病理生理学：损伤的修复

1、 Stimuli or stress can lead the cell damage (degeneration and necrosis) In the same time, injured cells release some soluble factors to star the process of repair Repair: the process to restore the destroyed cells and tissue by regenerating the same cell type and connective tissue Cell regeneration

2、（再生） Growth factors in cell regeneration and fibrosis Stem cell Repair by connective tissue (fibrosis) Wound healing （创伤愈合） 修复：修复：损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所 形成缺损进行修补恢复的过程形成缺损进行修补恢复的过程 What is tissue repair ?What is tissue repair ? Normal Normal Regeneration Regeneration Scar formatio

3、nScar formation 两种形式：两种形式： 再生再生 (regeneration)(regeneration)：邻近同种细邻近同种细 胞通过分裂增殖以完成修复的现象。胞通过分裂增殖以完成修复的现象。 如完全恢复了原组织的结构与功如完全恢复了原组织的结构与功 能，则为完全再生能，则为完全再生 纤维性修复纤维性修复(fibrous repair)(fibrous repair) ：通过通过 肉芽组织增生，填补组织缺损，并肉芽组织增生，填补组织缺损，并 逐渐转化为瘢痕组织的现象逐渐转化为瘢痕组织的现象 Regeneration of injured tissue by parechymal

4、 cells of the same type Replacement by connective tissue (fibrosis), resulting in a scar In most cases tissue repair involves both of these two processes. （regeneration） 生理性再生：生理过程中，细胞、组织老化、消耗， 由新生的同种细胞不断补充，保持原有 结构和功能 病理性再生：病理状态下细胞、组织缺损后发生的 再生。可为完全再生，也可不完全再生 一、概念一、概念 再生再生是指组织、细胞损伤后，缺损周围健康细胞的 分裂增殖。再生

5、可分为生理性再生和病理性再生。 不稳定细胞不稳定细胞 Labile cell Labile cell 持续分裂的细胞持续分裂的细胞 再生能力强再生能力强 表皮表皮C C、黏膜被覆上皮黏膜被覆上皮 C C、生殖器官管腔被覆生殖器官管腔被覆 C C、淋巴及造血淋巴及造血C C、间间 皮皮C C 稳定细胞稳定细胞 Stable cellStable cell 静止细胞静止细胞 较强潜在再生能力较强潜在再生能力 各种腺体或腺样器官各种腺体或腺样器官 的实质的实质C C（肝、胰、内肝、胰、内 分泌腺、皮脂腺）和分泌腺、皮脂腺）和 肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞 永久性细胞永久性细胞 Permanent c

6、ellPermanent cell 非分裂细胞非分裂细胞 没有再生能力没有再生能力 神经神经C C、骨骼肌骨骼肌C C、 心肌心肌C C。 不同生物的细胞周期时间不同，同一系统中不同细胞不同生物的细胞周期时间不同，同一系统中不同细胞 的周期也有所差异，因此，具有不同的再生能力。的周期也有所差异，因此，具有不同的再生能力。 Labile (epithelium of skin, respiratory tract, gastrointestinal tract and urinary tract, lymphoid cell, et al) Stable (parenchymal cells i

7、n liver, kidney, pancreas, salivary gland, et al) Permanent (myocardium, skeletal muscle, neuron) ( (一一) ) 上上 皮皮 组组 织织 被覆上皮被覆上皮 鳞状上鳞状上皮皮( (皮肤、口腔、咽、皮肤、口腔、咽、 .) 胃肠粘膜上皮胃肠粘膜上皮 腺上皮腺上皮 腺上皮缺损、基底膜尚存腺上皮缺损、基底膜尚存完全再生完全再生 腺结构完全破坏腺结构完全破坏难以再生。难以再生。 构造简单者构造简单者可以从残留部再生。可以从残留部再生。 肝细胞再生肝细胞再生 肝脏部分切除肝脏部分切除 肝细胞坏死，网状支架完整

