传染病学课件：病毒性肝炎

1、 黄帝内经：溺黄赤，安卧着，黄疸目黄者，曰黄疸 金匮要略论述黄疸、谷疸、酒疸、女老疸、黑疸五种 20世纪30年代，在西方国家人们称肝炎为流行性黄疸，卡他性黄 疸，以后又称为传染性肝炎，血清型肝炎 HepatitisGvirus Transfusiontransmittedvirus,TTV Senvirus,SENV CMV EBV HSV-1,HSV-2 Yellowfevervirus Adenovirus SARS HAV HBV HCV HDV HEV 男性，15岁，因发热、食欲减退、恶心2周，因“尿色加深1周”入院 患者2周前无明显诱因下出现发热达38，无发冷和寒战，不咳嗽，有乏力、

2、食欲减退、恶 心、右上腹部不适，偶尔呕吐，曾按上感和胃病治疗无好转。1周前皮肤出现黄染，尿色较 黄，无皮肤搔痒，大便正常，睡眠稍差，体重无明显变化。既往体健，无肝炎和胆石症史， 无药物过敏史，无输血史，无疫区接触史 查体：T37.5P80次/分R20次/分Bp120/75mmHg皮肤略黄，无出血点，浅表淋巴结 末触及，巩膜黄染，心肺(-)，腹平软，肝肋下2cm，质软，轻压痛和叩击痛，脾侧位刚及， 腹水征(-)，双下肢不肿 患者，男，48岁，工人。因“上腹饱胀不适、纳差乏力1月余”入院 患者2年前发现有乙肝病史，近1月前感到上腹饱胀不适，食欲减退，伴恶心，自服“胃药” 未见好转，乏力明显，体重较

3、前明显减轻，近1周来牙龈时有出血。2年前发现乙肝“大三 阳”(HBsAg阳性、HBeAg阳性、抗HBc阳性)，肝功能异常，白球比(A/G)下降 入院体检：腹水征阳性，肝肋下7cm，质硬，表面结节状，边缘不规则，脾肋下3cm，质中， 双下肢凹陷性水肿 患者，男性，29岁，因“发热3天，乏力纳差伴恶心呕吐1周”入院 患者于1周前出现畏寒发热，无寒战，体温最高38.5度，自感纳差乏力、恶心、腹胀，自服“感冒通、板蓝 根”等药物，效果不佳。昨日出现呕吐，为胃内容物，有尿色加深。查肝功能示：Tbil86umol/L，DB 45umol/L，A/G38/25，ALT840U/L，HBsAg、HBeAg、抗

4、-HBc、抗-HBc-IgM及HBVDNA均阳性，发病来 无呕血、便血及黑便 既往史：平素体检，否认肝炎、伤寒等传染病，经常饮酒，量少 查体：神清，精神萎靡，皮肤、巩膜中度黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，双瞳等大等圆，对光反射存在。腹软， 无压痛，肝肋下1cm，质软、轻压痛，脾肋下未及，无移动性浊音 入院后出现顽固性呕吐，高度乏力，黄疸加深，3天后出现行为异常，哭闹。查体有双手扑翼样震颤，TB 264umol/L，DB132umol/L，PT26S，抗HAV-IgM(-)，HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗HBc-IgM(+)，抗HEV- IgM(+) 20152015年，病年，病 毒性肝炎引毒性

5、肝炎引 起起134134万人死万人死 亡，其中亡，其中7272 万死于肝硬万死于肝硬 化，化，4747万死万死 于肝癌于肝癌 HAVHBVHCVHDVHEV 发发 现现 1973年Feistone1970年Dane1989年Chroo1977年Rizzeetto1989年Reyes 归归 属属 小RNA病毒科 嗜肝病毒属 嗜肝DNA病毒 科 黄病毒科卫星病毒科嵌杯状病毒科 结结 构构 无包膜 球形核衣壳 (2732nm) 包膜 (Dane颗粒42nm) 包膜 核心颗粒 (5060nm) 缺陷病毒 (依赖HBsAg复 制)(36nm) 无包膜 (3234nm) 基因组基因组 （Kb） RNA(7

