抗抑郁药盐酸维拉佐酮

1、2014.10.20 前言前言 MDDMDD治疗的主要药物种类治疗的主要药物种类 第一代经典抗抑郁药：主要包括单胺氧化酶抑制剂（maoi）和三环类 抗抑郁药（tca）。 第二代新型抗抑郁药：以选择性五羟色胺（5-ht）再摄取抑剂为主。 盐酸维拉佐酮（盐酸维拉佐酮（vilazodonevilazodone hydrochloride hydrochloride）是首个吲哚烷基胺类新）是首个吲哚烷基胺类新 型抗抑郁药。型抗抑郁药。 2014.10.20 报告框架报告框架 1.药物背景 2.专利介绍 3.合成路线 Viibryd（盐酸维拉佐酮） 2014.10.20 药物背景药物背景 通用名称通用名

2、称：维拉佐酮（Vilazodone） 商品名商品名：Viibryd 原研公司：原研公司：德国Merck KGaA 基本专利：基本专利： DE19934333254 优先权：优先权：1993 年9 月30 日 相关中国专利：相关中国专利： CN94116585 类别：类别：抑郁症治疗药 化合物类型：化合物类型：新分子实体 （New molecular entity） 分子式：分子式：C26H27N5O2 HCl 相对分子质量相对分子质量：477.99 CAS 号：号：163521-08-2 适应症：适应症：重度抑郁症（MDD） 化学名：化学名： 5-4-4-( 5-氰基-1H-吲哚-3-基) 丁

3、基-1-哌嗪基-2-苯并呋喃草酰胺盐酸 盐; 获批单位：获批单位：Trovis 制药有限责任公司 批准日期批准日期：2011 年1 月21 日 5-4-4-( 5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl-1- piperazinyl-2-benzofurancarboxamide hydrochloride 2014.10.20 药物背景药物背景 Names associated with this drug（该药相关名字）（该药相关名字）： 2014.10.20 药物背景药物背景 研发背景研发背景 1998年，默克发现维拉佐酮两个类似物的高活性，但由于副作用未进一步开 发 葛兰

4、素史克获默克许可最先研发维拉佐酮 2001年2月，葛兰素史克完成期临床试验，并提交一份新药申请（ New Drug Application，NDA）准备启动期临床试验 但截至2002年3月，期试验还未启动，虽然该化合物一直处在公司 2004年美国申请的名单中 2002年10月，公司计划在2005年提交MAA（上市许可申请） 2003年2月，药品的研发被终止，等待b期试验的数据 2003年4月，b期试验的数据不支持期临床试验开展，葛兰素史克向 默克返回所有权利 同时，默克评估该化合物作为药物的前景，月末默克终止维拉佐酮的研 发。 2014.10.20 药物背景药物背景 研发背景研发背景 2005

5、上半年，Genaissance参加启动期临床试验 2006年，Clinical Date公司启动维拉佐酮关于治疗抑郁症的期临床试 验 2007年，完成期临床试验的药效和安全试验，并进行第二阶段试验 2008年，相关数据在美国精神病学年会中公布 2009年，对300名病人进行长达6个月给药的长期研究 2010年3月，默克向FDA提交关于重度抑郁症的新药申请（NDA） 2010年5月，FDA接受该药的新药审查2011年1月，该药或FDA批准以三 种片剂型上市 2012年10月，Forest公司准备2013年在包括巴西和墨西哥在内的拉丁美 洲地区上市该药。 但根据所查文献显示，但根据所查文献显示，2

6、013年该药只在美国市场销售。年该药只在美国市场销售。 2014.10.20 药物背景药物背景 药物规格药物规格：批准的Viibryd 有3 种不同规格的薄膜包衣片，分别为10、20、40 mg。 10 mg 为粉红色椭圆形片；20 mg 为橙色椭圆形片；40 mg 为蓝色椭圆形片。 给药方法给药方法 （1）VIIBRYD的推荐剂量为40 mg每天1次。 （2）VIIBRYD应递增调整至40 mg剂量，开始用初始剂量10 mg每天1次 共7天。接着20 mg每天1次另外7天，和然后增加至40 mg每天1次。 （3）VIIBRYD应与食物一起服用。无食物给药可能导致不适当药物浓度和可能减低疗 效

