抗磷脂综合征的治疗

1、1 治疗目的：防止血栓和流产的再发生。 治疗方法：抗凝治疗 激素及免疫抑制剂治疗 其它治疗 2 APL阳性无症状者阳性无症状者 1.无症状性apl阳性：应避免可能导致高凝的药物， 如避孕药等。此外，可以考虑口服小剂量阿司匹林 预防，但目前尚无临床试验证实其有效性。 2.SLE患者出现无症状的apl阳性：在队列研究中已 证实，除小剂量阿司匹林外，可加用羟氯喹预防血 栓。 3 血栓的一级、二级预防血栓的一级、二级预防 一级预防？缺乏前瞻性对照研究，尚无关于原 发APS患者血栓栓塞一级预防的建议。 二级预防？ 抗凝强度？ 抗凝时间？ 4 基本观点基本观点 VitK拮抗剂治疗的标准强度：INR2.0-

2、3.0。 高强度抗凝：INR3.0-4.0。 5 如何决定抗凝强度？如何决定抗凝强度？ 高风险：3倍以上APL。 1.高风险，或多部位脑缺血，或2次以上临床事件者。标准强 度抗凝联合小剂量阿司匹林。 2.高风险、心梗史，需长期使用高强度抗凝，或标准强度抗 凝联合小剂量阿司匹林。 3.高风险APS患者进行经皮冠状动脉支架术应给与充分的抗 血栓治疗：抗凝（INR2.0-3.0）氯吡格雷75mg/d,阿司匹林 100mg/d. 6 如何决定抗凝时间？如何决定抗凝时间？ 血栓是否存在诱因？是否存在永久的血栓风险（如合并CTD ）？ APL的类型和滴度如何？ 血栓的部位是否重要？ 短期抗凝的指征：有诱因

3、，APL单次阳性。 长期抗凝的指征：无诱因，存在长期危险因素，如易栓或自 身免疫病。重要部位如肺栓塞。高滴度APL：3倍以上。 7 二级预防二级预防 抗血栓治疗强度的建议： VTE：中等强度华法林抗凝。 脑卒中：阿司匹林。 其它类型动脉血栓栓塞：中等强度华法林加阿司匹林。 广泛或少见部位血栓形成：需考虑高强度抗凝。 疗程的建议：一般情况下应持续抗血栓治疗，尤其DD持续不 降，SLE病情持续活动。APL持续高滴度。有其它血栓高危 因素存在。 8 APS患者血栓预防管理患者血栓预防管理 初次静脉血栓：华法林抗凝，目标值INR2-3.疗程：APL谱为 低危的患者可限制为3-6月。 动脉血栓：华法林抗

4、凝，提高目标值之INR3.或华法林抗凝 （ INR2-3 ）联合抗血小板聚集（阿司匹林）。实施上述治 疗前需评估出血风险。 复发性顽固性血栓：辅助治疗：他丁类（降脂、抗炎、抗栓 作用）、羟氯喹。 替代治疗：低分子肝素。 9 APS的抗血栓治疗的抗血栓治疗 尚无国际公认的方案。 抗凝、抗血小板、溶栓。 10 APS的抗凝治疗的抗凝治疗 充分的抗凝治疗是APS治疗的关键。 基本用药为肝素、华法林、阿司匹林。 11 肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 2. 生物利用度生物利用度(SC) 15-30

5、% 90% 3. 激活血小板激活血小板 强强 弱弱 4. 血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 5. 肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 6. 监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 7. 骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 8. 清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 9. 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 10. 根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 11. 鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 肝素至少使用5天，过渡到华法林长期抗血栓治疗。 12 华法林的药理作用机制华法林的药理作