6、.5) 单股线状正链 DNA(3.2) 双股环状有缺 口负链上四个 ORF RNA(9.4) 单股线状正链 UTR-编码区 RNA(1.7) 单股环状负链 RMA(7.2) 编码区三个ORF 抗原抗原/ /抗体抗体 抗-HAV HBs、抗-HBs、HBe、 抗-Hbe、抗-HBc 抗-HCV抗-HDV抗-HEV HAV 电镜示意图电镜示意图HAV结构示意图结构示意图HAV三维结构示意图三维结构示意图 Sevendifferentgeneticgroups(fourhumanandthreesimian) Oneserotype，HAV，anti-HAV IgMantibodyisonlypre

7、sentinthebloodfollowinganacutehepatitisAinfection. Itisdetectablefrom1-2weeksaftertheinitialinfectionandpersistsforupto14 weeks. ThepresenceofIgGantibodiesinthebloodmeanstheacutestageoftheillness haspassedandthepersonisimmunetofurtherinfection HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构基因组三大部分及聚合蛋白结构 19881988年，上海甲肝大流行，年，上海甲肝

8、大流行， 持续近持续近1 1年，波及人数达年，波及人数达3131万万 SanDiegoCountyiscurrentlyexperiencingtheworst outbreakinthestate,with490reportedcases,342 hospitalizationsand18deaths. 传染源（Contagioussources） Acute infection patients 传播途径（Routesoftransmission）fecaloralroute 易感人群（Populationsusceptibility）Anti-HAVnegative 流行特征（Epide

9、micfeatures） HAV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制经胆汁排入肠道 经粪便排出 细胞免疫介导肝损 NK细胞 巨噬细胞 CD8+T细胞 显著门管区周围肝实质坏死性炎症 肝小叶中央区淤胆 肝细胞质内可观察到HAV颗粒 肝脏病变呈可逆性，短时间内可完全恢复，不会慢性化 电镜下电镜下HBV颗粒颗粒 大球形颗粒大球形颗粒(42nm) 管形颗粒管形颗粒(22nm,1001000nm) 小球形颗粒小球形颗粒(22nm) HBV genome structure CircularDNAisnotfully double-stranded Thegenomeis3.2Kb S、C、P、Xregio

10、n 短的正链（S） HBsAg-HBsAb(Anti-HBs) HBeAg-HBeAb(Anti-HBe) HBcAg-HBcAb(Anti-HBc) HBprs1Ag-HBprs1Ab(Anti-HBprs1) HBprs2Ag-HBprs2Ab(Anti-HBprs2) HBV-DNA HBV-DNAP(Polymerase) Largeballparticle(Danesparticle) smallballparticle 10serumsubtypes(ayw1、ayw2、ayw3、 ayw4、ayr、adw2、adw4、adr、adyw、 adyr) 9genotypes（AJ，B

11、、CinChina） 共价闭合环状共价闭合环状DNA 1. HBV基因组正股延长 成环，共价闭合 2. 合成比基因组长的前 基因组RNA（虚线） 3. 逆转录 4. 基因组DNA变成双股， 再环化 HBV replicating process Dynamic changes of serum specific antigen and antibody in acute hepatitis B SHBsAg（S）、MHBsAg（preS2+S）、LHBsAg（preS1+preS2+S） 窗口期：HBsAg转阴，抗-HBs转阳期间 C基因编码HBcAg，前C基因+C基因编码HBeAg P区编码

12、HBVDNA多聚酶，该多聚酶缺乏校对功能，导致HBVDNA 易于发生变异 X区编码HBxAg，促使肝细胞癌变 准种准种（Quasispecies） HBV突变可产生高度相关、基因序列有微小差别（2%5%）的 HBV毒株群 HBV基因组变异基因组变异(Genomic variation of HBV) 1.基本核心启动子（BCP）、前C区及核心区基因的变异 2.S基因区的变异 3.HBV反转录酶（RT）区变异 传染源（Contagioussources）HBVDNA+patients 传播途径（Routesoftransmission）bloodtransfusions,sexualcontac

13、t,vertical transmission 易感人群（Populationsusceptibilyty） 流行特征（Epidemicfeatures） HBV经皮肤黏膜血流肝脏（及其他器官）复制血流免疫系统 （T/B淋巴细胞）细胞/体液免疫病毒清除 CD8+：识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解 CD4+：识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-B细胞释放抗- HBs清除病毒 慢性化机制免疫耐受，病毒变异，细胞因子 基本病理变化：肝细胞变性、坏死及凋亡，炎细胞浸润，肝细胞再生， Kupffer细胞、小胆管及纤维组织增生，坏死区浸润的淋巴细胞以CD8+居多 全小叶性病变