8、肝细胞坏死，网状支架完整 可沿支架生长，能恢复正常结构可沿支架生长，能恢复正常结构 肝细胞坏死，网状支架塌陷肝细胞坏死，网状支架塌陷 肝细胞则难以恢复原来小叶结构，形成结构紊乱的肝细胞则难以恢复原来小叶结构，形成结构紊乱的 肝细胞团，例如肝硬变时的再生结节肝细胞团，例如肝硬变时的再生结节 1. 被覆上皮（covering epithelium）的再生 鳞状上皮缺损时， 由创缘或底部的基底层细胞分裂增生，向缺损中心迁 移，先形成单层上皮，以后增生分化为鳞状上皮；单 层柱状上皮（如胃肠粘膜上皮）缺损后，由邻近的基 底部细胞分裂增生来修补，新生的上皮细胞初为立方 形，以后增高变为柱状细胞。 基底层细

9、胞分裂增生缺损中心 单层上皮 复层上皮 单层扁平上皮模式图单层扁平上皮模式图 单层扁平上皮光镜图单层扁平上皮光镜图 （表面观；肠系膜铺片，镀银染色）（表面观；肠系膜铺片，镀银染色） 假复层纤毛柱状上皮假复层纤毛柱状上皮 (pseudostratified ciliated columnar epithelium) 2. 腺上皮的再生 腺上皮损伤时，如果仅有腺上皮细 胞的缺损而腺体的基底膜未遭破坏，可由残存细胞分 裂补充，完全恢复原来腺体的结构和功能。如腺体构 造（包括基底膜）完全被破坏，则难以再生。构造比 较简单的腺体如子宫内膜腺、肠腺等可从残留部细胞 再生。 腺基底膜未破坏 残存细胞分 裂完

10、全恢复； 腺体完全破坏 难以再生 单层柱状上皮（小肠）单层柱状上皮（小肠） 肝小叶模式图肝小叶模式图 中央静脉中央静脉 肝索肝索 肝血窦肝血窦 肝小叶的中央有一条中央静脉肝小叶的中央有一条中央静脉(central vein)，肝，肝 细胞以中央静脉为中心，呈索状向四周放射状排细胞以中央静脉为中心，呈索状向四周放射状排 列，并分支相互吻合成网，肝索之间的腔隙为肝列，并分支相互吻合成网，肝索之间的腔隙为肝 血窦血窦(hepatic sinusoid)。(人肝脏人肝脏, HE,100) 肝小叶光镜图肝小叶光镜图 结节再生结节再生 肝细胞增生肝细胞增生 (二) 纤维组织的再生 在损伤的刺激下，受损处的

11、纤维母细胞 发生分裂、增生，纤维母细胞可由静止状态的纤维细胞转变而来， 也可由未分化的间叶细胞( mesenchymal cells )分化而来。纤维纤维 母细胞母细胞又称成纤维细胞成纤维细胞，胞体大，两端常有突起，也可呈星状，胞 浆丰富略嗜碱性，胞核体积大，圆形或卵圆形，染色淡，有12个 核仁。 淋巴细胞 血 管 基 质 脂肪细胞 浆细胞 中性粒细胞 嗜酸性 粒细胞 成纤维细胞 胶原纤维 弹性纤维 纤维细胞 肥大细胞 巨噬细胞 网状纤维 疏松结缔组织模式图疏松结缔组织模式图 纤维母细胞有很强的合成胶原蛋白的功能，当其 停止分裂后，开始合成并分泌前胶原蛋白，在细 胞周围形成网状纤维，网状纤维互

12、相聚合形成胶 原纤维；与此同时，细胞胞体逐渐变成长梭形， 胞浆越来越少，胞核变纤细且染色越来越深，成 为纤维细胞. 间叶组织在胚胎中起着支持、填充及构成新组 织和器官的作用。在人类和成体动物的结缔组织 中，常保留有原始状态的间叶组织，需要时可分 化成新的组织。 纤维组织再生模式图纤维组织再生模式图 静止的纤维静止的纤维 细胞、原始细胞、原始 间叶细胞间叶细胞 纤维母纤维母 细胞细胞 纤维细胞纤维细胞 分泌前胶原蛋白，在分泌前胶原蛋白，在 细胞周围形成胶原纤细胞周围形成胶原纤 维，细胞逐渐成熟维，细胞逐渐成熟 （三）软骨组织和骨组织再生：三）软骨组织和骨组织再生： 软骨组织：软骨组织：再生弱再生

