医学交流课件：新型口服抗凝药治疗VTE：监测和管理

1、新型口服抗凝药治疗新型口服抗凝药治疗VTE:VTE: 管理和监测管理和监测 VTE的防治现状 新型抗凝药治疗VTE的循证医学证据 新型抗凝药治疗VTE的临床应用 VTEVTE是人类健康严重的威胁是人类健康严重的威胁 VTE包括深静脉血栓形成包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞和肺栓塞(PE)，是继缺血性心脏病和，是继缺血性心脏病和 卒中之后位列卒中之后位列第三第三的最常见的心血管疾病。的最常见的心血管疾病。 Roger VL, et al. Circulation. 2011;123(4):e18-e209. Cohen AT,et al. Thromb Haemost. 2007;98:75

2、6-764. Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5(4):692-699. VTE：静脉血栓栓塞症 在西方国家，每在西方国家，每16秒秒就有就有1个人发生个人发生VTE 每每37秒秒就有就有1人人因因VTE死亡死亡， 每年死亡人数超过每年死亡人数超过843,000 PE是猝死的主要原因之一，约占院内死亡的是猝死的主要原因之一，约占院内死亡的10% 国内流行病学数据：国内流行病学数据： VTEVTE高危人群发病率与欧美发病率相当高危人群发病率与欧美发病率相当 孙葵葵, 等. 中华医学杂志 2004;84:637-641. 李小鹰, 等. 中华医学杂

3、志 2009;89(2):137-138. 余楠生, 等. 中国骨科 2005;1:44-48. 20.6% 58.2% 9.7% 21.7% 40.0% 0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0% 髋关节置换术后 膝关节置换术后 老年急症内科住 院患者 急性脑卒中 住院患者 重度瘫痪 患者 PEPE是是VTEVTE急性急性死亡的主要原因死亡的主要原因 13.0 5.4 0 2 4 6 8 10 12 14 PEDVT 肺栓塞肺栓塞 (PE) 迁移迁移 栓子栓子 深静脉血栓深静脉血栓 (DVT) Victor F,et al. N Engl J Med 2008; 3

4、58:1037-1052. Frederick A。et al. Arch Intern Med. 2008 February 25; 168(4): 425430 近50%的近端DVT进展为PE，79%的PE患者合并下肢DVT 研究背景：意大利肺栓塞注册研究，在意大利的47家医院中 纳入1787例网络登记的急性肺栓塞患者，观察肺栓塞的人口 统计学信息及临床特点等。 30天内观察到的全因死亡率，PE是 最常见的院内早期死亡原因 事件率(%) VTEVTE的诊断率有待提高的诊断率有待提高 1. William C. Graham, Sports Medicine, Published onlin

5、e: 5 November 2013 2. Paul D. Stein，The American Journal of Medicine (2010) 123, 426-431 3. Samuel Z. Goldhaber，Thromb Haemost 2007; 98: 756764 约61%的DVT在临床上是 无症状的，易被漏诊1 32%的DVT患者发生无症 状PE2 VTE相关的死亡中： 仅有7%是在生前诊断的，59% 经证实是生前未诊出的PE3 VTE：静脉血栓栓塞症 DVT：深静脉血栓形成 PE：肺栓塞 生前诊断 7% PE导致的猝 死 34% 生前未诊断 59% VTE的防治现状

6、新型抗凝药治疗VTE的循证医学证据 新型抗凝药在VTE中的应用和监测 众多指南一致推荐：众多指南一致推荐： 抗凝是抗凝是VTEVTE的基本治疗的基本治疗 Kearon C, et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S. Denise Dupras, MD, ICSI（临床系统改进协会）最新VTE诊治指南, 抗凝是VTE的基本治疗 2014 ESC最新PE诊治指南2012 ACCP 第九版指南2012中国深静脉血栓形成的 诊断和治疗指南（第2版） 中华医学会外科学分会血管外科学组，中华普通外科杂志2012年7月，27（7） 抗凝是