14、 肝细胞肿胀、水样变性及气球样变 嗜酸性变、凋亡小体形成 散在的点、灶状坏死 Kupffer细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多 汇管区呈轻至中度炎症反应 图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面 炎症 图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细 胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积， 毛细胆管淤胆 图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃 图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷 炎症坏死 点、灶状坏死，融合坏死 碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度 桥接坏死（BN）：分3类 汇管区-汇管区（P-P）BN 汇管区-小叶中央区（P-C）BN 中央-中央（C-C）BN 纤维化 分

15、为14期（S14） 图图 慢性肝炎慢性肝炎 （大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞） 图图 无肝硬化时的纤维间隔无肝硬化时的纤维间隔 图图 汇管区纤维化汇管区纤维化 （胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕）（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕） 炎症活动度炎症活动度纤维化程度（纤维化程度（S） G汇管区及汇管区及 周围周围 小叶内小叶内S纤维化程度纤维化程度 0无炎症无炎症无炎症无炎症0无无 1汇 管 区 炎汇 管 区 炎 症症 变性及少数点，灶状坏死变性及少数点，灶状坏死 灶灶 1汇管区纤维化扩大，局限窦周汇管区纤维化扩大

16、，局限窦周 及小叶内纤维化及小叶内纤维化 2轻度轻度PN变性，点、灶状坏死或嗜变性，点、灶状坏死或嗜 酸小体酸小体 2汇管区周围纤维化，纤维间隔汇管区周围纤维化，纤维间隔 形成，小叶结构保留形成，小叶结构保留 3中度中度PN变性、融合坏死或见变性、融合坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无纤维间隔伴小叶结构紊乱，无 肝硬化肝硬化 4重度重度PNBN范围广，累及多个小叶范围广，累及多个小叶 （多小叶坏死）（多小叶坏死） 4早期肝硬化早期肝硬化 根据炎症活动度及纤维化程度分别分为根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（级（Grade，G）和）和14期（期（Stage，S） Mildchroni

17、chepatitis：G12，S02 Moderatechronichepatitis：G3，S13 Severechronichepatitis：G4，S24 急性重型肝炎(AcuteLiverfailure) l一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死,坏死面积大于2/3 存活肝细胞的重度变性 亚急性重型肝炎(SubacuteLiverfailure) 肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2 肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕 小胆管增生和淤胆 慢性重型肝炎(ChronicLiverfailure) 在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，部分病例可见

18、桥接及碎屑状坏死 Acute Liver failure 1.坏死带扩大，形成坏死带扩大，形成VP间的桥联坏死间的桥联坏死 2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织 12 Subacute Liver failure （肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和 活跃的腺胞内炎）活跃的腺胞内炎） Chronic Liver failure （坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡

19、（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡 小体）小体） 活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症 纤维间隔内炎症 假小叶周围碎屑坏死 再生结节内炎症病变 静止性肝硬化 假小叶周围边界清楚 间隔内炎症细胞少 结节内炎症轻 Cirrhosis（ General picture ） Cirrhosis图图 肝硬化（染色后低倍镜照片）肝硬化（染色后低倍镜照片） HBsAginthecytoplasmofhepatocytes （400） HBcAginthenucleusofhepatocytes（400） HBVmarkersintissue Detectiono

20、fHBsAg、HBcAgand HBVDNAcanhelptodiagnosisand evaluationoftheefficacyofantiviral drugs HCV病毒体呈球形， 直径约60nm 在核衣壳外包绕含脂 质的包膜，包膜上有 剌突。 为单股正链RNA病毒 HCVRNA基因组包 含一个开放读码框， 约由9600bp组成。 核心蛋白核心蛋白 包膜糖蛋白(E1和E2) u病毒进入细胞过程中起到非常重要的作用 包膜糖蛋白包膜糖蛋白(E1 和和E2) u病毒进入细胞过程中起到非常重要的作用 NS4A u参与到NS3到内质网的定位 NS4B 3 UTR p7 5 UTR NS5B 4

