肝硬化共识6.7深圳

1、乙型肝炎病毒相关肝硬化的乙型肝炎病毒相关肝硬化的 抗病毒治疗的综合管理抗病毒治疗的综合管理 科技部十二五重大专项 联合课题组专家 陆伦根陆伦根 教授教授 上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学附属第一人民医院 共识专家名单共识专家名单 陈成伟、丁惠国、窦晓光、段钟平、范建高、傅青春、韩涛、韩英、侯金 林、江家骥、贾继东、刘玉兰、陆伦根、陆伟、毛青、茅益民、南月敏、 牛俊奇、聂玉强、彭劼、任红、王吉耀、尚佳、唐红、魏来、翁心华、 谢青、谢雯、谢冬英、谢渭芬、阎明、尤红、曾民德、钟碧慧、庄辉 通信作者：通信作者： 茅益民（上海交通大学医学院附属仁济医院) 尤红（首都医科大学附属友谊医院) 贾继东

2、（首都医科大学附属友谊医院) HBVHBV相关肝硬化的抗病毒治疗相关肝硬化的抗病毒治疗目标及指征目标及指征 推荐推荐意见意见1010： 代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或延缓肝功能失代偿和是阻止或延缓肝功能失代偿和HCCHCC 的发生；的发生； 失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，是维护或改善残存的肝脏功能， 降低或延缓并发症和降低或延缓并发症和HCCHCC的发生，减少或延缓肝移植的需求（的发生，减少或延缓肝移植的需求（1a;A1a;A）。）。 推荐推荐意见意见1111： 尽早并长期抗病毒治疗可带

3、来明显临床获益尽早并长期抗病毒治疗可带来明显临床获益 （2b;B2b;B）； HBV DNAHBV DNA水平是决定代偿期患者是否开始抗病毒治疗的唯一因素水平是决定代偿期患者是否开始抗病毒治疗的唯一因素 （2b;B2b;B）； 失代偿期患者只要失代偿期患者只要HBV DNAHBV DNA可检出，建议在知情同意基础上，尽早开始可检出，建议在知情同意基础上，尽早开始 核苷核苷( (酸酸) )类似物治疗（类似物治疗（2b;B2b;B）；）； HBV DNAHBV DNA检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存 在在HBVHBV复制（

4、复制（5 5；B B）。）。 2012APASL 肝硬化患者治疗流程肝硬化患者治疗流程 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 AASLD AASLD 2009 2009 对于代偿期肝硬化患者抗病毒治疗，因此对于代偿期肝硬化患者抗病毒治疗，因此最好给予最好给予核苷（酸）类似物，又考虑到这类核苷（酸）类似物，又考虑到这类 患者需要长期治疗，因此建议首选患者需要长期治疗，因此建议首选ETVETV或或TDFTDF EASL EASL 20122012 肝硬化患者，干扰素可能增加肝衰竭和肝硬化失代偿的危险，仅适用于肝功能代偿很肝硬化患者，干扰素可能增加肝衰竭和肝硬化失代偿的危险，仅适用于肝功能代偿很 好的患者，使用

5、诸如好的患者，使用诸如TDFTDF或或ETVETV这类强效耐药率很低的这类强效耐药率很低的NUCsNUCs特别合适。特别合适。 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 AASLD AASLD 2009 2009 一经诊断成立即选用低耐药和抑制病毒能力强的核苷类药物，单用一经诊断成立即选用低耐药和抑制病毒能力强的核苷类药物，单用ETVETV或或TDFTDF是合适的，是合适的， 如果使用如果使用LAMLAM或或LdTLdT，应初始联合，应初始联合ADVADV或或TDFTDF EASLEASL 20122012 抗病毒治疗比较复杂，比较紧急，应考虑肝脏移植，要选择强效低耐药如抗病毒治疗比较复杂，比较紧急，应考

6、虑肝脏移植，要选择强效低耐药如ETVETV或或TDFTDF这这 样的样的NUCsNUCs抗病毒，抗病毒，3-63-6个月抗病毒治疗后可望改善病情个月抗病毒治疗后可望改善病情 HBVHBV相关肝硬化的抗病毒治疗相关肝硬化的抗病毒治疗药物选择药物选择 推荐推荐意见意见1212：对代偿期肝硬化患者，选择干扰素治疗有争议，应十分慎重，需全 面评估风险/获益（3b;B）。对失代偿期患者，禁用IFN（3b;A）。核苷（酸） 类似物对代偿期或失代偿期患者均适用（2b;B）。 推荐推荐意见意见1313：核苷（酸）类似物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险、 耐药风险和经济状况等。如条件许可，建议首选或优先

