10.第十章灭菌制剂与无菌制剂-1

1、第十章第十章 灭菌制剂与无菌技术灭菌制剂与无菌技术-1 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 灭菌与无菌制剂技术与理论灭菌与无菌制剂技术与理论-1 第一节 概述 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和类型一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和类型 1.1.灭菌制剂灭菌制剂（sterilized preparation）：杀灭或除去杀灭或除去 所有活的微生物的一类药物制剂。所有活的微生物的一类药物制剂。 2.2.无菌制剂无菌制剂（sterile preparation）：采用无菌操作采用无菌操作 方法或技术制备的不含任何活的微生物的一类药方法或技术制备的不含任何活的微生物的一类药 物制剂。物制剂。 3.3.灭菌

2、制剂和无菌制剂的分类灭菌制剂和无菌制剂的分类 注射用制剂：注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；注射剂、输液、注射粉针等； 眼用制剂：眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂 等；等； 植入型制剂：植入型制剂：植入片等；植入片等； 局部用外用制剂：局部用外用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软溃疡、烧伤及外伤用溶液、软 膏剂、气雾剂等；膏剂、气雾剂等； 手术用制剂：手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。止血海绵剂和骨蜡等。 二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求 无菌无菌 无热原无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过静脉注射、脊椎腔注射、一

3、次用量超过5ml5ml 的注射剂的注射剂 澄明澄明 可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。 安全安全 无刺激性和毒性无刺激性和毒性 等渗或等张等渗或等张 pH pH 与血液和组织相近。与血液和组织相近。一般注射剂一般注射剂pH4-9pH4-9，滴眼剂，滴眼剂 pH5-9pH5-9，脊椎腔注射剂，脊椎腔注射剂pH5-8pH5-8 稳定稳定 物理、化学和生物稳定性物理、化学和生物稳定性 降压物质降压物质 须符合规定须符合规定 第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂 的相关技术和理论的相关技术和理论 一、水处理技术一、水处理技术 （一）概述（一）概述

4、制药用水包括：饮用水、纯化水、注射用制药用水包括：饮用水、纯化水、注射用 水及注射用水水及注射用水 （二）各种水的来源和质量要求（二）各种水的来源和质量要求 1.1.饮用水饮用水 用于药材的漂洗、制药用具的粗洗，制药用水原用于药材的漂洗、制药用具的粗洗，制药用水原 水水 2.2.纯化水纯化水 用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、灭菌或非用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、灭菌或非 灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具的精灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具的精 洗。洗。 3.3.注射用水注射用水 注射剂、输液、眼用制剂配制及容器清洗注射剂、输液、眼用制剂配制及容器清洗 4.4.灭菌

5、注射用水灭菌注射用水 无菌、无热原，可直接用于临床。无菌、无热原，可直接用于临床。 （三）原水处理技术（三）原水处理技术 1. 滤过除杂滤过除杂 石英砂滤：泥沙、铁锈等石英砂滤：泥沙、铁锈等 活性炭滤器：有机物、热原、细菌活性炭滤器：有机物、热原、细菌 细过滤器：聚丙烯多孔管及滤线，除去细过滤器：聚丙烯多孔管及滤线，除去5m以下微粒以下微粒 2. 去离子去离子 （1）电渗析法）电渗析法（Electrodialysis method，EM） 原理：原理：在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过 可除去带电荷的某些离子或杂质，对不带电荷的物可除去带电

6、荷的某些离子或杂质，对不带电荷的物 质除去能力差；质除去能力差； 可除去可除去80%以上盐；以上盐； 常用于离子交换前的水处理，保护离子交换树脂。常用于离子交换前的水处理，保护离子交换树脂。 阴阴 极极 阳阳 离离 子子 膜膜 淡水区淡水区 阴阴 离离 子子 膜膜 阳阳 极极 浓水区浓水区极水区极水区极水区极水区 阳阳 离离 子子 膜膜 阴阴 离离 子子 膜膜 淡水区淡水区 （2 2）反渗透法）反渗透法（reverse osmotic method） 渗透与反渗透渗透与反渗透 特点特点 除盐率高，能除去一价离子除盐率高，能除去一价离子90-95%90-95%，二价离子，二价离子98-98- 9

