GMP对QC实验室的一般要求

1、GMP对实验室的一般要求 谢远伟 GMP对实验室的一般要求 l质量控制实验室总体描述 l取样与留样 l物料及产品的检验 l委托检验的管理 l质量标准 l试剂及试液的管理 l标准品及对照品的管理 l实验室设备和分析仪器的管理 l分析方法的验证和确认（略） l稳定性试验（略） l实验室结果调查 l原始数据的管理 l微生物检验（略） l制药用水、药品生产环境和人员及制药用气体的质量监测 1质量控制实验室总体描述 l1.1建立质控实验室管理体系的目的 l及时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生 产出合格的药品提供必备的前提条件。 l有效的药品生产过程中间控制保证了各个阶段生 产产物的正确性和质量符合

2、性，准确的终产品的 检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。 l有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品 正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等，并 确保在市产品处于有效的质量保证状态。 l通过实验室各个方面的有效管理，使质量系统始 终处于受控状态。 1质量控制实验室总体描述 l1.2 质控实验室管理范围 l质量控制实验室管理适用于产品生命周期过 程中，产品质量形成全过程的各个环节。 l产品研发后期、产品/技术转移、商业生产、 产品贮存/运输、在市考察甚至产品退市等 各个环节。 lGMP中描述的质量控制实验室管理着重于 药品生产企业的中间控制和质量控制实验室。 1质量控制实验室总体描述

3、 l1.3质控实验室职责 l质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量 反馈的全过程， 负责原辅料、包材、工艺 用水、中间体及成品的质量标准和分析方 法的建立、取样和检验，及产品的稳定性 考察和市场不良反馈样品的复核工作。 1质量控制实验室总体描述 l中控实验室日常工作： l( 1 ) 确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范。 l( 2 ) 根据药典、注册标准，各种法规及企业内部 要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品过程控 制、中间体及成品的质量标准及分析方法。 l( 3 ) 组织取样、检验 、记录、报告等工作。 l( 4 ) 对于检验过程中发现的异常现象应及时向质 量保证部及相关生产负责人通报，

4、并调查是否为 实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原 因，应协助查找其他原因。 1质量控制实验室总体描述 l( 5 ) 保留足够的起始物料和产品的样品（即留 样），以便以后必要时对产品进行跟踪检测。 l( 6 ) 根据需要制定稳定性试验方案，并确保其具 体实施。 l( 7 ) 确保用有效的体系来确认、维护、维修和校 验实验室仪器设备。 l( 8 ) 参加与质量有关的客户审计。 l( 9 ) 参加与质量有关的投诉调查。 l( 1 0 ) 根据 需 要参与和支持生产工艺验证，清洁 验证和环境监测工作。 1质量控制实验室总体描述 l质控实验室一般工作流程： l1.4质控实验室人员需求 l组织构架

5、示意： 1质量控制实验室总体描述 l人员资质要求： l( 1 )质量控制部负责人必须由具有相应的资 格和经验的人员担任。 l( 2 )负责质量检验的人员应受过适当教育， 并经专业技术培训，具有基础理论知识和 实际操作技能。 l( 3 )质量控制实验室所有人员的职责应当 书面规定。 1质量控制实验室总体描述 l人员培训： l培训方式：讲演、内部讨论、自学、现场 演示、工作效果评价等。 l新化验员的培训：分配到实验室的新员工 （包括转岗 人员）应接受岗前培训，考核 合格后方可进行独立操作。岗前培训的内 容至少涵盖以下内容：部门统一的GMP管 理培训；指定岗位的岗位职责；指定岗位 应知应会的标准操作