7、VTE的基本治疗 2014 ESC PE指南指南 对于中低危PE，推荐胃肠外抗凝治疗和VKA联合，或者使 用新型抗凝药。 ACCP9： 对于急性DVT或PE，推荐初始治疗使用胃肠外抗凝药治疗 (级别1B) 或使用利伐沙班。 2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）版） 推荐：急性期DVT，建议使用维生素K拮抗剂联合低分子 肝素或普通肝素；也可以选用直接（或间接）Xa 因子抑制剂。 内源性凝血途径外源性凝血途径 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 蛋白C/蛋白S 抑制肝脏合成II、VII、IX、

8、X、 蛋白C 蛋白S 华法林华法林 多靶点，间接抑制凝血因子多靶点，间接抑制凝血因子 通过VK 间接抑制多个 凝血因子的生成 起效慢 治疗窗窄 存在众多食物和药 物之间的相互作用 代谢的基因多态性 新型口服抗凝药（新型口服抗凝药（NOACsNOACs） 单靶点、直接抑制单靶点、直接抑制 De Caterina R, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59(16):1413-25. 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 达比加群 Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白纤维蛋白原 新型口服抗凝药物治疗新型口服抗凝药物治疗VTE VTE 期

9、临床研究期临床研究 达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班 研究名称 RECOVER RECOVER II EINSTEIN DVT EINSTEIN PE AMPLIFYHOKUSAI VTE 入选人数 2544 2568 3449 4833 53958230 给药方案肝素桥接单药单药肝素桥接 长期治疗用药 方案 一日两次一日一次一日两次 一日一次 (一次服用两片） EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;369(9):799-808. The Hoku

10、sai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013 Aug 31. Epub ahead of print Schulman S, et al. N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52. Fiessinger JN, et al. JAMA. 2005;293(6):681-9. NOACsNOACs疗效不劣于传统治疗疗效不劣于传统治疗 1.Schulman S, et al. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-52. 2.Schulman S, et al. Presented at A

11、merican Society of Hematology Conference; 2011. Abstract 205. 3.Schulman S, et al. N Engl J Med 2013;368:709-18. 4.EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510. 5.EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287-97. 6.Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368(8):699-708. 7.Agnelli G, e

12、t al. N Engl J Med 2013;369:799-808. 8.Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(15):1406-15 达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班 研究 主要疗效终点 (vs VKA) 研究 主要疗效终点 (vs LMWH/VKA) 研究 主要疗效终点 (vs LMWH/VKA) 研究 主要疗效终点 (vs VKA) III期 RE- COVER 非劣效 P0.001 EINSTEIN DVT 非劣效 P0.001 AMPLIFY 非劣效 P0.001 HOKUSAI- VTE 非劣效 P0.001 RE-

13、 COVER 非劣效 P0.0001 EINSTEIN PE 非劣效 P=0.003 EINSTEIN DVT/PE 汇总分析 非劣效 P0.0001 NOACsNOACs大出血风险与大出血风险与VKAVKA相当或降低相当或降低 1.Schulman S, et al. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-52. 2.Schulman S, et al. Presented at American Society of Hematology Conference; 2011. Abstract 205. 3.Schulman S, et al. N Engl J M

14、ed 2013;368:709-18. 4.EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510. 5.EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287-97. 6.Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368(8):699-708. 7.Agnelli G, et al. N Engl J Med 2013;369:799-808. 8.Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(15):

15、1406-15 达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班 研究 大出血 (vs VKA) 研究 大出血 (vs LMWH/VKA) 研究 大出血 (vs LMWH/VKA) 研究 大出血 (vs VKA) III期 RE-COVER 相当 HR=0.82 (0.45,1.48) EINSTEIN DVT 相当 HR=0.65 (0.33,1.30) AMPLIFY 显著降低 HR=0.31 (0.17,0.55) HOKUSAI-VTE 相当 HR=0.84 (0.59,1.21) RE-COVER 相当 HR=0.69 (0.36,1.32) EINSTEIN PE 显著降低 HR=0.49 (0.