7、9%99% 分子量大于分子量大于300300的化合物几乎全部除尽，故可除去的化合物几乎全部除尽，故可除去 热原，有机物微粒、胶体物质和微生物。热原，有机物微粒、胶体物质和微生物。 耗能低、水质好、设备使用与保养方便耗能低、水质好、设备使用与保养方便 （3 3）离子交换法）离子交换法（ion-exchange method） 阳离子交换树脂：阳离子交换树脂： 阴离子交换树脂：阴离子交换树脂： 氢型：氢型：RSO3- H+ 氢氧型：氢氧型：RN+(CH3)3OH- 钠型（稳定）钠型（稳定）Na+ 氯型（稳定）：氯型（稳定）： Cl- 阳柱阳柱 脱气塔（脱气塔（？）阴柱阴柱混合柱混合柱 优点：优点：

8、水质化学纯度高，所水质化学纯度高，所 需设备简单，耗能小，成本低；需设备简单，耗能小，成本低； 对热原、细菌也有一定的去除对热原、细菌也有一定的去除 作用。作用。 缺点：缺点：除热原效果不可靠，除热原效果不可靠， 树脂需定期更换或再生。树脂需定期更换或再生。 1.1.蒸馏法蒸馏法 制备注射制备注射 用水最经典的方法。用水最经典的方法。 （1 1）蒸馏水器）蒸馏水器 塔式和亭式蒸馏水器塔式和亭式蒸馏水器： 耗能高，效率低，基耗能高，效率低，基 本被淘汰。本被淘汰。 多效蒸馏水器多效蒸馏水器 气压式蒸馏水器气压式蒸馏水器 （四）注射用水的制备技术（四）注射用水的制备技术 2.2.反渗透法反渗透法(

9、 (reverse osmosis) ) 一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子90-90- 95%95%，二价离子，二价离子98-99%98-99%，同时能除去微生物和病毒，同时能除去微生物和病毒， 但除去氯离子的能力达不到药典要求；但除去氯离子的能力达不到药典要求；二级反渗二级反渗 透透装置能彻底除去氯离子。装置能彻底除去氯离子。 美国药典采用美国药典采用 3.3.综合法制备注射用水综合法制备注射用水( (中国中国) ) 自来水自来水 砂滤器砂滤器 活性碳过滤器活性碳过滤器 细滤过器细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置）电渗析装置（或反渗透装置） 阳

10、离子柱阳离子柱 脱气塔脱气塔 阴离子柱阴离子柱 混合树脂床混合树脂床 多效或气压式蒸多效或气压式蒸 馏水机馏水机 热贮水器热贮水器注射用水注射用水 4.4.注射用水的收集保存注射用水的收集保存 70 70以上保温循环。以上保温循环。 5.5.注射用水的检查注射用水的检查 氯化物、重金属、氯化物、重金属、pH(5.0-7.0）、铵盐、热原等、铵盐、热原等 二、液体的过滤技术二、液体的过滤技术 （一）（一）过滤过滤是利用过滤介质截留液体中混悬的固是利用过滤介质截留液体中混悬的固 体颗粒而达到固液分离的操作。体颗粒而达到固液分离的操作。 （二）过滤机制与影响因素（二）过滤机制与影响因素 1.1.过滤

11、机制过滤机制 介质过滤和滤饼过滤介质过滤和滤饼过滤 （1 1）介质过滤：）介质过滤： 表面过滤：表面过滤：颗粒被截留在介质表面上颗粒被截留在介质表面上 深层过滤：深层过滤：颗粒被截留在介质孔道内颗粒被截留在介质孔道内 （2 2）滤饼过滤）滤饼过滤 2.2.影响过滤的因素影响过滤的因素 过滤速度：单位时间通过单位面积的滤液量。过滤速度：单位时间通过单位面积的滤液量。 V=Pr4t/8 L 增加滤速的方法：增加滤速的方法： 增加压力差（加压或减压）；增加压力差（加压或减压）； 使杂质颗粒变粗；使杂质颗粒变粗； 降低黏度：加热降低黏度：加热 降低滤饼厚度：预滤。降低滤饼厚度：预滤。 （三）过滤器和过

