内科学教学课件：骨髓增生异常综合征

1、骨髓增生异常综合征 (Myelodysplastic syndrome,MDS) 1 定义 MDS是一组具有高度是一组具有高度异质性异质性的的克隆性造血干细胞克隆性造血干细胞疾疾 病。以血细胞生成受损致外周血细胞减少，骨髓高增生病。以血细胞生成受损致外周血细胞减少，骨髓高增生 和病态造血为特点。具有高风险发展为急性白血病和病态造血为特点。具有高风险发展为急性白血病 The myelodysplastic syndromes are a heterogeneous group of clonal stem cell disorders characterized by cytopenias du

2、e to impaired blood cell production, a hypercellular and dysplastic bone marrow, and an increased risk of leukaemic transformation 2 3 2000年年WHO将将MDS归属髓系肿瘤归属髓系肿瘤 名称的变化 流行病学 病因和发病机制 分型 临床表现 实验室检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后 4 流行病学 好发于老年人的恶性血液病，50岁以下患者只占20% 欧美：50岁以上人群中发病率与年龄呈线性关系 5059岁 5.3/10万 6069岁 15/10万 7079岁 49

3、/10万 80岁 89/10万 国内： 0.23/10万，发病年龄较低，以4060岁多见。 近年确诊病例数增多，大约与每年确诊的AML患者例 数相等。 5 6 Age distribution and incidence rates per 100 000 population of patients presenting with myelodysplastic syndrome in Bournemouth, 1981-90. 流行病学 病因和发病机制 分型 临床表现 实验室检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后 7 病 因 放射治疗、化疗(烷化剂)、乙双吗啉 (治疗相关性或继发性MDS) 遗传

4、易感性(部分遗传性疾病中高发) 8 9 发病机理 已确定为造血干细胞克隆性疾病，异常克隆细胞凋亡 异常、分化成熟障碍或过度增殖，致红系、髓系和巨核 细胞系均受影响。 在细胞遗传学、分子遗传学及表观遗传学方面存在多种 分子异常 造血干细胞和造血微环境、细胞凋亡及缩主免疫等方面 存在异常 10 1.染色体异常： 如5q-等，是造血干细胞异常的直接证据 2.癌基因与抑癌基因异常 3.骨髓造血干、祖细胞体外生长分化异常 4.造血细胞凋亡增多 5.免疫学异常 11 12 成熟（分化）障碍、凋亡异常、增殖过渡并存成熟（分化）障碍、凋亡异常、增殖过渡并存 l定义及名称变化 l流行病学 l病因和发病机制 l分

5、型 l临床表现 l实验室检查 l诊断和鉴别诊断 l治疗 l预后 13 MDS分型 lFAB(French-American-British)分型(1982) lWHO(World Health organization)分型(2008) 分型以外周血和骨髓细胞的形态和数量的 异常改变为基础 14 FAB分型 1.骨髓中原始细胞% 2.外周血中原始细胞% 3.原始细胞中有无Auer小体 4.骨髓中环状铁粒幼细胞占红系细胞的% 5.外周血中单核细胞的绝对值 15 FAB分型(5型) 1 难治性贫血(refractory anemia, RA) 2 伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血(refractor

6、y anemia with ringed sideroblasts,RARS) 3 伴原始细胞增多的难治性贫血(refractory anemia with excess blasts, RAEB) 4 转变中的伴原始细胞增多的难治性贫血(refractory anemia with blasts in transformation, RAEB-T) 5 慢性粒-单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML) 16 17 问题？ 1 RA并非单纯的贫血，多数为二系减少（贫血+白细胞减 少、贫血+血小板减少）或全血细胞减少 2 CMML名称中有白血病

7、，部分病例白细胞增多，但与急 性髓细胞白血病的预后不同 3 RAEB中原始细胞比例(520%)对预后影响大 4 RAEB-T的临床表现和预后与急性髓细胞白血病相同 18 WHO修订方案 1.增加单系病态造血的难治性血细胞减少（ (refractory cytopenia with unllineage dysplasia, RCUD)，既只要有单一血 细胞病态造血即可诊断。包括RA、难治性中性粒细胞减少 （RN）和难治性血小板减少（RT） 19 2.将有二系或以上异常者归为难治性血细胞减少伴有多系病 态造血(refractory cytopenia with multilineage dysp

8、lasia, RCMD) 3.以骨髓原始细胞10%为界，将RAEB再分为两型，RAEB- 和RAEB- 4.新增5q-综合征 20 5.将诊断AML与MDS的骨髓原始细胞%分界值下降为20%，取 消原有的RAEB-T亚型 6.将CMML归入MDS/MPN大类，不再作为MDS的一个亚型 7.骨髓中原始细胞虽20%，但有t(8;21)、t(15;17)、 inv(16)或t(16;16)细胞遗传学异常者，不诊断为MDS， 而诊断为相应亚型的AML 21 22 疾病类型疾病类型血象血象骨髓象骨髓象 RCUD（RA/RN/RT） 贫血贫血/中性粒细胞减少中性粒细胞减少/ 血小板减少血小板减少 原始细胞