7、选用强效和低耐药的药物 如ETV、TDF的单药长期治疗（1b;A）。 N Engl J Med 2004;351:1521-31. 抗病毒治疗能有效控制肝病进展（抗病毒治疗能有效控制肝病进展（LAMLAM） 13%13% 0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36 月月 疾病进展发生率疾病进展发生率(%) 安慰剂安慰剂(n=215) YMDD变异变异(n=209)49% 野生株野生株(n=221) SEMINARS IN LIVER DISEASE. 2005,25(1):40-47 但但LAMLAM耐药率使其远期获益受到影响耐药率使其远期获益受到影响 恩替卡韦治

8、疗乙肝肝硬化临床研究恩替卡韦治疗乙肝肝硬化临床研究 E.Schiff.AASLD 2005,Post No.986 ETVETV治疗乙肝肝硬化患者治疗乙肝肝硬化患者4848周周HBV DNA300HBV DNA300 拷贝拷贝/ /毫升的患者比例高于毫升的患者比例高于LAMLAM ETVETV治疗乙肝肝硬化患者治疗乙肝肝硬化患者4848周组织学改周组织学改 善的患者比例高于善的患者比例高于LAMLAM E.Schiff.AASLD 2005,Post No.986 恩替卡韦治疗乙肝肝硬化疗效优于恩替卡韦治疗乙肝肝硬化疗效优于LAMLAM 延长延长ETVETV治疗可逆转肝纤维化和早期肝硬化治疗可

9、逆转肝纤维化和早期肝硬化 重度纤维化或肝硬化的患者ETV长期治疗后肝纤维化得到了改善。在该队 列研究中有10名患者Ishak纤维化评分为4、5或6，经长期治疗后9名患 者均3，其中1例从基线时4分降至0分。 注: 线条代表每个病人 1. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893 ETVETV可改善乙肝肝硬化患者组织学、逆转肝纤维化可改善乙肝肝硬化患者组织学、逆转肝纤维化 组织学改善组织学改善 Ishak 纤维化评分改善纤维化评分改善 69例患者接受例患者接受ETV治疗治疗3年以上并具有长期肝脏活检数据（中位活检时间年以上并具有长期肝脏活检数据（中

10、位活检时间6年）年） 100% 患者于进行长期活检时达到患者于进行长期活检时达到 HBV DNA 300 拷贝拷贝/毫升毫升 96%的患者获得组织学改善，的患者获得组织学改善，88%的患者获得肝纤维化改善的患者获得肝纤维化改善 73% 96% 患者比例 (%) 0 20 40 60 80 100 48 周 长期治疗 280周（3-7年） 32% 88% 0 48 周长期治疗 280周（3-7年） 患者比例 (%) 20 40 60 80 100 u组织学改善定义为：Knodell 炎症坏死评分下降2分，并且Knodell 纤维化评分没有恶化 uIshak 纤维化评分改善定义为：Ishak 纤维

11、化评分下降1分 Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009. TDFTDF抗病毒治疗可逆转肝硬化抗病毒治疗可逆转肝硬化 N=641，替诺福韦 300mg/d 348名受试者有完整肝穿刺结果，且均完成240周的治疗 治疗1年和5年，Knodell 评分和 Ishak 评分均明显改善 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 46875. 核苷（酸）类药物治疗核苷（酸）类药物治疗1 1年组织学改善年组织学改善 核苷（酸）

12、类药物治疗慢乙肝1年（4852周） 1. Dienstag JL, et al. Hepatology.2009;49(suppl 5):S112-S121. 长期抗病毒治疗可逆转肝纤维化长期抗病毒治疗可逆转肝纤维化/ /硬化硬化 Reversal of cirrhosis: An achievable goal Reversal of cirrhosis: An achievable goal of hepatitis B antiviral therapyof hepatitis B antiviral therapy Liaw, Y-F. J Hepatol. 2013;59:880-1