12、滤装置（三）过滤器和过滤装置 砂滤棒砂滤棒( (硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒) ) 适用于大生产中的脱炭。适用于大生产中的脱炭。 垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器( (垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒) ) 精滤或膜滤前预滤精滤或膜滤前预滤 4 4号精滤，号精滤，6 6号除菌号除菌 1%-2%1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理硝酸钠硫酸液浸泡处理 微孔滤膜过滤器微孔滤膜过滤器 理化性质：理化性质：热稳定性和化学性能稳定。热稳定性和化学性能稳定。 膜材质：膜材质：醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚酰醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚酰 胺胺 滤膜、聚四氟乙烯滤膜等滤膜、聚四氟乙烯

13、滤膜等 用途：用途：注射剂精滤和除菌过滤注射剂精滤和除菌过滤 优点：优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不 易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。 缺点：缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。 规格规格：孔径孔径 0.22 0.45 0.65 0.8m0.22 0.45 0.65 0.8m 应用：应用：一般注射液的过滤：一般注射液的过滤：0.65-0.8m0.65-0.8m 除菌过滤除菌过滤 0.22m0.22m 4.4.其他过滤器其他过滤器 超滤装置超滤装置 钛滤器钛

14、滤器 多孔聚乙烯烧管过滤器多孔聚乙烯烧管过滤器 核径迹微孔滤膜等。核径迹微孔滤膜等。 （四）常见的过滤方式（四）常见的过滤方式 1.1.高位静压过滤高位静压过滤 适用于生产量不大、缺乏适用于生产量不大、缺乏 加压或减压设备的情况。加压或减压设备的情况。 压力稳定压力稳定 滤速滤速 慢慢 2.2.减压过滤减压过滤 过滤介质下部减压的操作，过滤介质下部减压的操作， 称抽滤称抽滤 3.3.加压过滤加压过滤 压力稳定、滤速快、质量好、压力稳定、滤速快、质量好、 产量高，多用于药厂大量生产。产量高，多用于药厂大量生产。 三、热原的去除技术三、热原的去除技术 1. 热原热原 q 热原（热原（pyrogen

15、s）：是由微生物的代谢产生的、微量就可：是由微生物的代谢产生的、微量就可 以引起恒温动物和人体体温异常升高的致热性物质。以引起恒温动物和人体体温异常升高的致热性物质。 q 产生来源：产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、 霉菌、病毒。霉菌、病毒。 q 组成：组成：热原热原=内毒素（内毒素（endotoxin）=脂多糖脂多糖 (lipopolysaccharide) 、磷脂、蛋白质磷脂、蛋白质 q 致热反应：致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良 反应，有时体温可升至反应，有时体温可升至4

16、040，严重者出现昏迷、虚脱，甚，严重者出现昏迷、虚脱，甚 至有生命危险。至有生命危险。 2.2.热原性质与除去方法热原性质与除去方法 性性 质质 除除 去去 方方 法法 1 1、耐热性、耐热性 高温法：高温法：180-200 2h180-200 2h或或250 250 45min 45min 干热灭菌干热灭菌 2 2、滤过性、滤过性 滤过法：超过滤法、凝胶过滤。滤过法：超过滤法、凝胶过滤。 反渗透法反渗透法 3 3、能被活性炭、离子交、能被活性炭、离子交 换树脂等吸附换树脂等吸附 吸附法：活性炭吸附法：活性炭 离子交换法：强碱性阴离子交换离子交换法：强碱性阴离子交换 树脂树脂 4 4、可被强

17、酸、强碱、强、可被强酸、强碱、强 氧化剂及超声波破坏氧化剂及超声波破坏 酸碱法：清洁液或酸碱法：清洁液或2%NaOH2%NaOH处理处理 5 5、水溶性和不挥发性、水溶性和不挥发性蒸馏法（注射用水生产）蒸馏法（注射用水生产） 3.3.热原的主要污染途径热原的主要污染途径 (1)(1)注射用水：热原污染的主要来源注射用水：热原污染的主要来源 (2)(2)原辅料原辅料 (3)(3)生产过程生产过程 (4)(4)容器、用具、管道和装置等容器、用具、管道和装置等 (5)(5)输液器具。输液器具。 1. The preparation of water for injection l Repeat distillation tower-type water distiller l Comprehensive method: electrodialysis method, reverse osmotic method, ion-exchange method