6、规程、质量标准和分 析方法的学习、演练等。 1质量控制实验室总体描述 l在岗化验员的再培训：应定期组织化验员 进行GMP、其他法规要求，以及专业技术 知识、标准操作规程等的培训；应组织化 验员对新发布的标准操作规程进行学习； 质量控制部负责人可以根据工作需要安排 化验员参加权威机构或仪器供应商组织的 专业知识培训；如有必要，质量控制部负 责人或其授权的人员可定期组织。 1质量控制实验室总体描述 l1.5质控实验室布局 l质量控制实验室通常应与生产区分开，生物检定、 微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开， 无菌检査实验室、微生物限度检査实验室、抗生 素效价测定实验室、阳性菌实验室也应彼此分开

7、。 l实验室的设计必须与生产要求相适应。必须有足 够的地方避免混淆和交叉污染。同时还应有足够 的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的 存放及记录保存。 l必要时应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器 免受静电、震 动、电磁波、潮湿等因素的干扰。 1质量控制实验室总体描述 l处理生物或放射性样品等特殊样品的实验室应符合 特殊要求。 l用于微生物检验的实验室应有符合无菌检查法和微 生物限度检査法要求的、用于具有开展无菌检查、 微生物限度检査等检测活动的、独立设置的 洁净 区或隔离系统，并为上述检验配备相应的阳 性菌 实验室、培养室、实验结果观察区、培养基及实验 用具准备区、标准菌种储存区、污物处

8、理区等。 l实验室应设有专门的区域或房间用于清洗玻璃器皿， 取样器具，以及其他用于样品测试的物件。 l实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够 避免混淆和交叉污染。 1质量控制实验室总体描述 l1.6文件体系 l( 1 ) 质量标准及分析方法。 l( 2 ) 取样操作规程和记录。 l( 3 ) 实验室样品的管理规程。 l( 4 ) 检验记录、原始数据、超标结果的处理。 l( 5 ) 检验报告或证书。 l( 6 ) 环境监测操作规程和记录。 l( 7 ) 生产用水的监测操作规程和记录。 1质量控制实验室总体描述 l( 8 ) 检验方法验证方案及报告 。 l( 9 ) 实验室分析仪器的使用、校

9、准和维护的操作规 程及记录。 l( 1 0 ) 实验室分析仪器的确认方案及报告。 l( 1 1 ) 实验室试剂的管理规程及配制、使用记录等。 l( 1 2 ) 标准品的管理规程及标定、使用记录等。 l( 1 3 ) 菌毒种的管理规程及记录。 l( 1 4 ) 实验室剧毒物品、易制毒品的管理规程及记 录。 2取样与留样 l2.1取样方案 l( 1 ) 取样的方法 l包括固体、液体、制剂。 l( 2 ) 取样的工具 l包括工具名称和其清洗消。 l( 3 ) 样品量以及需要取的样品数量 l样品量一般为2-3倍检验量。 l取样数量分全取、(n)+1 、(n)/2+1，以货 物总件数n=3或300为节点

10、。 2取样与留样 l( 4 ) 是否有特殊取样要求 l如取样时环境要求，不得低于使用环境。 l( 5 ) 样品容器 l方便导入取出、方便密封储存、不反应不 吸附等。 l( 6 ) 取样完成后被取样包装上的标签 l指取样证。 2取样与留样 l( 7 ) 避免交叉污染应该采取的措施 l尤其注意无菌产品。 l( 8 ) 对人体毒害的防护措施 l注意有毒有害和特殊产品。 l( 9 ) 样品的保存条件 l尤其注意低温、避光等条件。 2取样与留样 l2.2取样操作 l按取样方案进行取样，还应该注意以下几点： l不允许同时打开两个物料包装以防止交叉污染； l取不同种类的物料时必须更换套袖； l从不同的物料包

11、装中取样时必须更换一次性手套； l在取样开始和结束时检查取样工具的数量，以避免 将取样工具遗留在物料中； l如果在同一天需要在同一取样间进行不同种类物料 取样，最好按照包装材料、辅料、原料药的顺序进 行取样操作，不同各类物料之间必须要根据规程要 求进行取样间的清洁。 2取样与留样 l2.3取样后标识 l取样后，对物料封口，贴上有取样人员签 字及日期的取样证。 l取样后，对样品封口，贴上物料标签。 l(1)样品名称；(2)样品批号；(3)取样日期； (4)样品来源（应具体到包装容器号）； (5)样品储存条件；(6)取样人； (7)如需要应标明取样时间和测试允许时间。 2取样与留样 l2.4取样记

