内科学教学课件：类风湿关节炎

1、类风湿关节炎类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis,RA) 风湿免疫性疾病风湿免疫性疾病 关节损害关节损害为突出表现为突出表现类风湿关节炎类风湿关节炎 强直强直 性脊柱炎性脊柱炎 骨关节炎骨关节炎 痛风性关节炎痛风性关节炎 银屑病银屑病 关节炎关节炎 肠病性关节炎肠病性关节炎 反应性关节炎反应性关节炎 系统性损害系统性损害为突出表现为突出表现系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 干燥综合征干燥综合征 血管炎血管炎 硬皮病硬皮病 炎性肌病炎性肌病 混合混合 性结缔组织病性结缔组织病 抗磷脂综合征抗磷脂综合征 成人成人still病病 幼幼 年特发性关节炎年特发性关节炎 雷诺病雷诺病 概概

2、 述述 以周围关节受累为主的全身性自身免疫病以周围关节受累为主的全身性自身免疫病 关节炎关节炎（慢性、对称性、（慢性、对称性、进行性多关节炎进行性多关节炎） 关节外表现关节外表现 慢性病，病情持续，反复发作，最终导致关节慢性病，病情持续，反复发作，最终导致关节 破坏破坏 危害性危害性常见病常见病 致残致残 病病 因因 n环境因素环境因素尚无发现直接感染因子尚无发现直接感染因子 病毒、细菌、支原体病毒、细菌、支原体 n遗传易感性遗传易感性单卵双生发病率单卵双生发病率12-30% 双卵双生发病率双卵双生发病率4% n免疫紊乱免疫紊乱主要发病机制主要发病机制 发病机制发病机制 外界抗原被巨噬细胞吞噬

3、外界抗原被巨噬细胞吞噬 激活激活CD4+T 细胞细胞 B淋巴细胞激活、分化为浆细胞淋巴细胞激活、分化为浆细胞 浆细胞分泌类风湿因子及其它抗体浆细胞分泌类风湿因子及其它抗体 滑膜巨噬细胞活化，分泌细胞因子、滑膜巨噬细胞活化，分泌细胞因子、 炎症介质、酶等炎症介质、酶等 关节滑膜炎症反应和关节破坏关节滑膜炎症反应和关节破坏 RF-针对针对IgG稳定区稳定区 Anti-CCP 诊断、预后、发病机制诊断、预后、发病机制 CKs TNF, LT，L-6 ： 生长、分化、放大生长、分化、放大 IL-10：B细胞细胞 持续慢性炎症持续慢性炎症 提呈抗原提呈抗原 共刺激信号共刺激信号 活化自身反应活化自身反应

4、TC (1/3) CXCL 13：募集募集B细胞细胞 CXCL 21：吸引吸引T T细胞细胞 LT- ：初级初级BC滤泡滤泡形成形成 RARA关节内致炎性细胞因子和抗炎性细胞因关节内致炎性细胞因子和抗炎性细胞因 子之间的失衡子之间的失衡 致炎性细胞因子致炎性细胞因子 抗炎性细胞因子抗炎性细胞因子 IL-10IL-10 IL-13IL-13 IL-11IL-11 IL-1IL-1 TNFa TNFa 趋化因子趋化因子 TGFTGFb b sTNF-RsTNF-R IL-1raIL-1ra IL-12IL-12 IL-15IL-15 FGFFGF PDGF PDGF VEGFVEGF IL-6IL

5、-6 LIFLIF OSMOSM GM-CSFGM-CSF M-CSFM-CSF 病病 理理 n滑膜炎滑膜炎（synovitis）关节表现的基础关节表现的基础 n血管炎血管炎（vasculitis）关节外表现的基础关节外表现的基础 如类风湿结节如类风湿结节 临床表现临床表现 n一般情况一般情况 n关节表现关节表现 n关节外表现关节外表现 （一）一般情况（一）一般情况 n性别性别 女性多见，女性多见，3倍倍 n发病年龄发病年龄 任何年龄任何年龄 80% 35-50岁岁 n起病起病 缓慢隐匿缓慢隐匿 n病程病程 慢性，反复发作慢性，反复发作 n其他其他 可有低热可有低热, ,乏力乏力, ,全身不适