21、A CoreE1E2 NS2 NS3NS5A Structural proteinsNonstructural proteins IRES lNS4B u募集病毒蛋白的复制复合物 lNS5A u在病毒的复制复合物中起到 重要作用，介导细胞信号传 导通路和病毒的装配与复制 lNS5B uRNA-依赖的RNA聚合酶 受体结合亚基 Simeprevir Telaprevir Boceprevir Asunaprevir Paritaprevir Grazoprevi Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir GS-5816 Dasabuvir Beclab

22、uvir Sofosbuvir NS5A抑 制剂 NS5B聚 合酶抑 制剂抑 制剂 NS5B基因编码容易出错的RNA依赖性RNA聚合酶 每复制一个拷贝的HCVRNA就会产生约一个错误 高复制率 HCV每天可复制约1012个病毒颗粒 每天可能产生1012错误 复制的错误区域导致病毒的异质性，病毒以准种的形式存在 急性急性HCVHCV感染进展为慢性肝炎可能性更大感染进展为慢性肝炎可能性更大 HBVHBV感染自然史和疾病进展感染自然史和疾病进展 *510% *8%20% 急性急性HBV感染感染 肝硬化肝硬化 慢性慢性乙型乙型肝炎肝炎 肝细胞癌肝细胞癌慢性肝功能衰竭 围生期进展率：90% 婴幼儿进展率

23、：25%30% 3%6%/年 急性急性HCV感染感染 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 肝硬化肝硬化 75-85% 20-30% 肝细胞癌肝细胞癌 14%/年 HCVHCV感染自然史和疾病进展感染自然史和疾病进展 10 时间时间 ( (年年) ) 20 30 肝脏失代偿肝脏失代偿 27%/年 传染源（Contagioussources） HCVRNA+patients 传播途径（Routesoftransmission）bloodtransfusions,sexual contact,verticaltransmission 易感人群（Populationsusceptibilyty） 流行特征（Ep

24、idemicfeatures）全球性分布，IDU、血液透析、性 乱者及输血者感染率高 急性HCV感染：可能是HCV直接致病作用 慢性HCV感染： 病毒的细胞毒作用 免疫介导 肝内以CD8+浸润为主 HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现，且短期激素治疗可以降低转氨酶水平 免疫抑制病人并不导致肝病的加重 汇管区淋巴细胞聚集是丙肝的主要特征，部分病例可形成淋巴滤 泡 点灶样肝细胞坏死及不同程度的炎症在急性及CHC中较为常见 胆管损伤较为常见，周围常伴淋巴细胞浸润 肝脂肪变性较为常见 uHDV genome consists of one single-stranded circular RNA (

25、ssRNA) of about 1.7 kb uTwoHDAgforms:S-HDAgandL-HDAg uHDAg-S promotes RNA replication,HDAg-L promotes HDV RNA enveloping to assemble the virion 传染源（Contagioussources） HDVRNA+patients 传播途径（Routesoftransmission）bloodtransfusions,sexual contact,verticaltransmission 易感人群（Populationsusceptibilyty） 流行特征（E

26、pidemicfeatures）Globaldistribution CD8+Tcellattack Hostimmunityplaysanimportantroleintheprocessofhepatocyte injury HDVreplicationprocessanditsexpressionproductshavedirect damagetohepatocyte 肝组织改变以肝细胞嗜酸性变及微泡状脂肪变性为特征，伴以肝 细胞水肿、炎症细胞浸润及汇管区炎症反应 HEV是单股正链RNA病毒，呈球形、直径2734nm无囊膜， 核衣壳呈二十面体立体对称 HEV基因组长7.6kb，有三个开

27、放阅读读框（ORF） HEV电镜图像电镜图像 ORF1位于5端（约2kb）是非结构蛋白基因，含依赖RNA的RNA多聚酶序列 ORF2位于3端（约2kb）是结构蛋白的主要部分，可编码核衣壳蛋白 ORF3与ORF1和ORF2有重叠（全长369bp），也是病毒结构蛋白基因，可编码病 毒特异性免疫反应抗原 共分8个亚型，1/2仅见于人 类，3/4型见于人类及动物 Different patterns of hepatitis E virus infection. HEV在体内的定位以及感染过程尚未完全弄清 HEV经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制排入血液和胆汁经粪 便排出 细胞免疫反应 细胞毒性T淋巴