12、录 l取样过程应该被记录在取样报告或取样记 录中。取样记录上应该包含取样计划中的 所有内容，如样品名称、批号、取样日期、 取样量及样品来源 （即样品取自哪个包 装）、取样工具以及取样人等信息应该清 楚的记录在取样记录中，必要的时候还应 在取样记录上注明取样时的温度、湿度以 样品暴露时间等信息。 2取样与留样 l2.5成品留样 l每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次 进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市 售包装的成品； l留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同， 原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采 用模拟包装； l每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照 注册批准的质量标

13、准完成两次全检（无菌检查和 热原检查等除外）； 2取样与留样 l如果不影响留样的包装完整性，保存期间内 至少应当每年对留样进行一次目检观察，如 有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处 理措施； l留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存 至药品有效期后一年； l如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样 转交受权单位保存，并告知当地药品监督管 理部门，以便在必要时可随时取得留样。 2取样与留样 l2.6物料留样 l制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材 料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如 输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样； l物料的留样量应当至少满足鉴别的需要； l除稳定性较

14、差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料 和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存 至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留 样时间可相应缩短； l物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应 当适当包装密封。 2取样与留样 l2.7留样管理 l留样标签：产品名称、产品批号、取样日 期、储 存条件、储存期限等。 l留样记录：产品名 称，批号，数量，取样时间， 失效日期，储存条件，储存地点、储存时间和留 样人签名等。 l留样观察：应规定目检观察的留样数量，频次， 判定标准，及有相应的记录。 l留样使用：留样仅在有特殊目的时才能使用。 l留样报废：留样的 报废可规定每半年报废一次， 报废时根据各

15、公司规定的药品报废流程进行。 3物料及产品的检验 l3.1待检样品 l根据相应的取样规程，对物料、中间产品 或待包装产品、成品进行取样，并将检验 样品放在规定条件下贮存。同时在检验台 账上登记。 l3.2分样核对 l专职人员对样品进行分样并发放检验记录。 检验人员应核对检验样品和检验记录，通 常包括品名、规格和批号，无误后方可进 行检验。 3物料及产品的检验 l3.3检验 l3.3.1人 l只有经过培训和考核通过的检验人员方可 独立进行实验。 l3.3.2机 l只有通过确认和校准且在校准有效期内的 仪器和设备方可使用。容量分析用的玻璃 容器应经过校准且合格。 3物料及产品的检验 l3.3.3料

16、 l试剂、试液及培养基应符合药典附录中的 规定，标准品或对照品应为国家标准物质 或标化后的自制工作标准品，检定菌应为 国内外菌种保藏机构的标准菌株。配制使 用过程中有明确的标识以便于追溯。 l3.3.4环 l在实验过程中应严格遵守操作规程中的要 求，提供必要的温度、湿度等。 3物料及产品的检验 l3.3.5法 l原辅料、包装材料、中间产品、待包装产 品和成品必须符合经注册批准的要求和质 量标准；检验操作规程的内容应与经确认 或验证的检验方法一致。 l印刷包装材料在检验时，应与经签名批准 的印刷包装材料原版实样核对，印刷包装 材料原版实样中的内容应与药品监督管理 部门核准的一致。 3物料及产品的