16、31,0.79) EINSTEIN DVT/PE 汇总分析 显著降低 HR=0.54 (0.37,0.79) NOACs: 新型口服抗凝药 NOACsNOACs颅内出血发生率低于标准治疗颅内出血发生率低于标准治疗 研究用药患者人数 颅内出血（例） 标准治疗组 (n/%) NOACs (n/%) RECOVER达比加群25393/0.120/0 EINSTEIN DVT/PE利伐沙班828213/0.165/0.06 AMPLIFY阿哌沙班53956/0.113/0.06 HOKUSAI-VTE依度沙班823018/0.225/0.06 1.Schulman S, et al. N Engl J

17、 Med. 2009;361(24):2342-52. 2.Prins MH, et al. Thromb J 2013 Sep 20;11(1):21. 3.Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368(8):699-708. 4.Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(15):1406-15 VTE的防治现状 新型口服抗凝药治疗VTE的循证医学证据 新型口服抗凝药治疗VTE的临床实践 临床实践中管理策略：临床实践中管理策略： 以指南为基石，高度个体化以指南为基石，高度个体化 常规剂量 时程 剂量

18、调整 实验室监测 出血风险评分和处理 Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Aug 29. pii: ehu283. Epub ahead of print 推荐类别证据级别 抗凝治疗新型口服抗凝药物 推荐利伐沙班（15mg 每天两次，持续治疗3周后 改为20mg每天一次）替代胃肠外抗凝联合维生素K 拮抗剂 B 推荐阿哌沙班（10mg每天两次，持续治疗7天后改 为5mg每天两次)替代胃

19、肠外抗凝联合维生素K拮抗 剂 B 推荐达比加群（150mg一天两次，年龄大于80岁或 使用维拉帕米的患者剂量为110mg，一天两次）替 代维生素K拮抗剂，需联合胃肠外抗凝 B 推荐依度沙班代替维生素K拮抗剂，联合胃肠外抗 凝治疗 B 严重肾功能不全者不推荐使用新型口服抗凝药物A NOACsNOACs治疗治疗VTEVTE的剂量方案的剂量方案 利伐沙班治疗利伐沙班治疗VTEVTE 抗凝疗程抗凝疗程 需权衡需权衡获益获益与风险与风险 Kearon C, et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S. VTE复发风 险的下降 出血风险 的增加 评估VTE复发风险需

20、考 虑个体患者的复发危险 因素 评估出血风险需考虑个 体患者的出血危险因素 明显超过 VTE需持续抗凝治疗，直到： VTE复发风险的下降 出血的增加 影响影响VTE复发复发风险的因素：风险的因素： 可逆的继发性因素可逆的继发性因素和和癌症癌症是影响复发风险的主要因素是影响复发风险的主要因素 Kearon C, et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S. 主要因素次要因素其他因素* 使评估的复发风 险降低的因素 可逆的继发性因素 (手术因素远低于非 手术因素) 远端DVT (复发风险是近端 DVT或PE的1/2) 停止抗凝后1个月D-二 聚体阴性(RR0

21、.4) 亚洲种族(RR0.8) 使评估的复发风 险增加的因素 活动性癌症 (复发风险高，年发 生率15%) 再发VTE或继发事 件的VTE (复发风险较首发 VTE增加50%) 抗磷脂抗体阳性(RR2) 遗传性易栓症(RR1.5) 男性(RR1.6) 近端静脉残留血栓 (RR1.5) 指南在推荐抗凝疗程时， 根据这些主要因素对 VTE患者进行分类 这些次要因素对复发风险 的影响，足以修订足以修订指南部部 分分关于抗凝疗程的推荐 *这些因素主要是在无继发性因素的 VTE患者中进行评估 不同人群抗凝疗程的推荐不同人群抗凝疗程的推荐 疾病出血风险推荐推荐级别 继发于手术因素的下肢近端DVT 继发于手