28、细胞（CTL） NK细胞 毛细血管内胆汁淤积，肝实质细胞腺体样转化，而肝细胞变性改变不明显 门静脉区炎症，Kupffer细胞增生，肝细胞气球样变、嗜酸性小体形成、灶状 或小片状或大面积坏死，门静脉周围尤为严重 肝小叶内有炎性细胞浸润，主要是巨噬细胞、淋巴细胞等，有胆汁淤积者， 还可见中性粒细胞 汇管区扩大，内有淋巴细胞、中性性细胞及嗜酸性粒细胞浸润 以肝细胞性黄疸为主 肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆 管等均可导致淤胆 肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起 黄疸 发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果 血氨及其它毒性物质的

29、潴积 氨基酸比例失调 假性神经递质假说 -氨基丁酸（GABA） 常见诱因 上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使 用镇静剂等 肝脏合成凝血因子减少 骨髓造血系统受到抑制 DIC及继发性纤溶 胃黏膜广泛的糜烂和溃疡 门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂 功能性肾衰 肾血管痉挛 肾内血液分流 诱因 有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用 损害肾脏的药物等 慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、 间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改 变，统称为肝肺综合征 原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能 醛固酮分泌过多导致钠

30、潴留 利钠激素的减少导致钠潴留 门脉高压 低蛋白血症 肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多 机体免疫力减退 中性粒细胞功能异常 血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下 侵入性诊疗操作的增加 肠道微生态失调 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型 范围（范围（d）5453018015150未定未定1070 平均（平均（d）307050未定未定40 各型肝炎潜伏期各型肝炎潜伏期 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型 范围（范围（d）5453018015150未定未定1070 平均（平均（d）307050未定未定40 急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程14个月 黄疸前期（平均57d）：发热、

31、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色 加深，转氨酶水平升高 黄疸期（26周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转 氨酶升高及血清胆红素升高 恢复期（12月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常 急性无黄疸型肝炎 起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似 可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。 由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染 源 甲、戊型常有发热，戊型易淤胆，孕妇病死率高 乙型部分有血清病样症状，大部分完全恢复 丙型病情轻，但易转慢性 丁型表现为Co-infection、Superinfection 常见于乙、丙、丁型肝炎 轻度慢性肝炎 病情

32、轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大 肝功能指标仅1或2项轻度异常 中度慢性肝炎：居于轻度和重度之间 重度慢性肝炎 有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝 功能持续异常 具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期 肝硬化的表现 占0.2%0.5%，病死率高 病因及诱因复杂:重叠感染、妊娠、HBV前C区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合 并细菌感染等 表现一系列肝衰竭症候群 极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状 有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长,PTA40 黄疸进行性加深，每天TB上升17.1mol/L 可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝

33、肾综合征等 可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小 胆酶分离，血氨升高 急性肝衰竭急性肝衰竭（Acute liver failure, ALF）：）：又称暴发型肝炎又称暴发型肝炎（Fulminant hepatitis） 特征:发病多有诱因。起病急，发病2周内出现度以上肝性脑病 为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周 亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭（Subacute liver failure, SALF）: 又称亚急性肝坏死 起病较急，发病15d26周内出现肝衰竭症候群。 脑病型:首先出现度以上肝性脑病者 腹水型:首先出现腹水及相关症候者 晚期可有难治性并发症:脑水肿，消化道大出

34、血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平 衡失调，肝肾综合征 白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，低胆碱酯酶 本型病程较长，常超过3周至数月 容易转化为慢性肝炎或肝硬化 慢加急性（亚急性）肝衰竭慢加急性（亚急性）肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure, ACLF）：）： 是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿 慢性肝衰竭慢性肝衰竭（Chronic liver failure, CLF） 是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能 障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿 分期：根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰 竭分为早

35、期、中期和晚期 早期： 极度乏力，明显厌食、腹胀等严重消化道症状； 黄疸进行性加深（TB171mol/L或每日上升17.1mol/L） 有出血倾向，30PTA40 未出现肝性脑病或明显腹水 中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者： 出现度以下肝性脑病和/或明显腹水 出血倾向明显（出血点或瘀斑）， 且20PTA30 晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者： 有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大 出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等 出现度以上肝性脑病 有严重出血倾向（注射部位瘀斑等）， PTA20 亦称毛细胆管炎型肝炎 急性淤胆型肝炎起病类

