环孢素a治疗肾病综合症临床体会课件

1、环孢素a治疗肾病综合症临床体会1 环孢素A 治疗肾病综合症临床体会 环孢素a治疗肾病综合症临床体会2 肾病综合征 肾病综合征病因学 治疗目的 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料 环孢素a治疗肾病综合症临床体会3 肾病综合征病因学 成人/儿童肾病综合征病因学 局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 膜性肾小球肾炎(MGN) 微小病变(MCD) 环孢素a治疗肾病综合症临床体会4 23% 20% 16% 12% 11% 10% 6% 2% 成人肾病综合征病因 MCD MGN 其他 FSGS 狼疮 膜增殖性肾炎(MPGN) 淀粉样变 糖尿病 75% 1% 2% 7%

2、4% 5% 5% 1% 儿童肾病综合征病因 MCD MGN 其他 FSGS 狼疮 膜增殖性肾炎(MPGN) 过敏性紫癜 先天性 肾病综合征病因学 环孢素a治疗肾病综合症临床体会5 局灶节段性肾小球硬化(FSGS) Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会6 原发性FSGS 病因不明，影响各年龄段 见于20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变 占成人、儿童肾病综合征的12%、7% 黑人发病率是白人的2-4倍 40-80% vs. 15-25% 近年来发病率正在逐渐升高 是导致肾功能衰竭的最主要原

3、因之一 FSGS:流行病学 Nephron Clin Pract 2006;104:c75c82 环孢素a治疗肾病综合症临床体会7 FSGS:典型组织学特征 光镜下 局灶节段性肾小球透明样变为主要特征 最初为局灶性 随病情恶化可发展为球性硬化 病变最早出现在皮髓交接处的肾小球 电镜下 上皮足突融合 免疫荧光 IgM和C3呈节段样沉积 环孢素a治疗肾病综合症临床体会8 FSGS:临床病程 FSGS肾病综合征患者 6-8年进展为终末期肾病(ESRD) 大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h) 3年内进展为ESRD 蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者 10年肾脏存活率80% 不会发生ESRD的

4、唯一预测因素 蛋白尿缓解 蛋白尿自行缓解罕见 Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444 环孢素a治疗肾病综合症临床体会9 膜性肾小球肾炎 (MGN) 65%的患者可能发生进行的患者可能发生进行 性肾功能衰竭性肾功能衰竭 l 糖皮质激素(CS)不能增加蛋白尿缓解的可能性, 亦不能减少进展为ESRF的危险 l 烷化剂联合治疗已经被证实可以减少蛋白尿 l 关注烷化剂在MGN患者中的长期应用 需要优化类固醇治疗 Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会10 MG

5、N流行病学 成人肾病综合征的首要原因，占30-40% 儿童少见，占5% 发病高峰年龄为30-50岁 男/女比例为2:1 环孢素a治疗肾病综合症临床体会11 MGN病因学 90%病因不明确 其余与系统性疾病或药物有关 感染 乙型肝炎、丙型肝炎等 自身免疫病 SLE、类风湿、干燥综合征等 肿瘤 乳腺癌、肺癌、结肠癌等 药物 金制剂、非甾体抗炎药、青霉胺等 其他原因 结节病、糖尿病、克隆氏病等 环孢素a治疗肾病综合症临床体会12 MGN临床表现 80%表现为肾病综合征 50%存在镜下血尿 高血压 发病时:10-30% 肾功能衰竭后:很常见 环孢素a治疗肾病综合症临床体会13 MGN组织学特征 继发于

6、免疫复合物沉积的毛细血管基底膜增厚 环孢素a治疗肾病综合症临床体会14 MGN临床病程 40%的肾病综合征可以自行缓解 30-40%表现为频繁复发/缓解 10-20%GFR进行性降低，5-10年后进展为ESRD 预后不佳的因素包括 男性 高龄 高血压 重度蛋白尿 高脂血症 肾功能障碍 环孢素a治疗肾病综合症临床体会15 微小病变 (MCD) Ponticelli C et al. Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会16 MCD组织学特征 光镜下 肾小球体积、结构正常 免疫荧光 免疫球蛋白和C3均为阴性 电镜 脏层上皮细胞的足突

7、消失 环孢素a治疗肾病综合症临床体会17 MCD临床表现 肾病综合征为典型临床表现 镜下血尿发生率为20-30% 高血压和肾功能不全罕见 几乎没有发展为不可逆性肾功能衰竭的危险 环孢素a治疗肾病综合症临床体会18 肾病综合征 肾病综合征病因学 治疗目标 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料 环孢素a治疗肾病综合症临床体会19 治疗目标 蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物 特发性特发性肾病综合征肾病综合征预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反应预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反应 减少蛋白尿和减少蛋