6、全身不适, , 体重下降等体重下降等 （二）关节表现（二）关节表现 n 晨晨僵僵 n 疼疼痛与压痛痛与压痛 n 肿胀肿胀 n 关节畸形关节畸形 n 关节功能障碍关节功能障碍 骶髂关节 髋关节 颞下颌关节 颈椎小关节 胸锁关节 肩关节 肘关节 腕关节 掌指关节 近端指 间关节 膝关节 跖趾关节 踝关节 跟距关节 掌趾关节 早期常累及的关节 晚期可累及的关节 关节受累表现关节受累表现 梭形肿胀 天鹅颈样畸形天鹅颈样畸形 尺侧偏斜 峰谷畸形峰谷畸形 距下关节内翻 爪形趾，跖骨头跖屈、腓侧偏斜 大hallux valgus or bunion deformity of the great toe l颈

7、椎受累颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压颈痛、活动受限，脊髓受压 l肩、髋关节受累肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，局部疼痛和活动受限， 很难发现肿胀很难发现肿胀 l颞颌关节受累颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，讲话或咀嚼时疼痛加重， 甚至张口受限甚至张口受限 关节外表现关节外表现 1 1 类风湿结节类风湿结节 (Rheumatoid Nodule) (Rheumatoid Nodule) 20%20%30%30% 较特异较特异 关节隆突和受压部位关节隆突和受压部位 提示活动，且常有全身并发症提示活动，且常有全身并发症 l关节外损害的基础关节外损害的基础 l可出现在任何系统可出现在任何系统

8、 l甲床指端瘀点甲床指端瘀点 l巩膜炎、虹膜睫状体炎巩膜炎、虹膜睫状体炎 l指趾坏疽指趾坏疽 l多有严重的关节外表现多有严重的关节外表现 关节外表现关节外表现 肺间质病变肺间质病变 30% 肺结节样改变肺结节样改变 Caplan综合征综合征 胸膜炎胸膜炎 肺动脉高压肺动脉高压 Rheumatoid Nodules in the Lung 关节外表现关节外表现 4 4 心包炎心包炎 30% 30%少量心包积液，多不引起症少量心包积液，多不引起症 状状 关节外表现关节外表现 5 5 肾脏损害肾脏损害 很少见很少见 注意抗风湿药物的肾脏损害和长期注意抗风湿药物的肾脏损害和长期RARA并并 发的淀粉样

9、变发的淀粉样变 关节外表现关节外表现 6 6 胃肠道表现胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损 伤伤 7.7.神经病变神经病变 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起 8.8.血液系统病变血液系统病变 贫血、血小板增多、贫血、血小板增多、FeltyFelty综合征综合征 9 9 干燥综合征干燥综合征 30% 30%40%40%， 以中年妇女多

10、见以中年妇女多见 关节外表现关节外表现 实验室及辅助检查实验室及辅助检查 1、血象、血象贫血，血小板贫血，血小板 2、血沉、血沉(ESR) 观察滑膜炎症活动性和严重性的指标之一观察滑膜炎症活动性和严重性的指标之一 3、C反应蛋白反应蛋白(CRP) 是炎症过程中出现的急性期蛋白之一是炎症过程中出现的急性期蛋白之一 是判断是判断RA病情活动性的指标之一病情活动性的指标之一 4、自身抗体、自身抗体 类风湿因子（类风湿因子（RF） 自身抗体，分为自身抗体，分为IgM、IgG、IgA型型 n临床意义临床意义 见于见于70%的的RA患者，并且含量与病情患者，并且含量与病情 的活动性和严重性成正比。的活动性

11、和严重性成正比。 RF对对RA的诊断不具特异性，的诊断不具特异性，RF也可出也可出 现在现在RA以外的多种风湿性疾病和非风湿以外的多种风湿性疾病和非风湿 性疾病，甚至性疾病，甚至5%以下的正常人也可出现以下的正常人也可出现 低滴度的低滴度的RF。 RF阴性也不能排除阴性也不能排除RA。 血清学早期诊断：自身抗体血清学早期诊断：自身抗体 1956年年 RF 1964年年 APF 1979年年 AKA 1989年年 抗抗RA33抗体抗体 1993年年 APF和和AKA的靶抗原为的靶抗原为filaggrin 1994年年 抗抗Sa抗体抗体 1998年年 AFA（抗（抗filaggrin抗体）抗体）

