机制，包括非蓄积性的血液学毒性、与 其他药物的非交叉耐药性、可透过血脑屏障用于其他药物的非交叉耐药性、可透过血脑屏障用于 脑转移的治疗等，都提示它将在小细胞肺癌的治脑转移的治疗等，都提示它将在小细胞肺癌的治 疗中占有重要作用。疗中占有重要作用。 v 拓扑替康治疗小细胞肺癌的系统评价拓扑替康治疗小细胞肺癌的系统评价. 王晓珊王晓珊,吴泰相吴泰相,

23、 侯梅侯梅. 中国循证中国循证 医学杂志医学杂志 2007，7:189-202. Company Logo v因此，因此，非常有必要基于现有随机对照非常有必要基于现有随机对照 试验证据进行系统评价，从而为临床试验证据进行系统评价，从而为临床 的合理治疗提供循证依据的合理治疗提供循证依据。期望回答。期望回答 下列问题：拓扑替康在小细胞肺癌下列问题：拓扑替康在小细胞肺癌 治疗中的临床疗效和安全性；治疗中的临床疗效和安全性； 拓扑拓扑 替康在小细胞肺癌一线及二线治疗中替康在小细胞肺癌一线及二线治疗中 的地位；的地位； 拓扑替康在小细胞肺癌治拓扑替康在小细胞肺癌治 疗中不同给药方式的疗效；疗中不同给药

24、方式的疗效； 拓扑替拓扑替 康在小细胞肺癌治疗中的毒副作用。康在小细胞肺癌治疗中的毒副作用。 Company Logo 重复作重复作meta的对策的对策 v更常见的是这个选题在此之前已有人做过系统评更常见的是这个选题在此之前已有人做过系统评 价价/meta/meta分析分析 v必须指出不足之处和存在的缺陷，强调再次作必须指出不足之处和存在的缺陷，强调再次作 meta meta 分析的必要性。常见的不足之处有：纳入的分析的必要性。常见的不足之处有：纳入的 文献数量有限、测量指标的可信区间过宽、纳入文献数量有限、测量指标的可信区间过宽、纳入 的文献质量较差、未控制偏倚、或出现了新的测的文献质量较差

25、、未控制偏倚、或出现了新的测 量指标（如早期生存分析用量指标（如早期生存分析用RRRR或或OROR，现在推荐使，现在推荐使 用用HRHR）等）等 v因此随着新的文献的纳入、新的指标的应用等，因此随着新的文献的纳入、新的指标的应用等， 有必要对某药物或选题再次进行有必要对某药物或选题再次进行metameta分析，观察分析，观察 结论是否有变化。结论是否有变化。 Company Logo 案例案例2 v Acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS),are characterised by inflam

26、mation of the alveolar-capillary membrane triggered by various insults. Because the pathophysiology involves mismatching of ventilation and perfusion and pulmonary hypertension, the possibility of using inhaled nitric oxide (NO) generated considerable interest. Nitric oxide is a selective pulmonary

27、vasodilator and has anti-inflammatory properties. Based on limited data on efficacy, clinicians rapidly adopted this therapy; 63% of European intensive care specialists surveyed in 1997 reported using it, primarily for ALI or ARDS.A more recent survey of specialists in Ontario,Canada, found that a s

28、ubstantial proportion (39%) reported using nitric oxide at least sometimes in selected patients with ARDS. Company Logo v A systematic review and meta-analysis of nitricoxide published in 2003 that included five randomised controlled trials found no effect on mortality or ventilator-free days. Becau

29、se confidence intervals were wide, the authors concluded that the effects of nitric oxide on morbidity and mortality were uncertain. We have incorporated data from new randomised controlled trials to evaluate the effects of nitric oxide on pulmonary physiology (oxygenation and pulmonary arterial pre

30、ssure) and important clinical outcomes (mortality, duration of ventilation, and adverse effects) in patients with established ALI or ARDS. v Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. Neill K J Adhikari, Karen E A Burns, Jan O Fried