13、弱 软骨膜细胞增生软骨膜细胞增生( (似成纤维细胞似成纤维细胞) ) 软骨母细胞软骨母细胞 分泌软骨基质分泌软骨基质 软骨软骨 缺损小缺损小 再生再生 缺损大缺损大 纤维性修复纤维性修复 骨组织再生：骨组织再生： 骨内膜、骨外膜骨内膜、骨外膜 成纤维细胞成纤维细胞 （四） 血管的再生 毛细血管多以出芽的方式再生。首先在蛋白分解酶作用 下基底膜分解，该处内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽，随着内皮细胞向前移 动及后续细胞的增生而形成一条细胞索，由于血流的冲击，数小时后便可出现 管腔，形成新生的毛细血管，进而彼此吻合构成毛细血管网。为适应功能的需 要，这些毛细血管还会不断改建，有的管壁增厚形成小静脉、

14、小动脉。但大血 管断离后需手术吻合，吻合处两侧内皮细胞分裂增生、互相连接，恢复原来内 膜结构；而平滑肌细胞的再生能力较低，故离断的肌层常由肉芽组织增生，最 后形成瘢痕修复。 血管再生模式图血管再生模式图 A：正常毛细血管 B：内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽 C：幼芽中心出现管腔，形成新生的毛细血管 （五）神经组织的再生 脑和脊髓内的神经细胞坏死后不能再生，由神经胶质细胞及其纤维修补，形成 胶质瘢痕。 外周神经纤维断离后，如果其胞体还存活，可以完全再生。首先，断离处远侧 段及近侧段的一部分髓鞘及轴突崩解、吸收，然后由两端的神经鞘细胞增生， 形成带状的合体细胞，将断端连接，近端轴突逐渐向远端生长.

15、此再生过程常需 数月以上才能完成。 神经纤维再生模式图神经纤维再生模式图 A：正常神经纤维 B：神经纤维断离，远端部分髓壳及轴突崩解 C：神经膜细胞增生，轴突生长 D：神经轴突到达末梢，多余部分消失 若断离的两端相距太 远（超过2.5cm）、 两断端之间有软组织 嵌入，或者因截肢失 去远端，再生轴突均 不能达到远端，而与 增生的结缔组织混合 在一起，形成肿瘤样 团块，称创伤性神经创伤性神经 瘤瘤，临床上可出现顽 固性疼痛。 （六）肌组织再生（六）肌组织再生 骨骼肌：骨骼肌： 肌膜是否存在、肌纤维是否完全断裂肌膜是否存在、肌纤维是否完全断裂 （1 1） 肌膜未被破坏，仅部分肌原纤维坏死，肌膜未被

16、破坏，仅部分肌原纤维坏死， 白细胞吞噬白细胞吞噬 残存复制分裂残存复制分裂 肌浆肌浆 肌原纤维肌原纤维 （2 2）横纹肌纤维完全断裂）横纹肌纤维完全断裂, ,肌纤维肌膜均破坏肌纤维肌膜均破坏 细胞通讯细胞通讯 表面受体表面受体 信号转导信号转导 细胞周期调控细胞周期调控 与再生有关的生长因子与再生有关的生长因子 血小板源性生长因子（血小板源性生长因子（PDGFPDGF）：来源于血小板的来源于血小板的颗颗 粒作用：能引起成纤维细胞、平滑肌细胞和单核细胞粒作用：能引起成纤维细胞、平滑肌细胞和单核细胞 的增生和游走，并能促进胶质细胞的增生。的增生和游走，并能促进胶质细胞的增生。 成纤维细胞生长因子（