17、检验 l3.4剩余样品 l实验结束后，检验人员需将剩余检验样品 交分样人员并在规定条件下储存，待统一 处理。 l3.5记录 l在检验过程中，检验人员应及时完整地填 写检验记录和实验室日志。 3物料及产品的检验 l3.6记录复核 l检验人员出具检验结果后，与质量标准中 规定的接受标准进行比对，并作出该检验 项目合格或不合格的评定。实验结 束后， 检验记录由有资质的第二个人进行复核， 确保结果与记录一致。如检验结果异常， 应进行结果调査。 l3.7检验报告书 l当全部检验项目完成检验后，根据检验结 果出具检验报告书。 4委托检验的管理 l4.1筛选受托方 l委托方应根据实验需求，挑选有资质的实验室

18、， 此实验室应至少能承担委托实验的相关项目，满 足GMP实验室的要求。 l4.2签署合同 l委托方与受托方之间应签订合同（包括商业条款 及质量协议），详细规定各自的职责，其中的技 术性条款应由具有检验技术知识和熟悉GMP的主 管人员拟定，委托检验的各项工作必须符合质量 标准的要求并应双方同意。 l药品生产企业委托检验，应保持受托方相对稳定， 委托检验应按相关规定在药品监督部门备案。 4委托检验的管理 l4.3委托检验实施 l方法转移（非药典或其他国家法定标准收载的通 用实验方法） l方法确认（药典或其他国家法定标准收载的通用 实验方法） l样品的准备和运输 l样品的储存 l实验 l实验报告 l

19、异常情况处理 l实验后样品处理 5质量标准 l5.1物料质量标准 l（一） 物料的基本信息： 1 . 企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代 码； 2 . 质量标准的依据； 3 . 经批准的供应商； 4 . 印刷包装材料的实样或样稿。 （二） 取样、检验方法或相关操作规程编号； （三） 定性和定量的限度要求； （四） 贮存条件和注意事项； （五） 有效期或复验期。 5质量标准 l5.2中间产品和待包装产品质量标准 l（一） 物料的基本信息： 1 . 企业统一指定的物料名称和内部使用的 物料代码； 2 . 质量标准的依据； （二） 取样、检验方法或相关操作规程编 号； （三） 定性和定量的限度

20、要求； （四） 贮存条件和注意事项； （五） 有效期。 5质量标准 l5.3成品质量标准 l（一） 产品名称以及产品代码； （二） 对应的产品处方编号（如有）； （三） 产品规格和包装形式； （四） 取样、检验方法或相关操作规程编 号； （五） 定性和定量的限度要求； （六） 存条件和注意事项； （七） 有效期。 5质量标准 l企业在实际实施时，可以编写一份满足 GMP规范中所有要求的质量标准，也可以 制定几份文件来满足所有的要求。例如取 样方法。 l质量标准不应低于注册或申报标准。 l质量标准的起草、修订、审核、批准、复 制、替换或撤销、保存和销毁等应按操作 规程管理，并有相应的复制、分发、

21、撤销 和销毁记录。 6试剂及试液的管理 l试剂又称化学试剂或试药， 除另有规定外， 均应根据中国药典附录试药项下规定， 选用不同等级并符合国家标准或国务院有 关行政主管部门规定的试剂标准。 l试液、 缓冲液、指示剂与指示液等，是按 照规定方法配制的溶液，均应符合中国 药典附录的规定或按照附录的规定制备。 l实验用水，除另有规定外，均系指纯化水。 6试剂及试液的管理 l6.1常用化学试剂分类 l基准试剂（JZ，绿标签）：作为基准物质，标定 标准溶 液。 l优级纯（GR，绿标签）（一级品）：主成分含量 很高、纯度很高，适用于精确分析和研究工作， 有的可作为基准物质。 l分析纯（AR，红标签）（二级