6、用机制 凝血因子凝血因子、X X需经需经 过羧化后才能具有生物活性，过羧化后才能具有生物活性， 而这一过程需要维生素而这一过程需要维生素K K参与。参与。 华法林抑制肝脏环氧化还原华法林抑制肝脏环氧化还原 酶，使无活性的氧化型维生酶，使无活性的氧化型维生 素素K K无法还原为有活性的还原无法还原为有活性的还原 型型VKVK，阻止阻止VKVK的循环应用，的循环应用， 干扰干扰VKVK依赖性凝血因子依赖性凝血因子IIII、 VIIVII、IXIX、X X的羧化，使这些的羧化，使这些 凝血因子无法活化，仅停留凝血因子无法活化，仅停留 在前体阶段（有抗原，无活在前体阶段（有抗原，无活 性），而达到抗凝

7、的目的。性），而达到抗凝的目的。 13 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测。华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测。 在健康个体，口服在健康个体，口服90min90min后血药浓度达到高峰。后血药浓度达到高峰。 半衰期半衰期36-42h36-42h，通过结合血浆蛋白（主要是白蛋白）在体内循，通过结合血浆蛋白（主要是白蛋白）在体内循 环。环。 华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝 作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林 以原形从尿排出以

8、原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂 量。量。 华法林可通过胎盘，胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未华法林可通过胎盘，胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未 发现有华法林存在。发现有华法林存在。 药动学药动学 14 副作用副作用 主要是出血，最常见鼻出血、牙龈出血、咯主要是出血，最常见鼻出血、牙龈出血、咯 血、皮肤瘀斑、血尿、经血过多、便血、伤血、皮肤瘀斑、血尿、经血过多、便血、伤 口及溃疡处出血不易停等。口及溃疡处出血不易停等。 据报道，出血的发生率为据报道，出血的发生率为2%2%48%48%。 15 APS的华法林抗凝治疗结论的华法林抗

9、凝治疗结论 1.高强度的华法林治疗对预防血栓复发与中等强度华法林治 疗相比并无优势。 2.中等强度华法林（INR2-3）治疗更适宜。 16 根据根据INRINR值确定下次服用的华法林剂量，值确定下次服用的华法林剂量， 1.1.第第1 1周至少查周至少查3 3次次INRINR 2.1 2.1周后改为每周周后改为每周1 1次，直到第次，直到第4 4周周 3.INR 3.INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目 标范围），每标范围），每4 4周查一次周查一次INRINR 17 治疗窗窄治疗窗窄 药物起效和失效缓慢药物起效和失效缓慢 疗效受食物和药物的影响疗效

10、受食物和药物的影响 需要频繁调整药物剂量需要频繁调整药物剂量 目前华法林治疗存在问题目前华法林治疗存在问题 18 2000年阿加曲班年阿加曲班 - - 直接直接IIa抑制剂抑制剂 化学合成类药物，精氨酸衍生物。化学合成类药物，精氨酸衍生物。 分子量小，为分子量小，为527527，直接进入血栓内部灭活凝血酶，直接进入血栓内部灭活凝血酶 不受年龄、性别、肾功能影响不受年龄、性别、肾功能影响 肝脏代谢，粪便、胆汁排出肝脏代谢，粪便、胆汁排出 较少药物干扰作用较少药物干扰作用 无免疫源性，批准用于无免疫源性，批准用于HITHIT、肾功能不全用药、肾功能不全用药 静脉注射，半衰期静脉注射，半衰期4545

11、分钟，持续静脉应用，目前少量临床对分钟，持续静脉应用，目前少量临床对 比研究比研究 19 阿加曲班阿加曲班 - - 肝素肝素 - - 低分子肝素低分子肝素 分子量 527 约12000 约5000 AT依赖 非依赖 依赖依赖 作用部位 IIa IIa、Xa Xa 作用方式 可逆 不可逆 不可逆 作用强度 强非常强强 剂量反应曲线 缓慢 急剧缓慢 半衰期 1530分钟 受剂量影响110分钟 抗原性 - + + 20 利伐沙班：利伐沙班： 第一个口服直接第一个口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂 商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特异性、竞争性直接抑制Xa因