17、成纤维细胞生长因子（FGFFGF）：生物活性十分广泛，几生物活性十分广泛，几 乎可刺激所有间叶细胞，但主要作用于内皮细胞，特乎可刺激所有间叶细胞，但主要作用于内皮细胞，特 别在毛细血管的新生过程中，能使内皮细胞分裂并诱别在毛细血管的新生过程中，能使内皮细胞分裂并诱 导其产生蛋白溶解酶。导其产生蛋白溶解酶。 表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）：对上皮细胞、成纤维细胞、胶对上皮细胞、成纤维细胞、胶 质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖作用。质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖作用。 转化生长因子（转化生长因子（TGFTGF）：许多细胞都分泌此因子。许多细胞都分泌此因子。 TGF TGF：其氨基酸序列有

18、其氨基酸序列有33%44%33%44%与与EGFEGF同源，可同源，可 与与EGFEGF受体结合，故与受体结合，故与EGFEGF作用相同。作用相同。 TGF-TGF-：由血小板、巨噬细胞、内皮细胞等产生，它由血小板、巨噬细胞、内皮细胞等产生，它 对成纤维细胞和平滑肌细胞的增生的作用，因其浓对成纤维细胞和平滑肌细胞的增生的作用，因其浓 度而异：低浓度诱导度而异：低浓度诱导PDGFPDGF合成分泌，为间接分裂合成分泌，为间接分裂 原，高浓度抑制原，高浓度抑制PDGFPDGF受体表达，使其生长受到抑受体表达，使其生长受到抑 制。制。 血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（VEGFVEGF）：对肿瘤血管

19、的形成有促对肿瘤血管的形成有促 进作用，也可促进正常胚胎发育、创伤愈合及慢性进作用，也可促进正常胚胎发育、创伤愈合及慢性 炎症时的血管增生。还可明显增加血管的通透性，炎症时的血管增生。还可明显增加血管的通透性， 进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积，为成纤维细进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积，为成纤维细 胞和血管内皮细胞长入提供临时基质。胞和血管内皮细胞长入提供临时基质。 具有刺激生长作用的细胞因子具有刺激生长作用的细胞因子：白介素：白介素（IL-1IL-1）和和 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFTNF）能刺激成纤维细胞的增殖及能刺激成纤维细胞的增殖及 胶原合成，胶原合成，TNFTNF还能刺激血

20、管再生。还能刺激血管再生。 机体的组织由细胞与细胞外基质（机体的组织由细胞与细胞外基质（extracellular extracellular matrixmatrix，ECMECM） 共同组成共同组成 ，组成细胞外基质的成分，组成细胞外基质的成分 极其复杂、多样，其主要成分有：极其复杂、多样，其主要成分有： 1. 1.胶原蛋白胶原蛋白 属于不溶性纤维蛋白质属于不溶性纤维蛋白质 作用：作用：1. 1. 对细胞的生长、分化、细胞黏附及迁移都有明显作用对细胞的生长、分化、细胞黏附及迁移都有明显作用. . 2.2.能启动外凝系统，参与凝血过程能启动外凝系统，参与凝血过程, , 组织的回缩能力组织的回

21、缩能力. . 3.3.构成细胞外基质的骨架构成细胞外基质的骨架. . 2.2.弹力蛋白弹力蛋白 提供组织的回缩能力提供组织的回缩能力 共同特性：既能与其他细胞外基质结合，又能与特异性的细共同特性：既能与其他细胞外基质结合，又能与特异性的细 胞表面蛋白结合。胞表面蛋白结合。 (1) (1) 纤维连接蛋白（纤维连接蛋白（FNFN） 由成纤维由成纤维C C、单核单核C C、内皮内皮C C等产生。等产生。 作用：能使细胞与各种基质成分发生黏连。作用：能使细胞与各种基质成分发生黏连。 与细胞黏附，细胞伸展和细胞迁移直接相关。与细胞黏附，细胞伸展和细胞迁移直接相关。 能增强某些细胞，如毛细血管内皮细胞生长

