抗癫痫药物研究进展

1、离子通道功能和结构异常病因 基因 神经递质功能异常 神经递质功能异常 神经元异常放电 癫痫发作 作用机制 PHTCBZBNDPBESMVPALGTTPMVGBGBPTGPZNSFBM 抑制电压依赖性钠通道 抑制电压依赖性T型钙通道 增强GABA介导的氯内流 通过非NMDA受体抑制钠内流 抑制突触前GABA再摄取 抑制GABA转氨酶 增加脑内GABA水平 作用机制未明 发作类型 药物（依药效顺序排列） 简单部分性苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、苯妥英 钠、扑痫酮 复杂部分性卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮 部分性发展为全身性卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、氯硝基 安定、苯巴比妥 失神发作乙琥胺、丙戊酸

2、、氯硝基安定 强直阵挛发作苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、苯妥英 钠、扑痫酮 肌阵挛发作丙戊酸、氯硝基安定、乙琥胺、ACTH、 扑痫酮 失张力发作同上 婴儿痉挛症ACTH、泼尼松、硝基安定、氯硝基安 定、丙戊酸 药 名 每日剂量 半衰期 最佳血浓度 主要副作用及中毒 （mg/kg） （hr） （mg/L） 苯巴比妥 35 50160 1040 多动，兴奋，皮疹（少数严 重 苯妥英钠 36 760 1020 齿龈肿胀，面容粗，过量可 小脑受累征并可使惊厥发作加重 卡马西平 1030 820 412 嗜睡,步态不稳,白细胞下降,肝 功能受累,皮疹 丙戊酸钠 1540 1120 50100 嗜睡，食欲增

3、加；联合用药 时 2岁小儿应注意特异性肝中毒 扑痫酮 1025 615 615 同苯巴比妥 氯硝基安定 0.020.2 2060 0.020.09 嗜睡，过快加量可使肌 无力,呼吸道分泌物加多，皮疹 ACTH 20IU/d,24周后改为泼尼松 脑实质可逆性萎缩（CT） TPM 为广谱抗癫痫药，目前认为具有四重作用机制： 1选择性的阻滞钠离子通道，限制神经元持续重复爆发 放电；2直接增加y一氨基丁酸(GABA)活性；3通过 阻断红藻氨盐OL一氨基羟甲基异恶唑型(AMPA)氨基酸 受体，阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用；4阻滞T型钙离 子通道。TPM口服吸收快速且较完全，生物利用度约80 ，蛋白结合率

4、低，目前可以用于2岁以上各种类型癫瘌 发作，包括局限性发作、全面强直一阵挛发作、失张力发 作、肌阵挛发作等，对于儿童West综合征及Lennox Gastaut综合征有较好疗效。近几年国内外均有2岁以下小 儿应用TPM的报道，国外推荐的儿童一般剂量是48 mr (kgd)，但国内近几年儿科临床应用的经验为36 mr (kgd)，West综合征及LennoxGastaut综合征患儿剂量 可增加至815 me,(kg-d)， 2001年儿科多中心、开放性研究不良反应发生率为 27 ，以神经系统、消化系统症状和泌汗障碍为主， 严重全身反应、肝肾及血液系统不良反应罕见。神经 系统不良反应主要表现为疲劳

5、、嗜睡或失眠、不安、 共济失调、感觉异常、注意力不集中、思维缓慢、找 词困难等。消化系统症状以厌食和(或)体质量下降最 为突出。我国最先发现儿童服用TPM后约10患儿出 现泌汗障碍 VGB商品名为喜保宁(sabyil)，1989年在英国上市，1997 年获得美国FDA批准。化学结构与GABA类似，为GABA 转氨酶抑制剂，通过与GABA转氨酶上的活性部位共价结 合而不可逆地抑制该酶的活性，使脑内GABA水平增加， 增强GABA介导的中枢神经抑制作用。VGB具有理想的药 动学特征，生物利用度高，口服容易被快速吸收；不与血 浆蛋白结合，广泛分布于全身组织器官，不被代谢，无明 显肝药物酶诱导或抑制作

6、用，也不影响其他药物与血浆蛋 白的结合及细胞色素氧化酶p450的活性，主要以原形经 肾脏排泄。血浆半寿期虽然较短，为58 h，但生物半寿 期较长，与GABA转氨酶抑制的时问有关。VGB很少与其 他抗癫痫药物发生相互作用。 VGB主要用于局限性发作和继发性全面性发作的辅 助治疗，在儿科对婴儿痉挛有较为突出的疗效，尤其 是结节性硬化症所致者疗效非常显著，2004年欧洲 已推荐为治疗婴儿痉挛的一线药之一推荐的儿童剂量 平均为40 mg(kgd)，2次d。VGB与剂量有关的 不良反应主要包括眩晕、头痛、嗜睡、肌张力减低、 焦虑不安、胃肠道不适等，部分长期服药患者体质量 增加，发生机制尚不明。可引起儿童

7、精神行为异常。 该药一个特殊不良反应是可导致视野缺损，以成人多 见，据报道服VGB的成人患者约13可能出现进行 性周边视野缺损，大多数患者停药后可恢复正常。儿 童发生视野缺损罕见病例报道。 GBP由美国辉瑞公司研发，1993年上市。其结构 与GABA相似，在作用上为GABA激动剂，可能通 过促进GABA合成与释放、减少其降解而发挥抗癫 痫作用。，因此与其他抗癫痫药合用时不发生相 互作用。GBP生物利用度约60 ，与剂量有关， 主要用于成人和儿童局限性发作和局限继发全面 性发作的添加治疗，对全面性发作、尤其儿童失 神发作及肌阵挛发作的疗效不佳。但剂量过大时 容易发生不良反应。儿童起始剂量1020

8、 mg (kgd)。无效者增加10 mg(kgd)，分3次口服。 GBP安全性较好，常见不良反应为嗜睡、眩晕、 头痛、共济失调、眼球震颤、乏力、恶心、呕吐 等。儿童也可出现行为异常和体质量增加。 左乙拉西坦具有较强的抗癫痫作用，对局部和全身性 发作都有效，结构与现有抗癫痫药物不同，作用机制 尚未明了，本品药物动力学呈线性，口服吸收完全， 生物利用度达95%，与血浆白蛋白结合率小于10%， 易于透过血脑屏障，大部分经肾脏排泄。一些针对儿 童患者的研究发现，作为联合治疗用药，本品对儿童 多种类型的癫痫均有效，且对难治性癫痫部分发作效 果最为明显，本品用于儿童推荐剂量1020mg/kg，一 天2次，服用1周，然后每周加量1020mg/kg，直到达 到每日6080mg/kg。最常见不良反应是头痛、嗜睡、 厌食和感染。 VGB商品名为喜保宁(sabyil)，1989年在英国上市，1997 年获得美国FDA批准。化学结构与GABA类似，为GABA 转氨酶抑制剂，通过与GABA转氨酶上的活性部位共价结 合而不可逆地抑制该酶的活性，使脑内GABA水平增加， 增强GABA介导的中枢神经抑制作用。VGB具有理想的药 动学特征，生物利用度高，口服容易被快速吸收；不与血 浆蛋白结合，广泛分