12、子 以抑制凝血酶生成和血栓形成 抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因 子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子 对血小板聚集无直接作用，不会影 响止血过程 Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421. 噁唑烷酮 (母核） 5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺 人人Xa因子与利伐沙班的复合物因子与利伐沙班的复合物 21 利伐沙班特点利伐沙班特点 生物利用度高 (10mg，接近100%) 快速起效（给药后2

13、4小时血药浓度达峰值） 平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时） 与药物之间相互作用小，性能稳定 双通道排泄 1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢 多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物 不受年龄、性别、体重、食物影响 治疗窗宽，无需监测凝血功能 对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程，出血风险低 22 溶栓、抗血小板治疗。 血栓形成和血小板减少同时出现时，中至重度血小板减少的 患者如抗凝则出血的危险性明显增加。建议：血小板3万时 抗凝要谨慎。达到5万方可开始试验性抗凝治疗，此类患者的 国标值推荐达到2即可。 小剂量阿司匹林不能有效预防血栓，但和华法林联合可

14、进一 步减少血栓再发。 23 APS妊娠原则妊娠原则 肝素加小剂量阿司匹林预防流产较单用阿司匹林更有效。 有血栓病史的推荐充分抗凝。 大剂量泼尼松并不能预防流产，还可增加孕妇并发症，如妊 娠糖尿病、高血压和毒血症。 一旦怀孕即开始肝素抗凝。孕前阿司匹林预防，根据情况调 整抗凝强度。分娩前一周停阿司匹林，肝素继用。 24 APS妊娠的推荐治疗妊娠的推荐治疗 临床情况临床情况妊娠妊娠妊娠后妊娠后 既往有血栓史肝素或低分子肝素回到华法林 APL阳性，但无血栓或妊 娠失败 小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林 中至高滴度APL（三样） 抗体，同时2次以上第一阶 段流产，或1次或多次死胎， 或1次以上因胎盘功能

15、不全 导致的早产。 小剂量阿司匹林和预防性 肝素或低分子肝素 继续肝素或低分子肝素至 产后6周，以后小剂量阿司 匹林终身服用。 妊娠失败时预防用药可予低分子肝素或低分子肝素加小剂量阿司匹林。此方案妊娠 并发症比过去推荐的泼尼松加阿司匹林方案明显减少，成功率可达75%以上，成为 APS妊娠治疗的金标准。上述方案失败者再次妊娠时可加用静脉用丙球治疗。 25 妊娠不用药，成功率30%，联合阿 （50%），阿加肝素（70%），可考 虑二线药物。 26 其它治疗其它治疗 中医中药 27 谢谢！ 28 APL阳性无症状者阳性无症状者 1.无症状性apl阳性：应避免可能导致高凝的药物， 如避孕药等。此外，可

16、以考虑口服小剂量阿司匹林 预防，但目前尚无临床试验证实其有效性。 2.SLE患者出现无症状的apl阳性：在队列研究中已 证实，除小剂量阿司匹林外，可加用羟氯喹预防血 栓。 29 APS的抗凝治疗的抗凝治疗 充分的抗凝治疗是APS治疗的关键。 基本用药为肝素、华法林、阿司匹林。 30 APS的华法林抗凝治疗结论的华法林抗凝治疗结论 1.高强度的华法林治疗对预防血栓复发与中等强度华法林治 疗相比并无优势。 2.中等强度华法林（INR2-3）治疗更适宜。 31 利伐沙班特点利伐沙班特点 生物利用度高 (10mg，接近100%) 快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值） 平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时） 与药物之间相互作用小，性能稳定 双通道排泄 1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢 多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物 不受年龄、性别、体重、食物影响 治疗窗宽，无需监测凝血功能 对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程，出血风险低 32 APS妊娠的推荐治疗妊娠的推荐治疗 临床情况临床情况妊娠妊娠妊娠后妊娠后 既往有血栓史肝素或低分子肝素回到华法林 APL阳性，但无血栓或妊 娠失败 小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林 中至高滴度