22、品）：主成分含量 很高、纯度较高，干扰杂质很低，适用于工业分 析及化学实验。 l化学纯（CP，蓝标签）（三级品）：主成分含量 高、纯度较高，存在干扰杂质，适用于化学实验 和合成制备。 6试剂及试液的管理 l6.2化学试剂选用参考 l( 1 ) 标定滴定液用基准试剂； ( 2 ) 制备滴定液可采用分析纯或化学纯试 剂，但不经标定直接按称重计算浓度者， 则应采用基准试剂； ( 3 ) 制备杂质限度检查用的标准溶液，采 用优级 纯或分析纯试剂 ； ( 4 ) 制备试液与缓冲液等可采用分析纯或 化学纯试剂。 6试剂及试液的管理 l6.3试剂、试液管理一般要求 l（一）试剂应当从可靠的供应商处采购，必要

23、时 应当对供应商进行评估； （二）应当有接收试剂、试液的记录，必要时， 应当在试剂、试液的容器上标注接收日期； （三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存 和使用试剂、试液。特殊情况下，在接收或使用 前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验； （四）试液应当标注配制批号、配制日期和配制 人员姓名，并有配制记录。不稳定的试剂、试液 应当标注有效期及特殊贮存条件。 6试剂及试液的管理 l6.4试剂、试液的标识 l开瓶标签：名称、批号、开瓶人、开瓶日 期、有效期。 l试液标签：名称、批号、浓度、配制人、 复核人、配制日期、有效期。 l台帐：名称、批号、厂家、数量、生产日 期、有效期、接收人、接收日期、发放

24、数 量、发放人、发放日期。 6试剂及试液的管理 l6.5试剂、试液的有效期 l试剂： 有厂家有效期的按厂家的执行； 无厂家有效期的一般固体五年，液体三年。 l试液： 流动相用试液一般为14天。 鉴别用试液一般为6个月。 6试剂及试液的管理 l6.6试剂、试液的报废 l实验室试药、试剂的报废应根据不同的特 性，存放在不同的容器中，并粘贴标签， 注明报废试剂的类型（或对照不同类型规 定不同颜色标签）。实验室应该制定相应 的试剂报废处理流程，根据不同的试药、 试剂特性和相应的法规要求制定相应的报 废流程。 7标准品及对照品的管理 l标准品、对照品是指国家药品标准中用于鉴别、 检査、含量测定的标准物质

25、。标准品系指用于生 物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的 标准物质，按效价单位（或ug）计，以国际标准 品进行标化；对照品除另有规定外，均按干燥品 （或无水物）进行计算后使用。 l企业可以选择相应的活性物质，使用法定标准品/ 对照品进行标化，标化后的物质作为企业自制工 作标准品。 l标准品指使用生化方法测定的，对照品指使用化 学方法测定的。 7标准品及对照品的管理 l7.1标准品、对照品的采购与接收 l标准品、对照品可以从中国药品生物制品检定所 或国外法定认可机构采购。 l质量控制部门应安排有专人负责接收和管理标准 品并建立标准品接收记录。 l接收标准品时对于有储存温度要求的标准品应该

26、立即放到符合温度要求的环境中。 l标准品负责人在接收时应该检查标准品名称、批 号、数量、有效期、说明书等信息并将其记录在 标准品接收记录中。 7标准品及对照品的管理 l7.2标准品、对照品的标识 l标准品或对照品应当有适当的标识，内容 至少包括名称、批号、制备日期（如有）、 有效期（如有）、首次开启日期、含量或 效价、贮存条件。 l对照品溶液也应有明确的标识，标签中应 该包含标准溶液名称、配制人、配制日期 和溶液有效期。 7标准品及对照品的管理 l7.3标准品、对照品的使用、储存和报废 l使用单位应该有标准操作规程对标准品、对照品 的储存、处置和分发等流程进行规定。标准操作 规程中应该规定有正

27、确的处置方式、文件的处理， 对于不在室温贮存的标准品还应规定从储存区域 取出后恢复至室温的时间。 l首次开启者应该在标签上注明首次开启日期，并 签名签日期。对标准品、对照品最好的储存方法 是将其分装成合适的小包装单独标识进行储存。 l标准品、对照品或对照品溶液超过效期后应作废 处理不得使用。企业应建立相应的作废处理流程。 7标准品及对照品的管理 l7.4滴定液的管理 l滴定液指在容量分析中用于滴定被测物质含量的 标准溶液，具有准确的浓度。 l滴定液可从相关资质机构购买或自行配制，均应 进行进行标定和复标。所有标定和复标必须记录 在实验记录上，并复核，将最终浓度，标定日期 和复标日期标示在外部标

