第十一章药物微粒分散系的基础理论(修改好)

1、第十一章第十一章 药物微粒分散系的基础理论药物微粒分散系的基础理论 山东大学药剂学教研室山东大学药剂学教研室 第一节第一节 概述概述 分散体系分散体系(disperse system) ：一种或几种物质高度 分散在某种介质中所形成的体系。被分散的物质 称为分散相分散相(disperse phase)，而连续的介质称为分分 散介质散介质(disperse medium)。 分散体系按分散相粒子的直径大小直径大小可分为： 小分子真溶液小分子真溶液(直径10-7m)。 将微粒直径在10-910-4m范围的分散相统称为微粒微粒， 由微粒构成的分散体系则统称为微粒分散体系微粒分散体系。 粗分散体系的微粒

2、给药系统包括混悬粗分散体系的微粒给药系统包括混悬 剂、乳剂、微囊、微球等。剂、乳剂、微囊、微球等。它们的粒它们的粒 径在径在500nm100 m范围内。范围内。 胶体分散体系的微粒给药系统包胶体分散体系的微粒给药系统包 括纳米微乳、脂质体、纳米粒、括纳米微乳、脂质体、纳米粒、 纳米囊、纳米胶束等。纳米囊、纳米胶束等。它们的粒它们的粒 径全都径全都小于小于1000nm。 微粒分散体系的特殊性能微粒分散体系的特殊性能： 微粒分散体系首先是多相体系，分散相与 分散介质存在着相界面。 微粒分散体系是热力学不稳定体系，具有 絮凝、聚结、沉降的趋势。 微粒分散体系具有明显的Brown运动、 Tyndall

3、现象、电泳等性质。 微粒分散体系在药剂学中的重要作用微粒分散体系在药剂学中的重要作用： 由于粒径小，有助于提高药物的溶解速度及 溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用 度； 有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性 与稳定性； 具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上 具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药 后容易被单核吞噬细胞系统吞噬； 微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的 缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间， 减少剂量，降低毒副作用； 还可以改善药物在体内外的稳定性。 三三、微粒大小与测定方法、微粒大小与测定方法 微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内 外的性能有重要的影响。 单分散

4、体系：单分散体系：微粒大小完全均一的体系。 例：高分子溶液剂。 多分散体系：多分散体系：微粒大小不均一的体系。绝大多数 微粒分散体系为多分散体系。 例：溶胶剂(疏水胶体溶液)、混悬剂、乳剂。 （一）粒径的表示方法：（一）粒径的表示方法： 1、几何学径（几何学径（geometric diameter） 2、比表面积径（、比表面积径（equivalent specific surface diameter ） 3、有效径（、有效径（effect diameter） , 又称又称stokes径径 4、筛分径（、筛分径（sieving diameter） 常用常用平均粒径平均粒径来描述粒子大小。来描述

5、粒子大小。 7 （二）粒度分布（二）粒度分布 频率分布频率分布 （frequency size distribution） 表示各个粒径的粒子群在全体粒子群中所表示各个粒径的粒子群在全体粒子群中所 占的百分数。占的百分数。 累积分布累积分布 （cumulative size distribution 表示小于或大于某粒径的粒子群在全体粒表示小于或大于某粒径的粒子群在全体粒 子群中所占的百分数。子群中所占的百分数。 8 9 ( (三三) )粒子径的测定方法粒子径的测定方法 1、光学显微镜法、光学显微镜法 2、筛分法、筛分法 3、库尔特计数法、库尔特计数法(coulter counter） 4、沉

6、降法、沉降法 5、吸附法、吸附法 测定纳米级粒子大小的方法测定纳米级粒子大小的方法 1、电子显微镜法：电子显微镜法： 透射电镜法透射电镜法（TEMTEM） 扫描电镜法扫描电镜法（SEM)SEM) 原子力显微镜（原子力显微镜（AFMAFM） 2 2、激光散射法：、激光散射法： 测定原理：测定原理：当一束单色、相干的激光沿入射方向照射到当一束单色、相干的激光沿入射方向照射到 无吸收的溶液时，分子的电子云在电磁波的作用下极无吸收的溶液时，分子的电子云在电磁波的作用下极 化，形成偶极子，其随着电磁波的振动，向各个方向化，形成偶极子，其随着电磁波的振动，向各个方向 辐射出电磁波，形成二次光源，即辐射出电