12、2000年年 抗抗CCP抗体抗体（抗环瓜氨酸肽抗体）（抗环瓜氨酸肽抗体） 对对RA的敏感性和特异性高，有助于的敏感性和特异性高，有助于RA的早期的早期 诊断诊断 5、免疫复合物和补体、免疫复合物和补体 免疫复合物免疫复合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，患者血清中出现各种类型的免疫复合物， 尤其是活动期和尤其是活动期和RF阳性的阳性的RA患者患者 补体补体(complement, C) 急性期和活动期急性期和活动期，患者血清，患者血清补体升高补体升高；伴有血；伴有血 管炎者可出现低补体血症管炎者可出现低补体血症 6、其他辅助检查、其他辅助检查

13、关节滑液关节滑液(synovial fluid) 正常膝关节腔滑液不超过正常膝关节腔滑液不超过3.5ml； 关节有炎症时滑液增多关节有炎症时滑液增多 正常滑液中正常滑液中WBC 200106/L，粘度高；粘度高； 关节炎滑液关节炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒细胞占优势，粘度差中性粒细胞占优势，粘度差 类风湿结节的活检类风湿结节的活检 呈血管炎改变呈血管炎改变 7、关节影像学检查、关节影像学检查 X线检查线检查 n部位部位首选双手及腕关节首选双手及腕关节 n意义意义RA的诊断、关节病变的分期及监测病的诊断、关节病变的分期及监测病 情演变情演变 n表现表现期期 关节周围软

14、组织肿胀，关节端骨关节周围软组织肿胀，关节端骨 质疏松质疏松 期期 关节间隙狭窄关节间隙狭窄 期期 关节面出现虫蚀样改变关节面出现虫蚀样改变 期期 关节半脱位和关节纤维性和骨关节半脱位和关节纤维性和骨 性强直性强直 进行性加重的关节破坏进行性加重的关节破坏: :一位一位6060岁岁 女性女性RARA患者右患者右PIPPIP3 3 7 7年内的变化 年内的变化 3/1989 11/1990 3/1992 11/19931/1995 6/1996 CT：可以显示在可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏线片上尚看不出的骨破坏 MRI：可以显示关节软组织早期病变可以显示关节软组织早期病变、滑膜滑膜 水肿和

15、骨髓水肿水肿和骨髓水肿 超声：可以早期检测滑膜炎症、骨侵蚀超声：可以早期检测滑膜炎症、骨侵蚀 7、关节影像学检查、关节影像学检查 诊断标准诊断标准 n 美国风湿病学会于美国风湿病学会于19871987年修订的年修订的RARA分类标准分类标准 n 一些早期或不典型的患者，需结合一些早期或不典型的患者，需结合RARA临床特临床特 点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合 分析分析 n20102010年年ACR/EULARACR/EULAR关于关于RARA新的分类标准新的分类标准 1987年修订的年修订的RA分类标准分类标准 1、晨僵晨僵: 至少至少1小时小时

16、 (6周周)。 2、多关节炎、多关节炎: 14个个关节区关节区中中3个同时肿胀或积液个同时肿胀或积液 (6周周)。 3、手关节炎、手关节炎: 腕关节或掌指关节或近端指腕关节或掌指关节或近端指 间关节肿胀间关节肿胀(6周周)。 4、对称性关节炎、对称性关节炎 (6周周)。 5、类风湿结节、类风湿结节 6、 X线线: 手和腕关节的手和腕关节的X线改变。线改变。 7、类风湿因子、类风湿因子: 类风湿因子类风湿因子阳性阳性(该滴度在正常人该滴度在正常人 的阳性率的阳性率 10个关节（至少一个小关节小关节受累） 5 CRP和ESR正常 0 0 6周 CRP或或ESR异常异常 1 1 6周 鉴别诊断鉴别诊

17、断 1、风湿性关节炎、风湿性关节炎 青少年多见青少年多见 起病前有咽喉炎，起病较急起病前有咽喉炎，起病较急 游走性四肢大关节痛，无关节骨质破坏游走性四肢大关节痛，无关节骨质破坏 无晨僵无晨僵 有关节外表现有关节外表现 对水杨酸制剂反应良好对水杨酸制剂反应良好 ASO升高，升高，RF阴性阴性 2、骨性关节炎、骨性关节炎 多见于多见于50岁以上者岁以上者 负重关节如膝、髋、脊柱等受累多见负重关节如膝、髋、脊柱等受累多见 手指远指关节出现骨性增生和结节手指远指关节出现骨性增生和结节 关节痛劳累后加重，休息后缓解关节痛劳累后加重，休息后缓解 无明显晨僵或晨僵轻无明显晨僵或晨僵轻 血沉多正常，血沉多正常