36、似急性黄疸型肝炎，但症状轻。 慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生 有梗阻性黄疸临床表现：巩膜、皮肤黄染，消化道症状较轻，皮肤瘙痒，大 便颜色变浅，肝大 肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，-GT或GGT，ALP 或AKP，TBA，CHO等升高,ALT、AST升高不明显，PT无明显延长，PTA 60。 应与肝外梗阻性黄疸鉴别 根据肝脏炎症情况分为两型根据肝脏炎症情况分为两型 活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降 静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性 肝组织病理及临床表现分型肝组织病理及临床表现分型 代偿性肝硬化(Compensat

37、edlivercirrhosis) 早期肝硬化，属Child-PughA级 无明显肝功能衰竭表现 无腹水、肝性脑病或上消化道出血 失代偿性肝硬化(Decompensatedlivercirrhosis) 中晚期肝硬化，属Child-PughB、C级 有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素 35mol/L，凝血酶原活动度60% 有腹水、肝性脑病及上消化道出血 小儿病毒性肝炎小儿病毒性肝炎 (Viral hepatitis in children) 多为隐性感染 感染HBV后易成为HBsAg携带者 小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻 老年病毒性肝炎老年病

38、毒性肝炎 (Viral hepatitis in the elderly) 老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见 黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长 淤胆型较多见，合并症较多 重型肝炎比例高，病死率较高 妊娠合并肝炎妊娠合并肝炎 (Pregnancy combined with hepatitis) 病情较重，尤其以妊娠后期为严重 消化道症状较明显，产后大出血多见 较易发展为肝衰竭，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形） 图图 瘀斑（手）瘀斑（手）图图 瘀点（腹部）瘀点（腹部） 图图 脐疝脐疝 图图 腹壁静脉曲张腹壁静脉曲张 Liver function tests(Biochemi

39、cal tests of liver function) serum enzymes ALT(SGPT)-aspartateaminotransferase AST(SGOT)-Alanineaminotransferase -GT-glutamy-transferase AKPalkalinephospatase LDHlactatedehydrogenase Serum bilirubin(SB)Total bilirubin(TB) Directbilirubin Indirectbilirubin Prothrombin time (PT) Serum Protein tests to

40、talprotein Albumin Viral markers (specific diagnostic tests, subsidiary) detecttionvirusorviralcomonents specificantibody anti-HA-IgM,IgG HBV-M HBsAg-HBsAb(Anti-HBs) HBeAg-HBeAb(Anti-HBe) HBcAg-HBcAb(Anti-HBc) Anti-HBcIgM,IgG HBprs1Ag-HBprs1Ab(Anti-HBprs1) HBprs2Ag-HBprs2Ab(Anti-HBprs2) HBV-DNA、HBV-

41、DNAP(Polymerase) 中文名字中文名字英文名字英文名字单项阳性有什么意义单项阳性有什么意义 乙肝表面抗原HBsAg 阳性表示感染了乙肝病毒 并不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强 弱 乙肝表面抗体HBsAb（抗HBs） 阳性表示对乙肝病毒的感染具有保护性免疫作 用 乙肝疫苗接种者，若仅此项阳性，应视为乙肝 疫苗接种成功，获得免疫力 乙肝e抗原HBeAg 阳性说明传染性强，持续阳性3个月以上则有 慢性化倾向 乙肝e抗体HBeAb（抗HBe） 阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但并非没 有传染性 乙肝核心抗体HBcAb（抗HBc） 阳性说明既往感染过乙肝病毒 中文名字中文名字英文名字英

42、文名字结结 果果 解读解读 乙肝表面抗 原 HBsAg+ 乙肝病毒感染，病毒复制 活跃，有传染性 并不能提示病情是否严重 不接种乙肝疫苗 乙肝表面抗 体 HBsAb（抗HBs） 乙肝e抗原HBeAg+ 乙肝e抗体HBeAb（抗Hbe） 乙肝核心抗 体 HBcAb（抗HBc）+ 中文名字中文名字英文名字英文名字结结 果果 解解 读读 乙肝表面抗原 HBsAg+ 大多数情况下表示乙肝病毒复制 减少。仍然有传染性 由“大三阳”转向“小三阳”， 并不意味着乙肝病毒复制完全停止， 少数“小三阳”病人其血清HBV- DNA持续阳性，病毒复制活跃，病 情较严重，病情进展迅速，见于病 毒变异 不接种乙肝疫苗