7、磁波，形成二次光源，即散射光散射光。散射光方。散射光方 向与入射光方向的夹角称为向与入射光方向的夹角称为散射角散射角。 对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性 质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波 长等有关。符合长等有关。符合瑞利散射公式瑞利散射公式，即，即散射光的强度与粒散射光的强度与粒 子体积的平方成正比子体积的平方成正比。利用这一特性测定粒子大小及。利用这一特性测定粒子大小及 分布。分布。 （一）布朗运动是微粒扩散的微观基础，而 扩散现象又是布朗运动的宏观表现。 布朗运动使很小的微粒具有

8、了动力学稳定性。 一、微粒的动力学性质一、微粒的动力学性质 第二节第二节 微粒分散体系的性质微粒分散体系的性质 与特点与特点 （二） StockesStockes定律定律 微粒沉降速度可按微粒沉降速度可按StockesStockes定律计算：定律计算： V= 2rV= 2r2 2( ( 1 1- - 2 2)g/9)g/9 V V为沉降速度，为沉降速度，r r为微粒半径，为微粒半径， 1 1和和 2 2分别为微粒和介质的密度，分别为微粒和介质的密度，g g 为重力加速度，为重力加速度， 为分散介质粘度。为分散介质粘度。 StockesStockes公式的运用条件：公式的运用条件： 混悬微粒子均

9、匀的球体混悬微粒子均匀的球体; ; 粒子间静电无干扰；粒子间静电无干扰； 沉降时不发生湍流，各不干扰沉降时不发生湍流，各不干扰; ; 不受器壁影响。不受器壁影响。 提高稳定性的方法：提高稳定性的方法： 减小粒径减小粒径 增加介质粘度增加介质粘度 降低微粒与分散介质的密度差降低微粒与分散介质的密度差 丁铎尔现象丁铎尔现象(Tyndall phenomenon) : 如果有一如果有一 束光线在暗室内通过微粒分散体系，当微粒大小束光线在暗室内通过微粒分散体系，当微粒大小 适当时，光的散射现象十分明显，在其侧面可以适当时，光的散射现象十分明显，在其侧面可以 观察到明显的乳光的现象。观察到明显的乳光的现

10、象。 是微粒散射光的宏观是微粒散射光的宏观 表现。表现。 同样条件下，粗分散体系由于反射光为主，不能同样条件下，粗分散体系由于反射光为主，不能 观察到丁铎尔现象；而低分子的真溶液则是透射观察到丁铎尔现象；而低分子的真溶液则是透射 光为主，同样也观察不到乳光。可见，微粒大小光为主，同样也观察不到乳光。可见，微粒大小 不同，光学性质相差很大。不同，光学性质相差很大。 二、微粒的光学性质二、微粒的光学性质 （一）电泳（一）电泳（electron phoresis). 在电场的作用下微粒发生定向移动。在电场的作用下微粒发生定向移动。 微粒在电场作用下移动的速度与其粒径大小成微粒在电场作用下移动的速度与

11、其粒径大小成 反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越快。反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越快。 （二）微粒的双电层结构（二）微粒的双电层结构 在微粒分散体系的溶液中，微粒表面的离子与在微粒分散体系的溶液中，微粒表面的离子与 靠近表面的反离子构成了微粒的靠近表面的反离子构成了微粒的吸附层吸附层；同时；同时 由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒 表面越远则浓度越稀的梯度分布形成微粒的表面越远则浓度越稀的梯度分布形成微粒的扩扩 散层散层，吸附层与扩散层所带电荷相反。微粒的，吸附层与扩散层所带电荷相反。微粒的 吸附层与相邻的扩散层共同构成微粒的吸附层与相

12、邻的扩散层共同构成微粒的双电层双电层 结构结构。 三、微粒的电学性质三、微粒的电学性质 从吸附层表面至反离子从吸附层表面至反离子 电荷为零处的电位差叫电荷为零处的电位差叫 动电位，即动电位，即电位。电位。 电电 位与微粒的物理稳定性位与微粒的物理稳定性 关系密切。关系密切。 =/r 在相同的条件下，微粒在相同的条件下，微粒 越小，越小， 电位越高。电位越高。 第三节第三节 与微粒分散体系的物理稳定与微粒分散体系的物理稳定 性有关的理论性有关的理论 微粒分散体系的物理稳定性直接关系到 微粒给药系统的应用。在宏观上，微粒 分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒 径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、 乳析