28、签上。 l按规定储存条件储存，除另有规定外，标定的浓 度在3 个月内应用，过期需重新标定。 l当滴定液出现浑浊或其他异常现象时，应弃去， 不得使用。 8实验室设备和分析仪器的管理 l8.1仪器分类 l目前国内 还没有实验室仪器设备分类的标 准，参考美国药典第1058 章（分析仪器的 确认），其将实验室仪器设备分为以下3 类， 并推荐了确认的级别： lA类，不具备测量功能，或者通常只需要校 准，供应商的技术标准可以作为用户需求。 例如：超声波清洗机，离心机，摇床等。 此类仪器或设备通常只制定相关操作及维 护的标准规程。 8实验室设备和分析仪器的管理 lB类：此类仪器具有测量功能，并且仪器控 制的

29、物理参数（如温度，压力或流速等） 需要校准，用户需求一般与供应商的功能 标准和操作限度相同。 例如：熔点仪、分 析天平、pH计、折射仪、滴定仪、干燥箱 等。此类仪器或设备通常需要进行安装确 认和运行确认，并制定相关操作、校验及 维护的标准规程。 8实验室设备和分析仪器的管理 lC类 ：此类仪器通常包括仪器硬件和其控 制系统（固件或软件），用户需要对仪器 的功能要求、操作参数要求、系统配置要 求等详细描述。 例如：溶出仪，紫外分光 光度计，高效液相色谱仪，气相色谱仪， 恒温恒湿箱，近红外分析仪，红外光谱仪 等等。此类仪器和设备需要安装确认，运 行确认和专门的性能确认，并制定相关操 作、校验和维护

30、的标准规程。 8实验室设备和分析仪器的管理 l8.2仪器确认 l验证总计划 l确认方案 l确认实施 l确认报告 l系统适用性 l再确认 8实验室设备和分析仪器的管理 l确认方案及报告一般包括： l确认目的 l确认职责（人员分工） l相关描述（介绍仪器设备） l相关文件及培训 l设计确认及接收标准（DQ）（选型要求） l安装确认及接收标准（IQ）（安装过程） l运行确认及接收标准（OQ）（基本功能） l性能确认及接收标准（PQ）（结合方法） l仪器的校准 l偏差处理 8实验室设备和分析仪器的管理 l再确认 l变更再确认 经历重大维修，或更换关键部件； 仪器的安装地点需要变化； 软件或硬件升级；

31、由偏差数据超出标准或数据趋势分析引起。 l定期再确认 通常重复初始确认过程中PQ的全部测试或 部分测试。时间周期自定 8实验室设备和分析仪器的管理 l8.3仪器的校准与维护 l校准：在规定条件下，确定测量、记录、控制仪 器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表 的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系 列活动。 l内部校准是指由公司内部人员进行的校准活动， 通常由具有资质的工程人员或实验室校准人员按 照公司的标准操作规程执行，并填写相关校准记 录或报告。 l外部校准是由具有校准资质的外部机构进行的校 准，外部机构如国家权威机构（中国计量研究院， 各省市计量院）；国外校准机构；或有资质的仪

32、器生产商的实验室等。 8实验室设备和分析仪器的管理 l对于国家强制校准的设备、仪器、仪表，应由国 家执行部门根据国家计量检定规程进行校准。 l对于一些简单的仪器，可以建立一个统一校准规 程分别描述，比如温度计、卡尺、砝码等。 l对于配置复杂的仪器，应该建立专门的校准标准 操作规程，比如高效液相色谱仪、 分析天平、溶 出仪等。 l仪器应有明显的校准状态标识，标签一般应有仪 器编号、此次校准的日期、下次校准日期、签发 人签字。 8实验室设备和分析仪器的管理 l预防性维护：按照既定的程序，定期对实验设备 或仪器的部件进行检查、清洗、修整、更换，确 保仪器运行的可靠性，消除可能导致实验结果失 败的系统