7、。 （4）当终止治疗时，逐渐减低剂量。 禁忌症禁忌症 单胺氧化酶抑制剂MAOI： VIIBRYD不要与MAOI 共同使用，或者在MAOI刚停止不久后使用 2014.10.20 药物背景药物背景 作用机理作用机理 Viibryd该药具有 5-HT1A受体部分激动剂和选择性 5- 羟色胺再摄取抑 制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）双重活性。 临床观察到MDD患者脑内缺少5-HT和NA神经递质，现有的抗抑郁药 都是通过抑制中枢神经系统（CNS）对上述2 种神经递质的再摄取而 发挥作用。 维拉佐酮具有高亲和力和高选择性，能够有效的抑制 5-H

8、T 再摄取位 点，通过优化突触前和突出后位点 5-HT 的调节来加强 5-HT 的传递 从而发挥抗抑郁的作用，而不是抑制 NA 和多巴胺（dopamine，DA ）的再摄取作用位点。 盐酸维拉佐酮抗抑郁作用的确切机制还未完全了解，目前认为与其在 CNS 中通过选择性抑制 5-HT 再摄取的血清素能活性增加有关。 2014.10.20 药物背景药物背景 安全性安全性 盐酸维拉佐酮在8个临床试验共计2 177例MDD患者的临床研究中显示 具有良好的耐受性和安全性。在与安慰剂，对照的临床研究中，因 不良反应导致盐酸维拉佐酮治疗组中止治疗的患者占71，安慰剂 对照组为32，治疗组导致停药的常见不良反应

9、主耍为恶心(13 )和腹泻(12) 。 由于抗抑郁药可增加儿童、青少年和l 824岁年轻人服药初期自杀想 法和自杀行为的风险，因此以上患者要慎用。 维拉唑酮在治疗终止时，尤其突然终止时，会出现戒断症状(烦躁不 安、易怒、眩晕、感觉障碍、意识模糊等症状)。 2014.10.20 药物背景药物背景 销售情况与市场授权销售情况与市场授权 注：注：数字数字为所查论文的参考文献号为所查论文的参考文献号 2014.10.20 药物背景药物背景 实际销售情况实际销售情况 11年销量年销量$56.5M 12年销量年销量$163M 13年销量年销量$167.3M 14年前三季度总年前三季度总 销量销量$146.

10、2M 森林公司预计销售额范围 2014.10.20 专利情况专利情况 专利情况专利情况 （PATENT） 2014.10.20 专利情况专利情况 主要相关专利简介主要相关专利简介 2014.10.20 专利情况专利情况 2014.10.20 专利情况专利情况 2014.10.20 相关专利相关专利 2014.10.20 专利相关专利相关 专利延期 美国专利 (1) 2010年11月，临床数据发表于US-07834020，声明 vilazodone的多形态 （ the polymorphic）延长保护期到2022年6月-与其主要化合物专利多了近3 年。 (2) 2011年11月， Forest公

11、司声明 vilazodone的专利保护延长到2023年。 欧洲专利 在欧洲获得的专利EP1397357，并延期到2022年5月。 2014.10.20 合成路线合成路线 合成路线合成路线 1. Merck patent（默克专利合成路线）（默克专利合成路线） 2.优势路线优势路线 3.其他路线其他路线 2014.10.20 合成路线合成路线 Merck patent 方法一：方法一： 5-氰基吲氰基吲 哚（哚（I）与）与 4- 氯丁酰氯（氯丁酰氯（II） 缩合缩合为为 5-腈腈- 3-(4-氯丁酰氯丁酰 基基)-吲哚（吲哚（III） 2014.10.20 合成路线合成路线 Merck pate

12、nt 方法一：方法一： 化合物化合物 III 发生发生乙硼烷乙硼烷 氢化反应氢化反应生生 成成 3-(4-氯丁氯丁 基基)-5-腈腈-吲吲 哚（哚（IV） 2014.10.20 合成路线合成路线 Merck patent 方法一：方法一： 化合物化合物 IV 与与 2-甲酸基甲酸基- 5-(1-哌嗪基哌嗪基) 苯并呋喃（苯并呋喃（V） 反应生成反应生成 1， 4-取代哌嗪取代哌嗪 （VI） 2-甲酸基甲酸基-5-(1-哌嗪基哌嗪基) 苯并呋喃（苯并呋喃（V）由）由 2-甲甲 酸基酸基-5氨基苯并呋喃氨基苯并呋喃 （VII）和）和 N，N-二二(2- 氯乙基氯乙基)氨（氨（VIII）反应）反应