8、白尿和/或或 减少肾病综合征复发频率减少肾病综合征复发频率 保护肾功能，防止进展为终末期肾衰保护肾功能，防止进展为终末期肾衰 治疗目标治疗目标 Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484- 90. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会20 治疗目标 蛋白尿对FSGS生存率的影响 0 20 40 60 80 100 0123456789101112年 非肾性非肾性3.0-3.5 g/d 大量蛋白尿大量蛋白尿 14 g/d 生存率(%) Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS. Ko

9、rbet SM Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 3): 68-73. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会21 治疗目标 缓解率对生存率的影响 年 缓解缓解 蛋白尿蛋白尿 1.3 mg/dl 血清肌酐血清肌酐 生存率(%) 环孢素a治疗肾病综合症临床体会23 肾病综合征 肾病综合征病因学 治疗目的 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料 环孢素a治疗肾病综合症临床体会24 新山地明治疗肾病综合征 作用机制 成人患者临床疗效 FSGS MGN MCD 儿童患者临床疗效 成人患者安全性 儿童患者安全性 环孢素a治疗肾病综合

10、症临床体会25 环孢素作用机制 环孢素选择性、可逆性抑制 IL-2介导的T淋巴细胞增殖 抗原提呈细胞抗原提呈细胞 T辅助细胞辅助细胞 CD4 供体供体 HLA IL-1 IL-2 T辅助细胞辅助细胞 CD4 T辅助细胞辅助细胞 CD8 IL-2受体受体 IL-2受体受体 IL-4,5,6受体受体 IL-4,5,6 CD4CD8 B 细胞细胞 B 细胞细胞 CD4CD8 B 细胞细胞 补体激活补体激活 肾肾 脏脏 免疫反应的激活和扩增免疫反应的激活和扩增细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫 IL-2 Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Mor

11、ris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317 环孢素a治疗肾病综合症临床体会26 环孢素肾毒性机制 环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关 环孢素亲合素 环孢素 钙调神经蛋白活性 活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化 转录因子进入细胞核 活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、 干扰素、肿瘤坏死因子等等 免疫抑制疗效 Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S)

12、, 229S233S (2004) 环孢素还可以影响其他基因 的转录，例如NO合成酶、 TGF-、内皮素1等等，导 致其肾毒性 环孢素a治疗肾病综合症临床体会27 FSGS 缓解率: CsA vs. 安慰剂 CsA + 小剂量类固醇小剂量类固醇 (n=26) 安慰剂安慰剂+ 类固醇类固醇 (n=23) 环孢素环孢素较安慰剂使大部分类固醇抵抗型较安慰剂使大部分类固醇抵抗型FSGS患者获得缓解患者获得缓解(70%vs. 4%) Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-2226. 26周时获得完全周时获得完全/部分缓解的患者比例部分缓解的患者比例 (%) p

13、0.001 0 20 40 60 80 100 环孢素a治疗肾病综合症临床体会28 FSGS 长期随访 白蛋白缓解率 (%) CsA 部分缓解部分缓解 安慰剂完全缓解安慰剂完全缓解 周周 CsA 完全缓解完全缓解 12245278104 P0.001 P0.05 环孢素环孢素+小剂量类固醇治疗小剂量类固醇治疗26周后，超过周后，超过40%的的FSGS患者获得持续缓解患者获得持续缓解 Cattran DC et al. Kid Int 1999; 56: 2220-26. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会29 FSGS 单药治疗单药治疗 vs 联合治疗联合治疗 完全缓解n (%)部分缓解 n (%

14、) ESRD n (%) 环孢素单药治疗8 (24%)13 (38%)4 (12%) 苯丁酸氮芥+强的 松龙 (n=23) 4 (17%)11 (48%)5 (22%) NSNSNS 与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗基础上加入与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗基础上加入苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥未未改善改善FSGS患者预后患者预后 Heering P et al. Am J Kidney Dis 2004; 43: 10-18. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会30 p=0.001 p=0.007 p=0.004 FSGS 长期缓解率 缓解率(%) CsA 部分缓解 CsA 完全缓解 安慰剂部分

15、缓解 安慰剂完全缓解 周 265278 安慰剂+类固醇 (n=23) CsA + 小剂量类固醇 (n=28) 环孢素+小剂量类固醇治疗26周后 46%类固醇抵抗型MGN患者获得持续缓解 Cattran DC et al. Kid Int 2001; 59: 1484-90 环孢素a治疗肾病综合症临床体会31 FSGS 长期缓解率 获得缓解的患者人数 月 n=8 CsA 部分缓解 CsA 完全缓解 环孢素+类固醇治疗使更多的类固醇抵抗型MGN患者获得缓解 Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会32 MG

16、N 蛋白尿 总蛋白 (g/dl) 白蛋白 (g/dl) 蛋白尿 (g/天) *p0.05 *p0.001 月 蛋白尿 g/天 0 5 10 069121824 0 5 10 血清蛋白水平(g/dl) 环孢素显著减少MGN患者的蛋白尿，同时升高血清白蛋白和总蛋白水平，疗效持久 Hiroyuki I et al. Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会33 p0.001 环孢素治疗24月后 vs 治疗前 MGN 胆固醇 总胆固醇(mg/dl) 总胆固醇 (mg/dl) 环孢素显著降低MGN患者总胆固醇水平 Hiroyuki I et al.

