抗肿瘤药物的不良反应及临床药学监护加图

1、癌症与心脑血管疾病和意 外事故一起，构成当今世 界所有国家三大死亡原因。 中国已成为世界第二大癌 症高发国 。 抗肿瘤药物可能进入基本 药物目录。 抗肿瘤药物 肿瘤细胞 杀 灭 正常细胞 损 伤 引发不良反应 阻碍疗效的发挥 导 致 临床药师的职责 掌握抗肿瘤药物常见的不良反应及防治措施 。 协助医生选择适宜的化疗方案 。 跟踪观察并尽力减少药物不良反应的发生。 抗肿瘤药物常见的不良反应 局部反应局部反应 全身反应全身反应 临床药学监护要点 组织反应、坏死以及栓塞性静脉炎。 强刺激性药物： 更生霉素 阿霉素 柔红霉素 丝裂霉素 氮芥 光辉霉素 长春新碱 长春花碱 长春瑞宾 全 身 反 应 血

2、液 系 统 毒 性 消 化 系 统 毒 性 心 脏 毒 性 泌 尿 系 统 毒 性 肺 毒 性 神 经 系 统 毒 性 皮 肤 毒 性 主要为骨髓抑制 ：白细胞（ 尤其是中性粒 细胞）减少，血小板减少，严重时红细胞 也会受到影响。 其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程 及个体造血功能等因素有关。 骨髓抑制较明显的药物有：多烯紫杉 醇、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、 亚硝脲类、白消安、奥沙利铂、卡铂、 吉西他滨、顺铂 、氟尿嘧啶、博莱霉 素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、 依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨 蝶呤、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、 氟达拉宾等。 培美曲塞、利妥昔单抗、曲妥珠单抗 干扰素

3、、他莫昔芬 少有骨髓抑制的药物：平阳霉素、门 冬酰胺酶、长春新碱、糖皮质激素 抗肿瘤药物对白细胞的抑制 药物药物抑制程度抑制程度最大抑制最大抑制 （日）（日） 恢复时间恢复时间 （日）（日） 氟达拉宾氟达拉宾重度重度7-1414-21 马利兰马利兰重度重度11-1330-60 卡氮芥卡氮芥重度重度28-4235-90 瘤可然瘤可然重度重度7-1414-28 环磷酰胺环磷酰胺重度重度7-1421-28 马法兰马法兰重度重度7-1414-28 甲氨蝶呤甲氨蝶呤重度重度7-1414-21 柔红霉素柔红霉素重度重度10-1421-28 （一）恶心、呕吐 恶心、呕吐机制 1. 调控呕吐的部位：呕吐中枢

4、、化学催 吐感受区（CTZ）、肠粘膜 2. 化学递质和相关的受体 ：乙酰胆碱、 多巴胺，5-羟色胺（5-HT3）、组胺 恶心、呕吐类型 1. 急性恶心、呕吐： 常发生在化疗后24h内，多静脉给药后1-2h 。 2. 迟发性恶心、呕吐： 发生在化疗24h后 ，持续时间长。 （PS:急性恶心、呕吐控制不好，易发生迟发 性恶心、呕吐。 ) 3. 条件性恶心呕吐：条件反射 抗肿瘤药物致吐风险分级 致吐风险药物 高 （90） 顺铂、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量 1500mgm2），卡莫司汀、达卡巴嗪、 放线菌素D、 中 （3090） 奥沙利铂、阿糖胞苷（用量1gm2时） 、卡铂、异环磷酰胺、环磷酰胺（

5、用量 1500mgm2时）、多柔比星、柔红霉素、 表柔比星、伊达比星、伊立替康 低 （1030） 紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、拓朴替康 、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂 霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量1g m2时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单 抗、曲妥珠单抗 极低 （10） 贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨 、氟达拉滨、利妥昔单抗、长春碱、长春 新碱、长春瑞滨 抗肿瘤药物致吐风险分级 （二）腹 泻 最常见于抗代谢药，如氟脲嘧啶、甲 氨蝶呤、阿糖胞苷等。 较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、 柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫 杉醇、吉非替尼、索拉非尼等 。 干扰素和白介素-2 也可引起腹