22、因子能增强某些细胞，如毛细血管内皮细胞生长因子 增殖作用的敏感性。增殖作用的敏感性。 (2) (2) 黏连蛋白黏连蛋白 作用：与细胞表面的特异性受体结合，另一方面也与基质作用：与细胞表面的特异性受体结合，另一方面也与基质 成分，如成分，如型胶原和硫酸肝素结合，还可介导细胞与结缔型胶原和硫酸肝素结合，还可介导细胞与结缔 组织基质黏附。组织基质黏附。 (3) (3) 整合素：是细胞表面受体的主要家族，对细胞和细胞外基质整合素：是细胞表面受体的主要家族，对细胞和细胞外基质 的黏附起介导作用。的黏附起介导作用。 是一类新命名的分泌性蛋白，可与基质蛋白、细胞表面是一类新命名的分泌性蛋白，可与基质蛋白、细

23、胞表面 受体及能作用于细胞表面的其它分子（如生长因子、受体及能作用于细胞表面的其它分子（如生长因子、 细胞因子或蛋白水解酶）相互作用。细胞因子或蛋白水解酶）相互作用。 这一家族包括富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白，也称骨连这一家族包括富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白，也称骨连 接素、血酸黏合素、骨桥蛋白、细胞结合素家族。接素、血酸黏合素、骨桥蛋白、细胞结合素家族。 5.蛋白多糖和透明质酸素蛋白多糖和透明质酸素 构成了细胞外基质的另一重要成分，其结构包括核心蛋构成了细胞外基质的另一重要成分，其结构包括核心蛋 白及多糖或氨基多糖白及多糖或氨基多糖 干细胞在组织修复和再生中的作用 cornea Regenera

24、tion cannot be accomplished if there is severe or chronic damage to the parenchymal cells, stroma or non-dividing cells Connective tissue replaces cells scar Begins in 24 hours Fibroblasts and endothelial cells proliferation 3-5 days granulation tissue Pink, soft granular tissue Seen beneath a scab

25、Delicate capillaries friable 第三节 纤维性修复 一、肉芽组织 Granulation tissueGranulation tissue is highly vascularized connective tissue composed of newly formed capillaries, proliferating fibroblasts, and residual inflammatory cells 组织的成分及 肉芽组织在组织损伤后肉芽组织在组织损伤后2-32-3天即可出现，自下而天即可出现，自下而 上生长推进填补创口或机化异物，随着时间的推移上生长推进

26、填补创口或机化异物，随着时间的推移 （1-21-2周），肉芽组织按生长的先后顺序，逐渐成熟。周），肉芽组织按生长的先后顺序，逐渐成熟。 肉芽组织由三种成分构成： 新生毛细血管； 成纤维细胞增生； 炎性细胞浸润：嗜中性粒细胞、 淋巴细胞、巨噬细胞。 新生毛细血管；成纤维细胞增生；炎性细胞浸润：嗜中性粒细 胞、 淋巴细胞、 巨噬细胞 作用 抗感染保护创面；填补创口及其它组织缺损； 机化或包裹坏死、血栓、炎性渗出物及其它异物。 炎细胞 毛细血管 成纤维细胞 炎细胞 小动静脉 纤维细胞 肉芽组织 瘢痕组织 减少并逐渐消失 部分改建为 部分闭塞消失 产生胶原纤维 逐渐转化并老化 （二）肉芽组织的作用及结

27、局 Granulation tissue 三三 少少 一一 增增 多多 1. 1. 间质水分逐渐吸收减少间质水分逐渐吸收减少 2. 2. 炎性细胞减少炎性细胞减少消失消失 3. 3. 血管减少或改建血管减少或改建 4. 4. 胶原纤维增多胶原纤维增多 结缔组织结缔组织瘢痕组织瘢痕组织 结局结局形成瘢痕形成瘢痕 u 瘢痕组织是指肉芽组织经改建成熟形成的纤维 结缔组织。 特点: 大量平行或交错分布的胶原纤维束；纤维束 往往呈玻璃样变；纤维细胞稀少；大体局部呈收 缩状态、苍白或灰白半透明、质硬韧乏弹性。 二、瘢痕组织（scar tissue） 疤痕组织疤痕组织 疤痕疙瘩疤痕疙瘩 肉眼：灰白、坚韧、