18、，RF阴性阴性 关节关节X线检查无侵蚀性病变线检查无侵蚀性病变 鉴别诊断鉴别诊断 3、 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 多见于青壮年男性多见于青壮年男性 主要侵犯骶髂关节及脊柱主要侵犯骶髂关节及脊柱 非对称性的下肢大关节炎非对称性的下肢大关节炎 极少累及手关节极少累及手关节 RF阴性阴性 HLA-B27阳性阳性 鉴别诊断鉴别诊断 4、 银屑病关节炎银屑病关节炎 多发生于皮肤银屑病变后多发生于皮肤银屑病变后 以远端指间关节受累更明显以远端指间关节受累更明显 有该关节的附着端炎和手指炎有该关节的附着端炎和手指炎 同时有骶髂关节炎及脊柱炎同时有骶髂关节炎及脊柱炎 RF阴性阴性 鉴别诊断鉴别诊断 5、系统性

19、红斑狼疮、系统性红斑狼疮 关节病变较关节病变较RA轻轻 X线检查无关节侵蚀性改变和骨质破坏线检查无关节侵蚀性改变和骨质破坏 关节外的系统性症状较突出关节外的系统性症状较突出 如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等 血清抗血清抗ds DNA、抗、抗Sm抗体阳性，抗体阳性，补体补体 鉴别诊断鉴别诊断 治治 疗疗 n目前尚无根治方法目前尚无根治方法 n治疗目标治疗目标 临床缓解临床缓解 疾病低活动度疾病低活动度 n治疗原则治疗原则 早期早期 达标达标 个体化个体化 RA的治疗目标 美国FDA指南中的定义 完全缓解完全缓解： ACR缓解标准+放射学停滞放射学停滞,并且 连续停药维持6个月

20、 美国ACR(2002)治疗指南中 指出，RA治疗的最终目标 应是完全缓解完全缓解 Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. FDA. February 1999. /cber/gdlns/rheumcln.htm. Arthritis Rheum 2002;46:328 美国风湿病学会(ACR)制订的 的临床缓解临床缓解标准（1981年） 1.无疲劳感 2.无关节痛 3.无关节压痛或关节活动痛 4.无关节肿胀或腱鞘肿胀 5.晨僵15分钟 6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男 性20mm/h

21、) 需满足6项中的5项, 并连续维持2个月 改良改良ACR标准标准：省略了以上第1项；5 项中需满足4项 治疗措施治疗措施 n一般性治疗一般性治疗 休息、制动、功能锻炼、理疗休息、制动、功能锻炼、理疗 n药物治疗药物治疗 n外科手术治疗外科手术治疗 滑膜切除术滑膜切除术 人工关节置换术人工关节置换术 药物治疗药物治疗 WHO抗类风湿关节炎的药物分类抗类风湿关节炎的药物分类 1 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs） 2 改变病情抗风湿药（改变病情抗风湿药（DMARDs） 3 糖皮质激素（糖皮质激素（GC） 4 植物药植物药 5 生物制剂生物制剂 1、非甾体抗炎药（、非甾体抗炎药（NSAID

22、s） n 作用机理作用机理 抑制抑制COX，减少，减少PG合成合成 ，消炎镇痛，消炎镇痛 n 治疗地位治疗地位 缓解关节疼痛、肿胀、晨僵及发热等症状缓解关节疼痛、肿胀、晨僵及发热等症状 不能阻断不能阻断RA的病情进展的病情进展 n 副作用副作用 胃肠道反应、肾毒性和心血管意外胃肠道反应、肾毒性和心血管意外 常用的常用的NSAIDs类药物类药物 布洛芬，消炎痛，萘普生，炎痛喜康布洛芬，消炎痛，萘普生，炎痛喜康 双氯酚酸，醋氯酚酸双氯酚酸，醋氯酚酸 美洛昔康，瑞力芬，普威，罗丁美洛昔康，瑞力芬，普威，罗丁,乐松乐松 塞来昔布塞来昔布,依托考昔依托考昔 2、改变病情抗风湿药、改变病情抗风湿药 （DM