6、泻。 （三）便 秘 神经毒性的化疗药物： 长春花生物碱（长春新碱、长春花 碱、长春酰胺、长春瑞宾）、依托泊 苷和顺铂。 其他如多西他赛、米托蒽醌等也有 报告。 （四）黏 膜 炎 机制：影响增值活跃的黏膜组织 一般发生于化疗后57 天 以抗代谢与抗生素类药物多见 首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸 性刺激敏感为早期线索 易继发真菌感染 口腔黏膜炎 （五）肝 毒 性 肝脏损害的三种途径 直接损伤肝细胞 ：大多是特质性的 使肝脏基础病加重：乙肝和丙肝感染 改变抗肿瘤药物的代谢 （五）肝 毒 性 肝毒性类型 常 见 药 物 肝细胞功能障碍 甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巯嘌呤、阿糖胞 苷、依托泊苷、长春新碱、门

7、冬酰胺酶等 静脉阻塞性病 氮烯咪胺、巯嘌呤、长春新碱 慢性肝纤维化 甲氨蝶呤 以蒽环类抗肿瘤药最为常见 心脏毒性分类 1. 急性心脏毒性：在用药后数小时至数天发 生，主要为心电图变化 ，是可逆性的 。 2. 迟发型心脏毒性：发生于用药16 个月后, 由剂量累积所致，主要为心肌损害而致的 心力衰竭。 CHF与多柔比星静脉推注的累积剂量 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0100200300400500600700800900 MD Anderson Von Hoff 抗肿瘤药物安全累积剂量 阿霉素：550mg/m2 表阿霉素：1000mg/m2 吡喃阿霉素：900

8、1000mg/m2 柔红霉素：600mg/m2 儿童330mg/m2 去甲氧柔红霉素：400mg/m2 米托蒽醌：140160mg/m2 （一）肾 毒 性 产生的原因 1. 肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结 晶，引起阻塞 。 2. 直接损害肾脏 顺铂是最易引起肾脏损害的药物 （一）肾 毒 性 药物常见毒性 顺铂 肾小管上皮坏死，严重时可 致急性肾衰 卡铂肾功能不全较顺铂少见 卡氮芥 肾小球硬化，肾小管萎缩， 间质纤维化 （一）肾 毒 性 环磷酰胺肾小管损伤 丝裂霉素 肾功能不全/溶血性尿毒症 综合症 贝伐单抗 蛋白尿，严重时可引起肾 病综合征 甲氨蝶呤 损害肾小球滤过和肾小管 排泄 （二）膀 胱

9、 毒 性 主要是引起出血性膀胱炎 表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重 时产生血尿。 常见药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、 喜树碱等。 主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。 最常见的药物是博来霉素、平阳霉素 和亚硝脲胺、丝裂霉素等。 药物毒性反应表现 博来霉素非特异性肺炎到肺纤维化 平阳霉素肺纤维化 丝裂霉素间质性肺炎 卡氮芥急性、迟发性肺纤维化 环磷酰胺间质性肺炎、肺纤维化 马法兰间质性肺炎 紫杉醇肺水肿，同时伴有胸腔积液和外周水肿 甲氨蝶呤间质性肺炎 吉非替尼间质性肺炎 吉西他滨轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征 包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性 1. 周围神经系统毒性反应：感觉异常、感觉障 碍

10、、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、 肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等。 2.中枢神经系统毒性：躁动、抑郁、嗜睡、谵妄 等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、 面瘫等。 大多与药物剂量相关。 抗肿瘤药物引起的神经毒性 药物常见毒性反应 甲氨蝶呤急性脑膜刺激，蛛网膜炎/截瘫， 坏死性白质脑病 顺铂、卡铂周围神经病变 长春新碱末梢神经炎，肠麻痹 异环磷酰胺、氟尿嘧 啶 中枢神经系统毒性（嗜睡、意识模 糊、昏迷、小脑共济失调） 紫杉醇外周神经病变 常见的皮肤反应有手足综合征、脱发、 皮疹等。 手足综合征 卡培他宾和索拉非尼最为明显，脂 质体阿霉素也有报道 。 手足综合征 皮疹 常见于靶向药物如吉