43、乙肝表面抗体 HBsAb（抗HBs） 乙肝e抗原HBeAg 乙肝e抗体HBeAb（抗Hbe）+ 乙肝核心抗体 HBcAb（抗HBc）+ 中文名字中文名字英文名字英文名字结结 果果 解解 读读 乙肝表面抗原 HBsAg 约99%的人均为曾感染 过乙肝病毒，现已痊愈， 且已对乙肝获得免疫力 不接种乙肝疫苗 乙肝表面抗体 HBsAb（抗HBs）+ 乙肝e抗原HBeAg 乙肝e抗体HBeAb（抗Hbe）+ 乙肝核心抗体 HBcAb（抗HBc）+ 中文名字中文名字英文名字英文名字结结 果果 解解 读读 乙肝表面抗原HBsAg 未感染过乙肝病毒 需接种乙肝疫苗 乙肝表面抗体HBsAb（抗HBs） 乙肝e抗

44、原HBeAg 乙肝e抗体HBeAb（抗Hbe） 乙肝核心抗体HBcAb（抗HBc） Anti-HAV-AbIgM,IgG Anti-HCV-Ab HCV-RNA Anti-HDV-AbIgM,IgG HDV-RNA Anti-HEV-AbIgM,IgG HEV-RNA CTcomputedtomography MRI-magneticresonanceimaging chest X-ray B Ultrosonography PTC-percutaneoustranshepaticcholangiography ERCP-endoscopicretrogradecholangiopancrea

45、tography MRCP-magneticresonancecholangiopancreatography Fibroscan 胆囊炎：胆囊炎：多由多由B超发现，常无临床表现。超发现，常无临床表现。 心电图异常：心电图异常：主要是节律、主要是节律、T波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复 HBV或或HCV相关性肾炎相关性肾炎 急性丙肝则常有急性丙肝则常有自身免疫性损害自身免疫性损害 Acute hepatitis Chronic hepatitis 消化系统：消化系统：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等 内分泌系统：内分泌系统：糖尿病等 血液系统：血液系统：再

46、生障碍性贫血、溶血性贫血等 循环系统：循环系统：心肌炎、结节性多动脉炎等 泌尿系统：泌尿系统：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等 皮肤：皮肤：过敏性紫癜等 肝硬化及肝细胞癌：肝硬化及肝细胞癌：肝硬化和肝细胞癌 Liver failure 肝性脑病：肝性脑病：不同程度的精神神经症状及体征 出血：出血：皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常 见 肝肾综合征：肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等 继发感染继发感染 菌血症、肺炎、腹膜炎等 感染症状常不典型，血白细胞轻度增高 自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较 低 其他其他 电解质紊乱和酸碱平衡失

47、调 急性呼吸窘迫综合征 低血糖 心血管和血流动力学异常 脑水肿 多器官功能衰竭 急性甲型、乙型和戊型肝炎：对症及支持治疗 孕妇和老年人患急性戊型肝炎，较易发展为重型肝炎，应按较重肝炎处理 急性丙型肝炎：尽早抗病毒治疗，早期应用干扰素可减少慢性化，加用利巴韦林口 服，8001000mg/d，可增强疗效 DAAS治疗治疗 一般治疗：合理休息、饮食、心理平衡 对症治疗 非特异性护肝药：维生素、还原型谷胱甘肽、肝泰乐等 降酶药：甘草甜素、联苯双酯、垂盆草、齐墩果酸等 退黄药：茵栀黄、苦黄、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁等 抗病毒治疗抗病毒治疗 ：干扰素、核苷类似物、干扰素、核苷类似物、DAADAA等等 免疫