22、术/非手术因素的下肢远端DVT 无论出血风险治疗3个月1B 继发于非手术因素的下肢近端DVT 低至中出血风险 治疗3个月 2B 高出血风险1B 首发无诱因的下肢近端DVT 低至中出血风险持续治疗2B 高出血风险治疗3个月1B 首发无诱因的下肢远端DVT 低至中出血风险 治疗3个月 2B 高出血风险1B 再发无诱因的VTE 低出血风险 持续治疗 1B 中出血风险2B 高出血风险治疗3个月2B 合并活动性癌症的下肢DVT 非高出血风险 持续治疗 1B 高出血风险2B Kearon C, et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S. 对于总体人群，对于总体人群

23、， 急性急性VTEVTE的最佳抗凝疗程的最佳抗凝疗程至少为至少为3 3个月个月 Kearon C et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494S 终点 患者数(研究数)， 随访时间 4或6周 vs 3或6个月 RR(95% CI) 4或6周 vs 3或6个月 RR(95% CI) 结论 死亡 2098 (5项)， 1-2年 0.97 (0.68-1.38) 无显著差异 复发性VTE 2185(5项)， 1-2年 1.83 (1.39-2.42) 3或6个月抗凝显著 降低VTE复发风险 大出血 2185(5项)， 1-2年 0.54 (0.22-1.32)

24、 无显著差异 00.51.02.03.0 终点 患者数(研究数)， 随访时间 6或12个月 vs 3个月 RR(95% CI) 结论 死亡 1131 (5项)， 1-3年 1.3 (0.81-2.08) 无显著差异 复发性VTE 2061 (6项)， 1-3年 0.89 (0.69-1.14) 无显著差异 大出血 2061 (6项)， 1-3年 2.49 (1.2-5.16) 6或12个月抗凝显著 增加大出血风险 00.51.02.55.0 23 高高敏敏D D二聚体的监测对预测二聚体的监测对预测VTEVTE复发和复发和 抗凝时程具有重要意义！抗凝时程具有重要意义！ D-dimerD-dime

25、r对复发性对复发性VTEVTE的预测作用的预测作用 D-dimer阴性患者3个月复发率为0 GregoireLeGal, et al. Arch Intern Med. 2006;166:176-180 PROLONGPROLONG研究初期和延长期结果研究初期和延长期结果: : 中断抗凝后中断抗凝后1 1个月个月D D二聚体阳性，继续抗凝显二聚体阳性，继续抗凝显 著获益著获益 Palareti G, et al. N Engl J Med. 2006;355(17):1780-9. Cosmi B, et al. J Thromb Thrombolysis. 2009;28(4):381-8.

26、 随访18个月： 中断治疗1个月后D-二聚体阳性者继续抗 凝，与未抗凝相比显著降低VTE复发风险， 与D-二聚体阴性者相比无显著性差异 随访30个月结果与初期18个月随访结果相似 多中心、前瞻性研究，首发无诱因VTE患者经VKA治疗3个月后，中断治疗1个月后进行D-二聚体检测， 如结果阳性，随机分为继续VKA治疗或中止治疗；如结果阴性，中止治疗。初期随访18个月，延长期 继续随访1年。研究终点为VTE复发和大出血事件复合终点 D-D-二聚体评价利伐沙班抗凝疗效二聚体评价利伐沙班抗凝疗效 利伐沙班抗凝D-二聚体的变化 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 02

27、4681012 孙守斌 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 0246810 韩会英 阜外医院血栓中心临床实践阜外医院血栓中心临床实践 不仅仅关注VTE治疗本身，还要关注VTE复 发的风险。 抗凝治疗高度个体化。 常规使用出血风险评分系统。 使用D二聚体监测指导抗凝时程、停药时机。 NOACsNOACs治疗治疗PE PE 一般无需剂量调整一般无需剂量调整 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253 NOACs无需调整剂量 年龄、性别及体 重对NOACs药 效无明显