33、性误差，降低仪器在使用中出现故障的 可能。 l非计划性维护（维修）：是指仪器使用过程中发 生故障，或校准不合格时，需要对其进行调整， 维修或更换相关部件，使仪器功能满足使用要求。 l仪器的维护活动应该被记录在仪器维护日志中。 9分析方法的验证和确认（略） l2010版中国药典附录XIX A 药品质量标准 分析方法验证指导原则 l方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一 定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理 的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项 目的要求。 l方法确认就是通过对产品进行测试来确认已经过 验证的方法是否具有实际使用条件下的适用性。 l方法转移是在两个实验室之间进行，通

34、过比较转 出方和接受方两实验室的分析结果，以确认分析 方法在接受方实验室条件下的适用性。 9分析方法的验证和确认（略） 10稳定性试验（略） l2010版中国药典附录XIX C 原料药 与药物制剂稳定性试验指导原则 l上市前： l影响因素试验 l加速试验 l长期试验 l上市后： l持续稳定性考察 l变更稳定性试验 11实验室结果调查 l超出质量标准的实验结果（OOS）：结果 超出设 定质量标准（超标）。其中包括注 册标准以及企 业内控标准。如果对于产品 有多个接受标准，结 果的评判采用严格的标准执行。 l超出趋势的实验结果（OOT）：结果虽在质量标 准之内，但是仍然比较反常，与长时期观察到的

35、趋势或者预期结果不一致。 l异常数据（AD）：指超出标准及超趋势以外的异 常数据或来自异常测试过程的数据或事件。 11实验室结果调查 l11.1实验结果的鉴定 l实验者对于每一个分析结果都须对照相应的质量 标准和历史趋势进行评判，以断定是否为超标或 超出趋势结果。如有异常数据发现，需立即报告 相关责任人，并保留所有样品、标准品、 玻璃仪 器、试剂和样品溶液直到实验室调查批准总结为 止。后续的调查必须去确认每一个OOS/OOT/AD 结果的原因。 l不要把超标的结果和其他结果平均得到一个符合 标准的结果，任何超标个值都需要进行调查。 11实验室结果调查 l11.2实验室内部调查 l计算错误：重新

36、进行计算，以确定是否为计算错 误。如必要，重新进行计算公式验证。如确定为 分析错误，必须在分析文件中改正，改正后的结 果为最终结果，不需要进一步调查。 l样品调査：检查原始样品（包括外观、标签及包 装、储存条件，并与同时检测的其他批次样品比 较），同时对取样过程进行调査（包括取样环境、 取样方法、取样工具和取样人员的操作过程等）， 以确定原始样品是否具有代表性。 如确定为样品 问题，则初始结果及原始样品判为无效，需重新 取样测定。 11实验室结果调查 l实验室分析过程及相关调查： l复核实验文件，确认实验过程及方法正确。 l确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统 适用性在有要求的情

37、况下符合要求。 l检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。 l确认所用仪器已经过校验且操作正确。 l确认正确的操作参数或设定。 l确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正 确制备。 l检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器 是否使用正确并没有可见的污染。 l复测包括原始制备的溶液或进样溶液（如果调查需要）， 或者是新制备的溶液或进样溶液（如果原始溶液不再有 效）。 11实验室结果调查 l11.3复检 l对部分数量的初始样品进行复检 l应对最初所用的相同的样品进行复检，并重复对 样品的处理过程，但应由另一检验员来执行。但 是，不能够无限地进行重复，复检的次数应是提