13、和分层等等。 一、絮凝与反絮凝 二、DLVO理论 三、空间稳定理论 四、空缺稳定理论 絮凝(flocculation): 系微粒分散体系形成絮状聚 集体的过程，加入的电解质称絮凝剂。 絮凝剂：在微粒分散体系中，当加入一定量的 电解质时，可使电位稍加降低（降至 20- 25mV ），体系中的微粒呈疏松聚集体，经振摇 仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所加入 的电解质称为絮凝剂。 反絮凝：反絮凝：系向絮凝状态的分散体系中加入电解质，使系向絮凝状态的分散体系中加入电解质，使 絮凝状态变为非絮凝状态的过程，加入的电解质称反絮凝状态变为非絮凝状态的过程，加入的电解质称反 絮凝剂。絮凝剂。 反絮凝剂反絮凝

14、剂：倘若加入一定量的电解质后可使微粒电倘若加入一定量的电解质后可使微粒电 位开高（位开高（ 50-60mV ），阻碍微粒发生絮凝，这种作用），阻碍微粒发生絮凝，这种作用 称为反絮凝，这种电解质称为絮凝剂。称为反絮凝，这种电解质称为絮凝剂。 特点：特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也 可是反絮凝剂。常用的有：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、可是反絮凝剂。常用的有：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、 洒石酸盐、洒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。洒石酸盐、洒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。 应用：应用：较为复杂。较为复杂。 絮凝和反絮凝主要应用于微粒分散体系絮凝和反絮凝主要应用于微粒

15、分散体系 的物理稳定性。的物理稳定性。 如果微粒分散体系能够呈絮凝状态，或如果微粒分散体系能够呈絮凝状态，或 者一直保持反絮凝状态而不沉淀，那么者一直保持反絮凝状态而不沉淀，那么 此体系就具有良好的稳定性。此体系就具有良好的稳定性。 二、二、DLVODLVO理论理论 DLVO理论是关于微粒稳定性的理论。 由Derjauin、Landau 和 Verwey、Overbeek提出。 （一）微粒间的Vander Waals吸引能（A） （二）双电层的排斥作用能（ R） （三）微粒间总相互作用能（ T） （四）临界聚沉浓度 （一）微粒间的（一）微粒间的Vander Waals吸引能吸引能 分子之间的V

16、ander Waals作用，涉及偶极 子的长程相互作用： 两个永久偶极之间的相互作用（静电力或 取向力） 永久偶极与诱导偶极间的相互作用（诱导 力） 瞬间偶极之间的色散相互作用（色散力）。 极性分子间：色散力、诱导力、取向力 极性分子和非极性分子间：色散力、诱 导力 非极性分子间：色散力 （二）双电层的排斥作用能（二）双电层的排斥作用能 当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并 改变了双电层电势与电荷分布时，才产生改变了双电层电势与电荷分布时，才产生 排斥作用。微粒的双电层因重叠而产生排排斥作用。微粒的双电层因重叠而产生排 斥作用是斥作用是DLVO理论的核心理论

17、的核心。 计算双电层排斥作用的最简便方法是采用计算双电层排斥作用的最简便方法是采用 Langmuir的方法。的方法。 R = 64a0 k T x r20e-xH 微粒间总相互作用能：T= A + R 以T对微粒间距离H作图，即得总势能 曲线。 （三）微粒间总相互作用能（三）微粒间总相互作用能 T 第一级小 第二级小 h 微粒的物理稳定性取微粒的物理稳定性取 决于总势能曲线上势决于总势能曲线上势 垒的大小。垒的大小。 总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电 解质浓度的加大而降低，当电解质浓度 达到某一数值时，势能曲线的最高点恰 好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚 沉，这就是临界聚沉状态临界聚沉状态，这时的电解 质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值。聚沉值。 （四）临界聚沉浓度（四）临界聚沉浓度 三、空间稳定理论三、空间稳定理论 微粒表面上吸附（正吸附）的大分子 从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻 碍了它们的聚结，这类稳定作用为空 间稳定作用。 一般用高分子高分子作为稳定剂。 四、空缺稳定理论四、空缺稳定理论 聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子