31、rich, John T Granton, Deborah J Cook and Maureen O Meade. BMJ 2007,334(7597):779 Company Logo （2）方法）方法 v文献纳入和排除标准文献纳入和排除标准 v检索策略检索策略 v质量评价的标准质量评价的标准 v资料分析的统计学方法资料分析的统计学方法 （见入门篇）（见入门篇） Company Logo 举例举例 v软件：软件：采用采用RevMan4.2.8RevMan4.2.8进行进行MetaMeta分析。分析。 v指标指标：计量资料采用：计量资料采用SMDSMD及其及其95%CI95%CI，计数资料采，

32、计数资料采 用用RRRR及其及其95%CI95%CI为相关性分析的统计量。为相关性分析的统计量。 v异质性分析异质性分析：首先对纳入研究进行临床异质性和：首先对纳入研究进行临床异质性和 方法学异质性分析，按照临床同质性和方法学同方法学异质性分析，按照临床同质性和方法学同 质性对各研究进行亚组分析。异质性分析采用质性对各研究进行亚组分析。异质性分析采用2 2 检验，检验水准检验，检验水准=0.10=0.10；采用；采用I I2 2定量分析异质性定量分析异质性 大小，其检验水准设定为大小，其检验水准设定为50%50%，即，即I I2 250%50%时，认为时，认为 研究结果间异质性较大。研究结果间

33、异质性较大。 v模型的选择模型的选择：无统计学异质性的研究结果采用固：无统计学异质性的研究结果采用固 定效应模型进行合并分析；反之，采用随机效应定效应模型进行合并分析；反之，采用随机效应 模型。模型。 Company Logo （3）结果）结果 v文献检索结果文献检索结果 （可用文字或流程图表示）（可用文字或流程图表示） （见入门篇）（见入门篇） v纳入文献的基本特征及文献质量评价纳入文献的基本特征及文献质量评价 （见入门篇）（见入门篇） vMetaMeta分析结果（见分析结果（见MetaMeta分析的常用软件（实例分析的常用软件（实例 分析分析） Company Logo （4）讨论）讨论

34、v对对metameta分析得到的结果进行专业层面上的分析得到的结果进行专业层面上的 讨论（这不在我们的讨论之列）讨论（这不在我们的讨论之列） v对本次对本次metameta分析过程中可能存在的影响结分析过程中可能存在的影响结 果准确性的因素进行分析，或探讨本次果准确性的因素进行分析，或探讨本次 metameta分析中存在的不足之处分析中存在的不足之处 Company Logo v 若若metameta分析结果显示存在异质性，需要对分析结果显示存在异质性，需要对 异质性的来源进行分析。异质性的来源进行分析。 v 若若metameta分析结果显示存在发表偏倚，需要分析结果显示存在发表偏倚，需要 分

35、析发表偏倚对结果的影响。分析发表偏倚对结果的影响。 v 若纳入的文献质量较差，需要分析可能存若纳入的文献质量较差，需要分析可能存 在的偏倚以及偏倚对结果的影响。在的偏倚以及偏倚对结果的影响。 v 其他其他 如符合检索条件但由于无法查找全如符合检索条件但由于无法查找全 文而没有纳入的文献对研究结果的影响；文而没有纳入的文献对研究结果的影响； 大多数中国研究者作大多数中国研究者作metameta分析还面临语种分析还面临语种 的限制等等。的限制等等。 Company Logo 案例案例3 Company Logo vThird, the small number of studies on STAT

36、4 rs7601754 limited its subgroup analysis. Therefore, large sample studies are still required to replicate this genetic association in different ethnic groups vLastly, although there was no significant publication bias in our meta analysis, publication bias might affect the results due to the small

37、number of studies in our meta- analysis Yuan H, Feng JB, Pan HF,et al. A meta-analysis of the association of STAT4 polymorphism with systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol. 2010 Jun;20(3):257-62 Company Logo （5）结论）结论 v对本次研究作一总结，并对未来的临床诊对本次研究作一总结，并对未来的临床诊 疗工作和病因学研究提出决策参考及研究疗工作和病因学研究提出决策参考及研究 建议。建议。 Company Logo 案例案例2 v In conclusion, our systematic review and meta- analysis found that inhaled nitric oxide improved oxygenation in patients with ALI and ARDS at 24 hours of therapy, with some evidence for a more prolonged effect. （本次（本次meta 分析的结论）分析的结论）Given that the best