再生障碍性贫血

1、再生障碍性贫血再生障碍性贫血 aplasti anemia (aa) 定义：定义： v 是一组骨髓造血组织减少，造血 功能衰竭，导致周围血全血减少的 综合征。 病因 v药物：氯霉素、非甾体类消炎药、磺胺药、抗甲状 腺药、抗精神病药等 v化学毒物：苯、六氯化苯（六六六）、五氯苯酚 (pcp) v放射： v病毒感染：病毒性肝炎 v免疫因素： v遗传： vpnh:aa-pnh综合症 发病机制 v一、造血干细胞减少：60年代 v二、造血微环境异常：70年代 v三、免疫异常：70年代 分类 v一、病因分类：原发性、继发性 v二、疾病严重程度分类：急性、慢性 （一）急性：临床表现 血象 骨髓 （二）慢性：

2、临床、血象、骨髓 临床表现 v贫血 v出血 v感染 实验室检查 v血常规： v骨髓像： v骨髓活检： vect: v其他：nap积分、染色体检查 诊断 v全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少 v一般无肝脾淋巴结肿大 v骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低， 巨核细胞减少，碳核细胞增多，骨髓非造血 细胞增多；活检造血面积减少 v除外其他引起全血细胞减少的疾病 鉴别诊断 vpnh vmds val vmh v急性造血功能停滞 v脾功能亢进 v转移癌 aa与pnh v鉴别要点 aa pnh 出血 多、重 少、轻 感染 较多 较少 巩膜黄染 无 部分有 肝脾肿大 一般无 部分有 血小板 波动小 波动大

3、 感染时wbc 不上升 上升 v鉴别要点 aa pnh 网织红细胞 减少 增高 骨髓增生度 减低-重度 减低、活跃、明 显活跃 血清胆红素 不增高 轻度增高 rou，s实验 阴性 阳性 糖水实验 偶阳性 阳性 酸溶血 阴性 阳性 cd55/cd59 正常 减低 治 疗 1.支持治疗 :输红细胞，预防、控制出血，预防、控制 感染 2.分型治疗 ： 3.早治疗：治疗前病程小于半年者，有效率达90%， 小于2年者达74%，大于2年者57.9%. 4.坚持治疗:方案确定后坚持半年以上. 5.维持治疗: 6.联合治疗 7.合并症的治疗 支持治疗 v贫血:hb小于60g/l,患者适应较差时,rbc输 注

4、v出血:一般止血剂、雄激素、糖皮质激素、血 小板输注 v感染：预防、治疗 雄激素 一、机理：1、通过促进造血细胞生长因子的释放刺激造 血：肾脏产生epo，单核巨噬细胞产生gm-csf。 2、直接作用于造血细胞促进造血：5-双氢 睾丸酮 二、分类：1、17-烷化雄激素：康力龙。2、睾丸 素酯类：丙酸睾丸酮。3、其他非17-烷化雄激素类： 苯丙酸诺龙。4、睾丸酮的中间活性代谢产物：安 雄。 三、副作用：1、男性化及对生殖系统的影响；2、 对生长和骨骼成熟的影响；3、肝脏；4、热源反应； 5、其他：水钠储留，高脂血症，克隆性疾病 v中药： v骨髓移植 v造血刺激因子 免疫抑制剂 1.atg/alg

5、属于多克隆抗属于多克隆抗t细胞抗体，为马或兔免疫血清。细胞抗体，为马或兔免疫血清。 atg以胸腺细胞作为抗原，以胸腺细胞作为抗原，alg应用胸导管内或应用胸导管内或 外周血或脾脏内的外周血或脾脏内的t细胞作为抗原制备而成。二者细胞作为抗原制备而成。二者 均可选择性的减少均可选择性的减少t细胞，有较强的免疫抑制和细细胞，有较强的免疫抑制和细 胞毒作用，对胞毒作用，对saa病人是标准的治疗药物，其疗病人是标准的治疗药物，其疗 效机制，主要能够解除活化的效机制，主要能够解除活化的t细胞对骨髓造血细细胞对骨髓造血细 胞的抑制，并且能诱导胞的抑制，并且能诱导t细胞释放造血生长因子促细胞释放造血生长因子促

6、 进造血，从而达到治疗进造血，从而达到治疗aa的目的。的目的。 v hatg常用剂量为常用剂量为1540mg/(kgd)连续静滴连续静滴410 天，通常为天，通常为15mg/(kgd)，连续，连续5天，在静滴前天，在静滴前24小小 时应做皮内试验，阴性后应用，为了预防血清病样时应做皮内试验，阴性后应用，为了预防血清病样 反应，在停用反应，在停用atg/alg后第后第7天每日口服泼尼松天每日口服泼尼松 1mg/(kgd)，约，约一周。ratg剂量为2.5 3.5mg/(kgd)，连续，连续5天天。 单用单用atg/alg的有效率约的有效率约50%（4080%）。根据）。根据 paquet资料（资

7、料（1995），治疗），治疗146例例aa，其，其6年生存年生存 率率n-saa为为71%9%；saa组为组为48%7%； vsaa组为组为38%7%。因此与病情轻重有关。国内。因此与病情轻重有关。国内 以以atg/alg与雄激素合用治疗与雄激素合用治疗saa124例，其有效例，其有效 率为率为51.6%（储榆林等，（储榆林等，2000）。）。 v治疗的效果与病情、年龄、疗程和制品的来治疗的效果与病情、年龄、疗程和制品的来 源以及对症支持疗法有关。源以及对症支持疗法有关。atg/alg一个疗一个疗 程无效者，再用第二个疗程时有效率仍可达程无效者，再用第二个疗程时有效率仍可达 43%；最初对马；