38、前规定于测试方案中。 l一旦OOS/OOT结果被证实，那么这一批次的产 品须被判为缺陷产品。但如果OOS/OOT结果未 被证明，那么可以认为第一次的结果是无效的， 并由新的数据来取代 。 11实验室结果调查 l对本批新样品进行检测（再取样） l当第一次的复检结果显示与原检测的差异 很大，则在这种特殊情况下，可能会要重 复取样。其测试方案也应该同样提前得到 批准。 l当需启动调查取样过程时，一般也应对本 批重新取样样品进行检测。 l复检时每个样品的检验结果应分别评估， 不能平均，以便找到OOS/OOT的可能原 因 。 11实验室结果调查 l11.4结果评估与结论 l实验室调查屮所有结果的状态都必

39、须记录和评估 并为最终的产品放行或否决提供一部分依据。批 产品质量的评估是基于调査结果和是否通过批准。 l如果发现OOS/OOT数据的某个原因会导致该数 据无效，那么它将不能够用于批次评估。 l如果OOS/OOT结果显示产品质量是受损的（即 OOS/OOT被证实），那么在做出放行决定时就 必须仔细考虑。一个被证实的OOS/OOT结果必 将导 致批次产品被拒绝或销毁。 11实验室结果调查 l如经实验室调查后，确认OOS/OOT的根本 原因非实验室原因所致，则应由质量部和 生产部共同进行进一步的调查。 l11.5纠正预防措施 l必须基于调查的结果而执行合适的纠正措 施来更正错误。 l必须基于调查的

40、结果而采取预防措施，从 而防止更多OOS/OOT结果的发生。 12原始数据的管理 l原始数据是最初观察和活动的结果，也是 对项目、工艺或研究报告改进和评估的必 要条件。 l手写原始数据：手工记录一项活动的结果 （如pH值、温度）。 l电子原始数据：包括未被加工的原始数据， 加工过的原始数据，以及再加工过（手工/ 电子）的原始数据。 12原始数据的管理 l未被加工的原始数据是指没有由用户选定 参数约束的数据。（未积分色谱图谱） l加工过的原始数据是指经过用户选定参数 约束的数据。（积分后色谱图谱） l再加工过（手动/电子）的原始数据是指由 用户有意识的调整参数后得到的数据。 （扣除溶剂峰的色谱图

41、谱） 12原始数据的管理 l12.1原始数据范围 l取样记录； l检验记录或实验室工作记事簿，以及报告； l从检验设备中打印的记录、图谱和曲线图等； l实验室日志，包括检验台账、仪器的维护和使用 日志、色谱柱使用记录、标准品使用记录等； l电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记 录的数据资料； l检验设备和仪器的确认和校准记录； l计量器具的校准记录； l验证方案和报告。 12原始数据的管理 l12.2记录的填写 l记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。不得使用铅笔、 涂改液和橡皮。 l在检验过程中应当及时记录检验过程和结果，并及时填写 相应的记录、台账和日志。内容真实、完整准确、字迹清 晰

42、、易读、不易擦除。不得追溯性记录和提前记录。 l若填写内容与前项内容相同，应重复填写，不得使用或 “同上”等形式表示。 l原始记录不应留有空白区域或空白页。具体方法可由企业 在操作规程中明确规定。如在确认空白区域或空白页不需 填写后，在相应的区域填写“N/A”或用斜线划掉，并签注 姓名和日期。必要时，需标注没有填写的原因。 l所有原始数据应真实、及时、清晰、完整和准确。 12原始数据的管理 l活页文件必须系统收集并统一编号。不得将原始数据随意 写在零散的纸片、记事贴或另一面已使用的废纸上。 l如检验设备具备打印的功能，应当尽可能采用检验设备自 动打印的记录、图谱和曲线图等。自动打印的记录、图 谱和曲线图上应标明产品或样品的名称、批号和记录设备 的信息， 操作人还应签注姓名和日期。设备的