13、. Lok AS, et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10:199-200. 研究研究药物药物e抗原状态抗原状态 组织学检组织学检 查数查数/试验试验 人数人数 治疗治疗 时间时间 （年）（年） 纤维化评分纤维化评分 下降人数下降人数 （%） 肝硬化逆转人数肝硬化逆转人数 IshakIshak纤维化评分改纤维化评分改 善（善（1 1） （%） Dienstag et al. 2003 拉米夫定拉米夫定阳性阳性63/267312/19 (63%) 8/11 (73%) Rizzetto et al. 2005 拉米夫定拉米夫定阴性阴性48/76

14、38/18 (44%)3/6 (50%) Hadziyannis et al. 2006 阿德福韦酯阿德福韦酯阴性阴性46/125 4-529/46 (63%)3/4 (75%) Chang et al. 2010 恩替卡韦恩替卡韦阳性和阴性阳性和阴性57/679 550/57 (88%)4/10 (40%) Marcellin et al. 2012 替诺福韦替诺福韦阳性和阴性阳性和阴性348/6415 176/348 (51%) 71/96 (74%) 抗病毒治疗可降低抗病毒治疗可降低HCCHCC发生风险发生风险 Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol 201

15、1,5(3):323339 HCC cases: No controls: 22.4% NUCs treated: 3.9% HCC cases: No controls: 8% NUCs treated: 1.8% 意见意见1717： 伴肾功能不全者，应进行剂量或给药间隔调整（伴肾功能不全者，应进行剂量或给药间隔调整（3b;B3b;B）。）。 轻度肾功能受损者，每轻度肾功能受损者，每2-32-3个月监测血清肌酐、血磷；中重度受损者，每个月监测血清肌酐、血磷；中重度受损者，每 月监测月监测1 1次（次（5 5；B B）。）。 长期服用长期服用ADVADV或或TDFTDF者，每者，每3 3个月监

16、测血清肌酐和血磷，如肌酐水平超过基个月监测血清肌酐和血磷，如肌酐水平超过基 线值线值0.5 mg/dL0.5 mg/dL以上，或血磷水平低于以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL2.0 mg/dL，提示出现，提示出现ADVADV或或TDFTDF相相 关的肾毒性，如肾功能受损，优先考虑换用其他核苷类药物，否则应根关的肾毒性，如肾功能受损，优先考虑换用其他核苷类药物，否则应根 据（据（e)GFRe)GFR对剂量或给药间隔进行调整（对剂量或给药间隔进行调整（3a;B3a;B）。）。 意见意见1818： 抗病毒治疗是抗病毒治疗是HBVHBV相关肝硬化整体治疗的重要组成部分，对肝硬化失代偿相关肝硬化整体

17、治疗的重要组成部分，对肝硬化失代偿 期相关并发症的处理，应在抗病毒治疗基础上，参照相应指南或共识进期相关并发症的处理，应在抗病毒治疗基础上，参照相应指南或共识进 行规范化的治疗；有肝移植指征者，应及时转诊肝移植中心（行规范化的治疗；有肝移植指征者，应及时转诊肝移植中心（5;B5;B）。）。 乙肝肝硬化患者随访、监测及管理乙肝肝硬化患者随访、监测及管理 线粒体毒性是核苷（酸）类的共同安全隐患线粒体毒性是核苷（酸）类的共同安全隐患 药物药物肾毒性肾毒性肌酸激酶升高肌酸激酶升高骨密度降低骨密度降低 LAM无无 有，有，3%的患者有的患者有3-4级级CK 升高升高3 无无 ADV 有，有，5年发生年发

18、生 率率3%-16%1 无无 有，核苷酸治疗（包括有，核苷酸治疗（包括 ADV和和TDF）令）令68%的的 患者发生骨密度降低患者发生骨密度降低4 LdT无无 有，有，7%的患者的患者1年内、年内、 12%的患者的患者2年内有年内有3-4级级 CK升高升高3 无无 ETV无无无无无无 TDF 有，治疗有，治疗60月月 平均平均GFR降低降低 11%2 无无 有，核苷酸治疗（包括有，核苷酸治疗（包括 ADV和和TDF）令）令68%的的 患者发生骨密度降低患者发生骨密度降低4 1.Ha NB, et al. Hepatology 2009;50:1-8; 2.Van Bommel F,et al. AASLD 2009; 3.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24 4.Vigan M, et al. AASLD 2010. Poster 414. 定期监测抗病毒治疗安全性，评估获益定期监测抗病毒治疗安全性，评估获益/ /风险风险 ，保障患者在整体治疗中的利益最大化，保障患者在整体治疗中的利益最大化 长期治疗可能