13、生成。生成。 2014.10.20 合成路线合成路线 Merck patent 方法一：方法一： 1-甲基甲基- 2- 氯吡啶磺酸氯吡啶磺酸 （CMPM）和）和 氨气与化合物氨气与化合物 VI 中的羧基反中的羧基反 应生成目标酰应生成目标酰 胺。胺。 2014.10.20 合成路线合成路线 Merck patent 方法二方法二： 5-硝基苯并硝基苯并 呋喃呋喃-2-甲酸乙甲酸乙 酯（酯（IX）与氢）与氢 气和兰尼镍在气和兰尼镍在 甲醇里发生氢甲醇里发生氢 化反应生成化反应生成 5- 氨基苯并呋喃氨基苯并呋喃- 2-甲酸乙酯甲酸乙酯 （X） 。 2014.10.20 合成路线合成路线 Merc

14、k patent 方法二：方法二： 化合物化合物 X与与 N，N-二二(2-氯氯 乙基乙基)氨（氨（VIII） 在二氯甲烷里在二氯甲烷里 发生环化反应发生环化反应 生成生成 5-(1-哌嗪哌嗪 基基)苯并呋喃苯并呋喃-2- 羧酸乙酯羧酸乙酯 （XI）。）。 2014.10.20 合成路线合成路线 Merck patent 方法二：方法二： 二碳酸二叔二碳酸二叔 丁酯在四氢呋丁酯在四氢呋 喃下与化合物喃下与化合物 XI反应生成反应生成5- 4-(叔丁氧羰叔丁氧羰 基基)-1-哌嗪基哌嗪基 苯并呋喃苯并呋喃-2-羧羧 酸乙酯（酸乙酯（XII） 2014.10.20 合成路线合成路线 Merck p

15、atent 方法二：方法二： 化合物化合物 XII 首先与甲酰胺首先与甲酰胺 和醇钠在和醇钠在 N-甲甲 基吡咯烷酮下基吡咯烷酮下 生成酰胺生成酰胺 （XIII），然后），然后 通过盐酸通过盐酸/甲醇甲醇 处理脱去氨基处理脱去氨基 保护生成保护生成 5-(1- 哌嗪基哌嗪基)苯并呋苯并呋 喃喃-2-甲酰胺甲酰胺 （XIV）。）。 2014.10.20 合成路线合成路线 Merck patent 方法二：方法二： 最后，酰胺最后，酰胺 XIV 与与 3-(4-氯氯 丁基丁基)-5-腈腈-吲吲 哚（哚（IV）生成）生成 目标物。目标物。 2014.10.20 合成路线合成路线 优势路线优势路线 原

16、料采用较原料采用较 成熟的方法成熟的方法 反映获得，反映获得， 价格便宜价格便宜 2 路线设计较路线设计较 合理，产率合理，产率 较高较高 3选用选用 常用试剂，常用试剂， 价格合理。价格合理。 2014.10.20 合成路线合成路线 优势路线优势路线 以以5-硝基水杨硝基水杨 醛为起始原料醛为起始原料 与溴乙酸乙酯与溴乙酸乙酯 发生关环反应发生关环反应 生成化合物生成化合物l， 再通过还原反再通过还原反 应得到应得到5-氨基氨基 苯丙呋喃苯丙呋喃-2- 甲酸乙酯甲酸乙酯(化化 合物合物2)。 2014.10.20 合成路线合成路线 优势路线优势路线 然后与双然后与双(2-氯乙氯乙 基基)胺胺

17、 盐酸盐环合成盐酸盐环合成5- 哌嗪苯丙呋喃哌嗪苯丙呋喃-2- 甲酸乙酯甲酸乙酯(化合物化合物 3)，然后直接与，然后直接与 3-(4-氯代丁氯代丁 基基)-5-氰基吲哚氰基吲哚 反应得到反应得到5-(4-(3- (5-氰基吲哚氰基吲哚)丁丁 基基)哌嗪哌嗪)苯并呋苯并呋 喃喃-2-甲甲 酸乙酯酸乙酯(化合物化合物6)， 再通过水解和氨再通过水解和氨 化共八步反应得化共八步反应得 到维拉佐酮到维拉佐酮。 2014.10.20 合成路线合成路线 其他合成方法介绍其他合成方法介绍 5-氨基苯并呋喃氨基苯并呋喃-2-甲酸价格昂贵甲酸价格昂贵 A 法法2: 以以5-氰基吲哚氰基吲哚( 2) 为原为原

18、料，与料，与4-氯丁氯丁 酰氯酰氯( 3) 反应酰化得反应酰化得3-( 4-氯丁酰氯丁酰 基基) -1H-5-氰基氰基 吲哚吲哚( 4) ，将，将4 经乙硼烷还原成经乙硼烷还原成3- ( 4-氯丁基氯丁基) - 1H-5-氰基吲哚氰基吲哚( 5) ，5 与与5-( 1-哌嗪基哌嗪基) 苯并呋喃苯并呋喃- 2-甲酸甲酸( 6) 反应得到反应得到1，4 -双取代哌嗪类化合物双取代哌嗪类化合物7。 最后，在最后，在2-氯氯-1-甲基吡啶甲磺酸甲基吡啶甲磺酸 ( CMPM) 和氨气和氨气 的作用下，将化合物的作用下，将化合物7 中的羧酸转中的羧酸转 化成酰胺得到化成酰胺得到 维拉佐酮维拉佐酮( 1)