17、 Clin Exp Nephrol 2000; 4: 81-85. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会34 MGN 缓解率 (n=11) CsA治疗无效患者 CsA治疗有效患者 (n=7)(n=4) 剂量环孢素单药治疗成功诱导成人MCD肾病综合征患者获得缓解 获得治疗反应的患者数 Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001; 55: 143-148 环孢素a治疗肾病综合症临床体会35 儿童患者临床疗效 儿童类固醇依赖型肾病综合征 23例例类固醇依赖型患者接受类固醇依赖型患者接受 新山地明新山地明治疗治疗 新山地明新山地明有效有效治疗儿童类固醇依赖型治疗儿

18、童类固醇依赖型肾病综合征肾病综合征 43%获得完全治疗反应获得完全治疗反应 (停用类固醇停用类固醇3个月个月) 43%获得部分治疗反应获得部分治疗反应 14% 未获得治疗反应未获得治疗反应 Garcia C et al. Transplant Proc 1998; 30: 4156-57. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会36 儿童患者临床疗效 儿童类固醇依赖/类固醇抵抗型肾病综合 征 22例特发性儿童肾病综合征患者接受新山地明治 疗 7例类固醇依赖 15例类固醇抵抗 7例类固醇依赖型患者全部停用类固醇 15例类固醇抵抗型患者中的13例在新山地明治疗 平均58天后获得缓解 新山地明有效治疗类固醇

19、依赖/类固醇抵抗型儿童肾病综合征 Gregory MJ et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-549. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会37 成人患者安全性 FSGS 肾功能 CCr降低50%的患者比例(%) 时间 (周) 0 10 20 30 40 50 60 020304060100140200 (P0.05) 安慰剂 环孢素 与安慰剂相比，环孢素有效保持类固醇抵抗型FSGS患者肾功能 (p 30%93 减少剂量后血清肌酐恢复正常71 进展为肾衰22 减少环孢素剂量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到缓解 Cattran DC et al. Kid

20、 Int 2001; 59: 1484-90. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会39 成人患者安全性 MCD 肾功能和高血压 24周前 24周后 环孢素治疗期间，MCD患者的肾功能和血压水平保持在基线水平 Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001; 55: 143-148. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会40 儿童患者疗效 各种类型肾病综合征 环孢素治疗前、后的血清胆固醇水平 血清胆固醇 (mg/dl) 肾病综合征病因 P0.001 P0.0001 P0.0002 P= 0.0001 P= 0.02 CsA治疗前 CsA治疗后 MPGM全部患者FSG

21、SMCDIgM 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 环孢素显著降低各种病因所致肾病综合征患者的血清胆固醇水平 Singh A et al. Pediatr Nephrol 1999; 13: 26-32. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会41 儿童患者安全性 肾功能和高血压 22例儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗6-53月 (谷浓度 70-120ng/mL) 没有患者血清肌酐水平显著升高 治疗12-41月后，12例儿童患者进行肾活检，10例未见肾毒 性或疾病进展 36%发生高血压 大部分儿童患者对新山地明长期治疗耐受性良好 Gregory MJ et al

22、. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 543-549. 环孢素a治疗肾病综合症临床体会42 儿童患者安全性 MCD 37例儿童MCD患者接受环孢素治疗至少18个月，剂 量为 3mg/kg体重 (谷浓度 95-110 ng/mL) 65%未出现小管间质损伤 环孢素疗程以及治疗期间严重蛋白尿被定义为发生小管间 质损伤的危险因素 建议MCD患者的疗程1年，应 当考虑进行肾活检 环孢素a治疗肾病综合症临床体会46 成人新山地明使用指南 Professor. Alain Meyrier, Paris, France (personal communication) 环孢素a治疗肾病综合

23、症临床体会47 典型病例1 李红健，男，9岁。住院号：143283 反复发作性大量蛋白尿4月余，在当地医 院给激素治疗有效，但减量时蛋白尿复 发。 无血尿，肾功能正常。 临床考虑微小病变可能性大，未做肾活 检。 环孢素a治疗肾病综合症临床体会48 07.7.31 新山地明 75mg q12h 强的松 40mg/d 尿 pro: 2794mg/d ALB :27.6g/L 07.8.17 新山地明 75mg q12h (96.5ng/ml) 强的松 40mg/d (减5mg/w) 尿 pro: 53.5mg/d ALB :33.5 g/L 07.10.29 新山地明 75mg q12h (87.7ng/ml) 强的松 5mg/d 尿 pro