48、调节治疗：胸腺肽等 抗肝纤维化治疗 1992 IFN 被批准被批准 CHB 治疗治疗 1998 LAM 200220052007 2008 Peg-IFN ADVETV LdT TDF Development of antiviral drug EASL乙肝临床实践指南 APASL慢乙肝治疗指南推荐建议 AASLD慢性乙肝肝炎治疗指南 中国慢性乙型肝炎防治指南 HBsAg 衣 壳 部分双链 DNA 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦阿德福韦 恩替卡韦恩替卡韦 替诺福韦替诺福韦 替比夫定替比夫定 A(n) 有感染性的有感染性的 HBVHBV颗粒颗粒 (-)-DNA 有感染性的有感染性的HBVHBV 颗粒

49、颗粒 mRNAcccDNA DNA多聚酶 RT 被包裹的 前基因组 mRNA 核苷核苷( (酸酸) )类似物的作用机制类似物的作用机制 作用于作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合 酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长抑制病毒复制酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长抑制病毒复制 Anti-virus mechanism of interferon 前基因 mRNA 负链DNA IFN NK MHC I + + + _ + cccDNA mRNA 细胞核 T TH H Tc HBV颗粒 细胞膜 核苷类似物: 包括拉米夫定、恩替卡韦、恩

50、曲赛他平、替比夫定、克拉 夫定等 核苷酸类似物: 包括阿德福韦酯、替诺福韦等 Treatment strategy of HBV Sandhu P et al. Front Immunol. 2017; 8:436. NS2 NS4A Cyp B Viral RNA NS3NS3 NS5ANS5ANS5BNS5B NS4B ER lumen 类别类别药品药品规格规格使用剂量使用剂量 NS3/4A蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂Simeprevir150mg，胶囊1粒Qd（早上服用） NS3/4A蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂Asunaprevir100mg，胶囊1粒Bid（早晚服用） NS5A抑制剂抑制剂D

51、aclatasvir30或60mg，片剂1片Qd（早上服用） NS5B聚合酶核苷类似物抑制聚合酶核苷类似物抑制 剂剂 Sofosbuvir400mg，片剂1片Qd（早上服用） NS5B聚合酶核苷类似物抑制聚合酶核苷类似物抑制 剂剂/ NS5A蛋白抑制剂蛋白抑制剂 Sofosbuvir/ledipasvir400mg sofosbuvir， 90mg ledipasvir，片剂 1片Qd（早上服用） NS3/4A蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂/NS5A 抑制剂抑制剂/CYP3A4强力抑制剂强力抑制剂 Paritaprevira/ombitasvi r/ritonavir 75mg paritaprev

52、ir， 12.5mg ombitasvir， 50mg ritonavir，片剂 2片Qd（早上服用） NS5B聚合酶非核苷类似物抑聚合酶非核苷类似物抑 制剂制剂 Dasabuvir250mg，片剂1片 Bid （早晚服用） 支持治疗：目的是赢得肝细胞再生和组织损伤恢复的时间 促进肝细胞再生 胰高血糖素-胰岛素（G-I）疗法：胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10葡 萄糖500ml，1次/d，疗程14天。其疗效尚有争议 肝细胞生长因子（HGF）：为小分子多肽类物质。静脉滴注120200mg/d， 疗程一个月或更长，可能有一定疗效 前列腺素E1(PGE1)：可保护肝细胞，减少肝细胞坏死、改善肝脏

53、的血液循 环，促进肝细胞再生。静脉滴注1020g/d 并发症的防治并发症的防治: : 肝性脑病的防治 氨中毒的防治：低蛋白饮食；酸化及保持大便通畅；口服 诺氟沙星以抑制肠道细菌；降低血氨(乙酰谷酰胺、谷氨酸 钠、门冬氨酸钾镁 ) 恢复正常神经递质：左旋多巴 维持氨基酸平衡：肝安 防治脑水肿：使用脱水剂、速尿 积极消除其诱因： 上消化道出血的防治：使用足量止血药物，输入新鲜血浆、血液、血小 板或凝血酶原复合物等。 继发感染的防治：合理使用抗生素 肝肾综合征的防治：扩张血容量，可用增加肾血流量的药物，可肌肉或 静脉注射呋塞米（速尿） 必要时也可采用人工肝支持系统进行血液滤过治疗 肝衰竭的抗病毒治疗肝衰竭的抗病毒治疗 重型肝炎（肝衰竭）患者HBV复制活跃(HBV