23、ARDs) n共同特点共同特点 起效时间长（慢作用药）起效时间长（慢作用药） 有控制病情进展的可能有控制病情进展的可能 n原则原则 RA一旦确诊后应尽早使用一旦确诊后应尽早使用DMARDs 联合用药联合用药 常用的常用的DMARDs n甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX） 7.5-20mg Qw n羟氯喹羟氯喹 0.1-0.2 Bid,氯喹氯喹0.25 Qd n来氟米特来氟米特10-20mg Qd n柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶1.0 Bid n其它：硫唑嘌呤、环磷酰胺、环胞素其它：硫唑嘌呤、环磷酰胺、环胞素A 药物药物 起效时起效时 间间( (个月 个月) ) 常用剂常用剂 量量( (mgmg) ) 给药给

24、药 途径途径 毒性反应毒性反应 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1 1- -2 2 7.57.5 1515 每周每周 口服口服 肌注肌注 静注静注 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、胃肠道症状、口腔炎、皮疹、 脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒 性，肺间质变（罕见但严重，性，肺间质变（罕见但严重， 可能危及生命）可能危及生命） 柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶 1 1- -2 2 10001000 2323 次次/ / 日日 口服口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道 不耐受。不耐受。 对磺胺过敏者不宜服用对磺胺过敏者不宜服用 来氟米特来氟米特 1 1- -2 2 10201020 1 1

25、 次次/ /日日 口服口服 腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升 高，脱发、皮疹高，脱发、皮疹 氯喹氯喹2 2- -4 4 250250 1 1 次次/ /日日 口服口服 头晕、头痛、皮疹、头晕、头痛、皮疹、视网膜毒视网膜毒 性、性、心肌心肌损害，禁用于窦房结损害，禁用于窦房结 功能不全，传导阻滞者功能不全，传导阻滞者 常用于常用于RARA的的DMARDsDMARDs 常用于常用于 RARA 的的 DMARDsDMARDs 药物药物 起效起效 时间时间 ( (个月个月) ) 常用剂量常用剂量 ( (mgmg) ) 给药给药 途径途径 毒性反应毒性反应 羟氯喹羟氯喹 2 2- -

26、4 4 200 200 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 偶有皮疹、腹泻，罕有视网偶有皮疹、腹泻，罕有视网 膜毒性，禁用于窦房结功能膜毒性，禁用于窦房结功能 不全，传导阻滞者不全，传导阻滞者 金诺芬金诺芬 4 4- -6 6 3 3 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎、皮疹、骨髓抑 制、血小板减少、蛋白尿，制、血小板减少、蛋白尿， 但发生率低，腹泻常见。但发生率低，腹泻常见。 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2 2- -3 3 5050150150 1 1 次次/ /日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早 期流感样症状（如发热、胃期流感

27、样症状（如发热、胃 肠道症状、肝功能异常）肠道症状、肝功能异常） 青霉胺青霉胺 3 3- -6 6 250250750750 1 1 次次/ /日日 口口服服 皮疹、口腔炎、味觉障碍、皮疹、口腔炎、味觉障碍、 蛋白尿、骨髓抑制、偶有严蛋白尿、骨髓抑制、偶有严 重自身免疫病重自身免疫病 3、糖皮质激素、糖皮质激素 治疗地位治疗地位 n具有强大的抗炎作用，可迅速改善关节具有强大的抗炎作用，可迅速改善关节 症状症状 n不影响不影响RA病程，不能控制病情病程，不能控制病情 n长期使用或使用不当副作用较多长期使用或使用不当副作用较多 n小剂量、短疗程小剂量、短疗程 激素使用指征激素使用指征 有关节外表现

28、有关节外表现 关节炎明显而关节炎明显而NSAID不能控制不能控制 DMARDs尚未起效时尚未起效时 难治性类风湿关节炎难治性类风湿关节炎 4、植物药、植物药 n 雷公藤雷公藤 10mg10mg20mg, tid, 20mg, tid, 饭后服饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨 髓抑制、可逆性肝酶升高髓抑制、可逆性肝酶升高 n 白芍总苷白芍总苷 600mg600mg， bid-tidbid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等不良反应：大便次数增多，轻度纳差等 n 青藤碱青藤碱 肿瘤坏死因子拮抗剂：依那西普、英夫利肿瘤坏死因子拮抗剂：依那西普、英夫利 西单抗、阿达木单抗西单抗、阿达木单抗 T细胞共刺激阻断剂：阿巴西普细