11、非替尼、西妥昔单 抗。 皮 疹 脱发 以蒽环类和植物类药物最为明显。 可逆，通常在停药后1 个月2 个月内头 发就可再生，一般不需做特殊处理 。 临床药学监护要点 防胜于治 控制浓度、滴速 采用深静脉置管 具有扩血管作用的药物硫酸镁、硝酸甘油、 喜疗妥、肝素凝胶等 。 （一）白细胞 集落刺激因子 当白细胞3.0时，G-GSF 50g/d，连用35d； 1.01.99时，G-GSF 100g/d，连用57d； 1.0时，G-GSF 250g/d，连用57d。 PS:并不能阻止白细胞继续下降 其他药物：鲨肝醇、利血生、生白胺及激素类 （二）血小板 患者教育 输注PLT 悬液 重组人血小板生成素 （

12、一）恶心、呕吐 急性呕吐 1. 高致吐风险：5-HT3受体拮抗剂+地米+阿瑞 吡坦 2. 中致吐风险药物： a）蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗：5-HT 受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦 b）其他：5-HT受体拮抗剂+地米 （一）恶心、呕吐 急性呕吐 3. 低致吐风险药：地塞米松 8mg 4.极低致吐风险药： a）化疗前不必常规应用； b）对用药后呕吐控制不佳，单次应用地米 8mg，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪； （一）恶心、呕吐 迟发性呕吐 1. 高致吐风险：地米+阿瑞吡坦 2. 中致吐风险： a）蒽环类+环磷酰胺联合化疗：阿瑞吡坦 单药 b）其他：单独应用地米或5-HT3受体拮抗 剂 3. 低致吐风险：

13、不推荐常规应用止吐药 （二）腹 泻 查明腹泻原因； 进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体； 避免对胃肠道有刺激的药物； 止泻药：思密达、洛哌丁胺等； 必要时静脉补充液体和电解质； 腹泻次数1 日超过5 次以上或有血性腹泻者 应停用有关化疗药物。 （三）便 秘 适当运动,多饮水,膳食富含纤维，多食 新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体； 缓泻剂或润肠药软化大便； 控制使用5-HT3 受体拮抗剂的次数； 必要时通过腹部CT了解肠道情况。 （四）黏 膜 炎 口腔护理 合理调整进食，避免 刺激性食物。 加强支持治疗，纠正 水盐电解质失衡。 （五）肝 毒 性 监测肝功能指标 化疗前查乙肝病毒定量 使用保肝药物

14、注意监测患者心功能的变化。 注意化疗药物用量 联合应用自由基清除剂，如辅酶Q10、 维生素C、维生素E及锌离子鳌合剂右 丙亚胺等 以预防为主 监测肾功能指标 注意水化、碱化尿液 、使用解救药 顺铂 甲氨蝶呤 环磷酰胺 注意药物间的相互作用 脱 发 目前没有更好的处理脱发的方法 更重要的是心理治疗 化疗开始前最好让患者剪短发 化疗期间尽量减少梳头次数 化疗期间头部降温会减少脱发 肺毒性 神经系统毒性 Thank you! 骨髓抑制较明显的药物有：多烯紫杉 醇、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、 亚硝脲类、白消安、奥沙利铂、卡铂、 吉西他滨、顺铂 、氟尿嘧啶、博莱霉 素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、

15、 依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨 蝶呤、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、 氟达拉宾等。 低 （1030） 紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、拓朴替康 、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂 霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量1g m2时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单 抗、曲妥珠单抗 极低 （10） 贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨 、氟达拉滨、利妥昔单抗、长春碱、长春 新碱、长春瑞滨 抗肿瘤药物致吐风险分级 包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性 1. 周围神经系统毒性反应：感觉异常、感觉障 碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、 肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等。 2.中枢神经系统毒性：躁动、抑郁、嗜睡、谵妄 等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、 面瘫等。 大多与药物剂量相