9、原始细胞1% 只有单系病态造血只有单系病态造血 原始细胞原始细胞5% 环状铁粒幼环状铁粒幼15% 伴环形铁粒幼细胞的伴环形铁粒幼细胞的RA （RARS） 贫血贫血 无原始细胞无原始细胞 只有红系病态造血只有红系病态造血 环状铁粒幼环状铁粒幼15% 原始细胞原始细胞5% 难治性血细胞减少伴多难治性血细胞减少伴多 系病态造血（系病态造血（RCMD） 血细胞减少（血细胞减少（2或多系）或多系） 原始细胞无或很少原始细胞无或很少 无无Auer小体小体 单核细胞单核细胞1109/L 2或多系细胞示病态造血或多系细胞示病态造血 原始细胞原始细胞5% 环状铁粒幼环状铁粒幼15% 未见未见Auer小体小体 2

10、3 疾病类型疾病类型血象血象骨髓象骨髓象 难治性贫血伴原始细胞难治性贫血伴原始细胞 过多过多-1型型 （RAEB-1） 血细胞减少血细胞减少 原始细胞原始细胞5% 未见未见Auer小体小体 单核细胞单核细胞1109/L 一系或多系病态造血一系或多系病态造血 原始细胞原始细胞5%9% 无无Auer小体小体 难治性贫血伴原始细胞难治性贫血伴原始细胞 过多过多-2型型 （RAEB-2） 血细胞减少血细胞减少 原始细胞原始细胞5%19% Auer小体小体 单核细胞单核细胞1109/L 一系或多系病态造血一系或多系病态造血 原始细胞原始细胞10%19% Auer小体小体 不能分类的不能分类的MDS （M

11、DS-U） 血细胞减少血细胞减少 原始细胞无或很少原始细胞无或很少 Auer小体小体 - 粒系或巨核系的病态造血粒系或巨核系的病态造血 原始细胞原始细胞5% Auer小体小体- 单纯单纯del(5q)相关相关 MDS（5q-综合征）综合征） 大红细胞贫血大红细胞贫血 原始细胞原始细胞5% 血小板数正常或增高血小板数正常或增高 不分叶巨核细胞正常或增多不分叶巨核细胞正常或增多 原始细胞原始细胞20%) 骨髓纤维化 巨幼细胞性贫血(维生素B12和叶酸浓度测定或试验性治疗3周) 52 3 与红系明显增多(50%)的疾病相相鉴别 溶血性贫血：溶血相关实验检查阳性 染色体检查阴性 急性红白血病：原始细胞

12、增多，20% 53 定义及名称变化 流行病学 病因和发病机制 分型 临床表现 实验室检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后 54 1.观察和对症治疗 l 少数低危者，贫血轻、中度时可不予治疗， l重度贫血时输血。 l 血小板低于20109/L时输血小板 l 感染和出血治疗 l 补充叶酸和维生素B12 l 大剂量维生素B6适合治疗RAS 55 2.造血生长因子 机理：刺激骨髓中残存正常祖细胞增殖和分化 诱导MDS异常克隆向正常分化 常用药物(单用或联合使用) Epo：对RA和RAS有效 GM-CSF和G-CSF：提高中性粒细胞，降低感染并发症 (RAEB和RAEB-T宜慎用) IL-11和TPO：提高

13、血小板数 56 3.诱导分化治疗诱导分化治疗 L刺激异常造血克隆转变为正常克隆 L促进来源于异常克隆的各阶段幼稚细胞分化为成熟细胞 全反式维A酸 维生素D衍生物：罗钙全 干扰素 氨磷汀(amifostine) 57 4.刺激造血药物刺激造血药物 v刺激骨髓中残存的正常造血细胞的增殖分化 以提高血细胞数量 雄激素： 康力龙、十一酸睾酮、达那唑 58 5.免疫抑制剂 & 糖皮质激素 & 环胞素 & 抗淋巴细胞球蛋白 主要适合于治疗：（1）以贫血为主的低增生型MDS； （2）HLADR15阳性；（3）染色体正常；（4）PNH克隆 阳性。 59 6.免疫调节治疗 沙利度胺（thalidomide） 来

14、那度胺（lenalidomide）:仅用于5q-综合征治疗 有效率60-70% 60 7.化疗 u适合治疗RAEB和RAEB-T u消灭异常造血克隆，使正常造血克隆得以全面恢复 小剂量化疗：适用于年老体弱者 小剂量阿糖胞苷 小剂量高三尖杉酯碱 标准联合化疗：适合于年轻体质较好者 DA方案 完全缓解率40%60% 61 8.造血干细胞移植 lAllo-HSCT： 目前唯一治愈MDS的方法 适合中高危年轻患者，重要脏器功能好，有HLA配型 相合供体 l Auto-HSCT：研究性治疗方法 62 9.DNA甲基化抑制剂 l阿扎胞苷（Azacitidine）：75 mg/m2/d 连用7天，每月一次 l地西他滨（Decitabine）： 25 mg/m2/d 连用5天，每月一次 63 10.有前途的新治疗方法 &抗CD33单克隆抗体：Myelotarg &法呢基转移酶抑制剂：tipifarnib(R115777) &酪氨酸激酶抑制剂： Gleevec 64 定义及名称变化 流行病学 病因和发病机制 分型 临床表现 实验室检查 诊断和鉴别