8、最初对马alg无效者可用兔无效者可用兔atg替代，替代， 剂量为剂量为3.5 mg/(kgd)5d，有效率可达，有效率可达77% （di bona，1999）。此外）。此外atg/alg治疗治疗 a a 三 年 复 发 率 约 为三 年 复 发 率 约 为 3 0 % ， 再 次 应 用， 再 次 应 用 atg/alg对复发患者仍可部分好转。在治疗对复发患者仍可部分好转。在治疗 过程中以过程中以atg直接结合直接结合cd34+细胞的检测提细胞的检测提 示可反映治疗效果的变化（表示可反映治疗效果的变化（表2）。）。 atg/alg的主要近期不良反应以发冷、发热多见，的主要近期不良反应以发冷、发

9、热多见， 血小板或全血减少，血清病发生率约血小板或全血减少，血清病发生率约60%。远期不。远期不 良反应可出现一些迟发性克隆性和恶性疾病。欧洲良反应可出现一些迟发性克隆性和恶性疾病。欧洲 登记处资料，登记处资料，10年中认定为年中认定为pnh为为13%，mds为为 9.6%， aml 为为 6. 6% （ 1999） 。 最 近 德 国） 。 最 近 德 国 frickhofen等（等（blood，2003）报导了随访）报导了随访11年的年的 结果，结果，25患者出现以上异常。有的报导随访患者出现以上异常。有的报导随访4年年 时有时有3患者发生患者发生mds/aml（blood，2003）。）

10、。 v2、环孢素环孢素a 环孢素环孢素a（csa）在临床上已应用约）在临床上已应用约30年，最初用于器官移年，最初用于器官移 植的排斥反应，近植的排斥反应，近15年方用以治疗年方用以治疗aa，其作用机理与，其作用机理与 atg/alg不同，它能选择性的阻断依赖不同，它能选择性的阻断依赖th细胞的免疫应答细胞的免疫应答 并能抑制并能抑制t细胞活化中的细胞活化中的il-2、il-4、tnf-和和ifn-等基因等基因 的转录活性，同时能够阻止的转录活性，同时能够阻止il-2受体的表达而发挥其免疫抑受体的表达而发挥其免疫抑 制效应，从而恢复正常造血。制效应，从而恢复正常造血。 应用应用csa治疗治疗s

11、aa的历史较的历史较atg/alg为晚，近为晚，近10 多年来已积累了较多病例，治疗的剂量与疗程已趋多年来已积累了较多病例，治疗的剂量与疗程已趋 一致，每日以一致，每日以37mg/kg为佳，增加剂量并不增效，为佳，增加剂量并不增效， 用药时间至少用药时间至少4个月，但个月，但3个月多可起效，血象稳定个月多可起效，血象稳定 后再维持后再维持3个月左右然后逐渐减量及停用。单用个月左右然后逐渐减量及停用。单用 csa治疗治疗aa的有效率约为的有效率约为40%。 多数文献认为多数文献认为csa治疗治疗aa不引起克隆性或继发性恶性疾病。在小剂量治不引起克隆性或继发性恶性疾病。在小剂量治 疗时副作用轻微，

12、以齿龈增生、皮肤多毛、两手微颤以及消化道反应较疗时副作用轻微，以齿龈增生、皮肤多毛、两手微颤以及消化道反应较 为常见，一般不影响继续治疗，但仍需定期观察肝肾功能。为常见，一般不影响继续治疗，但仍需定期观察肝肾功能。当剂量为当剂量为 每日每日5mg/kg时，偶见肾功时，偶见肾功cr微升并可逆，大于微升并可逆，大于58mg/kg 时约时约1/3 cr高于正常，部分患者由于肾缺血和钠潴留可导致高于正常，部分患者由于肾缺血和钠潴留可导致 高血压，经对症处理可恢复正常。肝功异常者甚少见。另外高血压，经对症处理可恢复正常。肝功异常者甚少见。另外 约约30%病人发生赖药病人发生赖药。 v3、糖皮质激素糖皮质

13、激素 常选用甲基强的松龙常选用甲基强的松龙 （mepr），该药血浆半衰期较长，盐代谢作），该药血浆半衰期较长，盐代谢作 用较弱，可作为用较弱，可作为atg/alg治疗治疗saa时的辅助时的辅助 药物，剂量应偏低，以防治药物，剂量应偏低，以防治atg/alg的血清的血清 病反应。以往曾单用病反应。以往曾单用hd-mepr治疗治疗saa亦取亦取 得一定效果，认为与得一定效果，认为与atg/alg合用疗效更合用疗效更 好好 。 v进一步，通过前瞻性随机对比研究，进一步，通过前瞻性随机对比研究， atg+hd-mepr和和atg+ld-mepr两组的疗效两组的疗效 基本相似，而且基本相似，而且hd-mepr组不仅近期的副作组不仅近期的副作 用大如高血压、糖尿病和感染较多见，迟发用大如高血压、糖尿病和感染较多见，迟发 性副作用如股骨头无菌性坏死亦较常见，高性副作用如股骨头无菌性坏死亦较常见，高 达达21%，而，而ld-mepr组无一例发生（组无一例发生（doney 等，等，1992）。以往单用）。以往单用hd-mepr亦同样出现亦同样出现 以上副作用，因此应慎重使用。以上副作用，因此应慎重使用。 v4、 aa的联合治疗的联合治疗 因因atg/alg和和csa治治 疗疗aa的机制不同，近年临床实践进一步证明的机制不同，近年临床实践进一步证明 二者可合用治