19、。其中。其中5-( 1-哌嗪基哌嗪基) 苯并呋喃苯并呋喃-2-甲甲 酸酸( 6) 是由是由5-氨基苯并呋喃氨基苯并呋喃-2-甲酸甲酸 ( 8) 和双和双( 2-氯氯 乙基乙基) 胺胺( 9) 缩合得到。缩合得到。 2014.10.20 合成方法合成方法 保护保护 脱保护增加了反映步骤脱保护增加了反映步骤 相对繁琐相对繁琐 2原料价格原料价格5-硝基苯硝基苯 并呋喃并呋喃-2-甲酸乙酯比甲酸乙酯比A法法5-氨氨 基苯并呋喃基苯并呋喃-2-甲酸便宜甲酸便宜 但是但是 仍较贵仍较贵 B 法法2:以以5-硝基苯并呋喃硝基苯并呋喃 -2- 甲酸乙酯甲酸乙酯(10 )为原料，在为原料，在 甲醇中加入雷尼镍

20、作为催化甲醇中加入雷尼镍作为催化 剂进行氢化反应得到剂进行氢化反应得到5- 氨基氨基 苯并呋喃类化合物苯并呋喃类化合物11 ，11 与与 双双(2- 氯乙基氯乙基)胺胺(9)发生缩合发生缩合 反应得到反应得到5- (1- 哌嗪基哌嗪基)苯并苯并 呋喃呋喃-2- 甲酸乙酯甲酸乙酯(12 ) 在在12 的四氢呋喃溶液中加入保护的四氢呋喃溶液中加入保护 氨基的氨基的Boc2O ，得到，得到5-4- (叔丁氧羰基叔丁氧羰基)-1- 哌嗪基苯哌嗪基苯 并呋喃并呋喃-2- 甲酸乙酯甲酸乙酯( 13). 在在13 的的N- 甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮(NMP )溶液中加入甲酰溶液中加入甲酰 胺和醇钠得到相应的

21、酰胺化合物胺和醇钠得到相应的酰胺化合物( 14) 在在 14中加中加 入入HCl/MeOH 脱去保护基脱去保护基, 得到得到5-(1-哌嗪基哌嗪基)苯苯 并呋喃并呋喃-2-甲酰胺（甲酰胺（15）与）与3-(4-氯丁基氯丁基)-1H-5-氰氰 基吲哚基吲哚(5)反应得到维拉佐酮反应得到维拉佐酮(1) 2014.10.20 药物背景药物背景 研发背景研发背景 2005上半年，Genaissance参加启动期临床试验 2006年，Clinical Date公司启动维拉佐酮关于治疗抑郁症的期临床试 验 2007年，完成期临床试验的药效和安全试验，并进行第二阶段试验 2008年，相关数据在美国精神病学年

22、会中公布 2009年，对300名病人进行长达6个月给药的长期研究 2010年3月，默克向FDA提交关于重度抑郁症的新药申请（NDA） 2010年5月，FDA接受该药的新药审查2011年1月，该药或FDA批准以三 种片剂型上市 2012年10月，Forest公司准备2013年在包括巴西和墨西哥在内的拉丁美 洲地区上市该药。 但根据所查文献显示，但根据所查文献显示，2013年该药只在美国市场销售。年该药只在美国市场销售。 2014.10.20 药物背景药物背景 安全性安全性 盐酸维拉佐酮在8个临床试验共计2 177例MDD患者的临床研究中显示 具有良好的耐受性和安全性。在与安慰剂，对照的临床研究中，因 不良反应导致盐酸维拉佐酮治疗组中止治疗的患者占71，安慰剂 对照组为32，治疗组导致停药的常见不良反应主耍为恶心(13 )和腹泻(12) 。 由于抗抑郁药可增加儿童、青少年和l 824岁年轻人服药初期自杀想 法和自杀行为的风险，因此以上患者要慎用。 维拉唑酮在治疗终止时，尤其突然终止时，会出现戒断症状(烦躁不 安、易怒、眩晕、感觉障碍、意识模糊等症状)。 2014.10.20 专利情况专利情况 2014.10.20 合成路线