28、半透明、缺乏弹性。 瘢痕组织 胶原纤维增粗、融合成索状、 或片状，半透明红染均质状 瘢痕组织瘢痕组织 皮下瘢痕组织由胶原纤维束、少量纤维细胞组成（左侧为表皮） v有利方面：它能把创口或其他缺损地 填补并连接 起来,可使组织器官保持完整性；可使组织器官保 持其坚固性。 v不利方面：瘢痕收缩；瘢痕粘连；器官硬化；瘢 痕组织增生过度（肥大性瘢痕）。 瘢痕组织对机体的影响有两方面： 肥大性瘢痕 VasculogenesisAngiogenesis 组织和瘢痕的形成过程及机制 血管生成（Angiogenesis）是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成 新的血管，主要包括：激活期血管基底膜降解；血

29、管内皮细胞的激活、增殖、迁移 ；重建形成新的血管和血管网，是一个涉及多种细胞的多种分子的复杂过程。 根据血管发生中内皮细胞的来源不同，又将血管发生分成：成血管细胞生长（ ）和血管营养生长（）。前者即血管内皮 细胞来源于其前体细胞成血管细胞，后者即血管内皮细胞来源于已经存在的微血管内皮 细胞 （二）纤维化 Occurs within the granulation tissue framework (new blood vessels and loose ECM) Proliferation of fibroblasts at site of injury Growth factors (TGF

30、-, PDGF, EGF, FGF) Cytokines (IL-1, TNF-) Deposition of ECM (collagen) 第四节 创 伤 愈 合（wound healing） 一、皮肤创伤愈合 （一）创伤愈合的基本过程： 1.伤口的早期组织坏死、炎症变化； 2.伤口收缩； 3.肉芽组织增生和瘢痕形成； 4.表皮及其它组织再生。 （二）创伤愈合的类型： 一期愈合：创缘整齐、缺损少、无感染、对合严密。 二期愈合：创缘不整、缺损较大、无法整齐对合或有感染。 与一期愈合不同。由于坏死及炎症反应，需控制感染、 清除坏死，再生才能开始。需多量肉芽组织将伤口填平。 愈合时间较长，形成的瘢

31、痕也大。 皮肤创伤一期愈合模式图皮肤创伤一期愈合模式图 1.伤口创缘整齐、对合严密、无感染 2.缝合后，炎症反应轻，少量肉芽组织增生 3.愈合时间短，留下线型瘢痕 皮肤创伤二期愈合模式图皮肤创伤二期愈合模式图 1.皮肤创口大，边缘不整齐，坏死组织多； 2.伤口收缩，肉芽组织增生； 3.愈合时间长，大量结缔组织增生； 4.伤口愈合后，留下较大瘢痕 一期愈合与二期愈合的区别 形 成 条 件特 点 组织 缺损 创 缘 缝合严密 程度 感染、 异物 愈合 时间 瘢 痕 一期 愈合 少 整 齐 缝合严密无短小 二期 愈合 较大 不 整 齐 不严密或 无法对合 有长大 一期愈合 创伤处切缘整齐，组织破坏少，炎症反应轻 肉芽组织从伤口边缘长入，表皮由基底细胞再生 愈合后瘢痕较小，表皮再生完全 二期愈合 创口大，创缘不整，组织破坏多，炎症反应重 肉芽组织从底部和边缘将伤口填平，然后表皮再生 愈合后瘢痕较大，再生之表皮较薄 v 全身因素 年龄：青少年快，老年慢 营养 v 局部因素 感染与异物； 局部血液循环； 神经支配； 电力辐射 影响创伤愈合