28、影响 轻度肝肾功能损 害对NOACs药 效无明显影响 NOACsNOACs实验室监测指导实验室监测指导 NOACsNOACs实验室监测指导实验室监测指导 总体而言：1.不需要常规监测利伐沙班的抗凝活性。2.目 前关于利伐沙班血浆中的浓度和血栓以及出血的关系数据 很少。3.利伐沙班血浆浓度和服药时间密切相关。 可能需要检测的情况：1.紧急手术，大出血，剂量过量， 评价服药的依从性，服用利伐沙班仍血栓，评价其他因素 对利伐沙班的影响：如CYP3A4的抑制剂或者诱导剂，肝 肾功能不全，高龄和极端体重状态。 NOACsNOACs实验室监测指导实验室监测指导 实验室检查：抗Xa因子活性化学显色试剂盒检测

29、：对检测血浆 中利伐沙班的浓度特异性和敏感性高，但需要结合服药时间。 PT:当使用neoplatin试剂盒监测时，和利伐沙班浓度相关。正常 值是12.5s。 INR不用于评价用利伐沙班的抗凝疗效。 APTT可以剂量依赖性的增高，但鉴于敏感性不高，不建议作为 评价利伐沙班药理学作用的指标。 PT或者APTT正常，并不能排除出血风险。 不建议通过APTT或者PT来调节利伐沙班的剂量 抗凝治疗中的出血风险抗凝治疗中的出血风险评估模型评估模型 ACCP 9抗凝治疗出血危险分层 院外患者出血风险评分(OBRI) 出血风险预测简化版评分(SBRP或Kuijer评分) 欧洲多中心深静脉血栓栓塞症注册登记研究

30、评 分(RIETE) ACCP 9ACCP 9抗凝治疗抗凝治疗出血危险分层出血危险分层 Kearon C, et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S. 出血危险因素 年龄65岁 年龄75岁 既往出血 癌症 转移性癌症 肾衰竭 肝衰竭 血小板减少症 既往卒中 糖尿病 贫血 抗血小板治疗 抗凝控制差 合并症且功能降 低 近期手术 经常摔倒 酗酒 危险分层低危中危高危 危险因素数量0个1个2个 ACCP 9指南：通常我们不会评估个体患者的出血风险对于每一项推荐的影响，是因为(1)我们认为 大多数推荐可能并不会因为出血风险的不同而改变；(2)目前评估不同出血风

31、险患者预后的数据很少； (3)缺少被有效验证的VTE患者出血风险分层的工具。然而，仅对于很少数受出血风险影响极大的推 荐(例如延长抗凝)，我们会基于该风险进行分层推荐。 院外患者出血风险评分院外患者出血风险评分(OBRI(OBRI) )： 仅能较好地识别低危及中危出血风险的仅能较好地识别低危及中危出血风险的VTEVTE患者患者 Eikelboom JW Evid Based Med. 2006;ll:120 Wells PS，et a1Arch Intern Med. 2003;163:917-920 翟振国, 等. 中华医学杂志. 2014;94(1):74-76. 出血危险因素评分 年龄6

32、5岁1分 卒中史1分 胃肠道出血史1分 合并1种严重合并症(近期出现心肌梗死，红细胞压积1.5mg/dl，或糖尿病病史) 1分 危险分层低危中危高危 评分合计0分1-2分3-4分 OBRI评分已经过多个国家的前瞻性研究验证，具有普遍适用性。但该评分最初建立的研究人群50 为房颤抗凝治疗患者，故对于VTE患者而言缺乏一定的特异性。此项评分后期在VTE人群中进行 了验证，最终证明OBRI评分能够较好地识别低危及中危出血风险的VTE患者。 出血风险预测简化版评分出血风险预测简化版评分(SBRP或或Kuijer评分评分)： 临床易操作，临床易操作，但对一些但对一些高高出血风险患者缺乏考虑出血风险患者缺

33、乏考虑 危险因素及评分： 年龄60岁1.6分 女性 1.3分 活动期肿瘤2.2分 Dahri K，et alThromb Haemost. 2007;98:980-987. 翟振国, 等. 中华医学杂志. 2014;94(1):74-76. SBRP评分是目前已知最早预测VTE患者抗凝治疗出血风险的模型，只涉及3项简单的变量，临床 易操作。但该评分的建立是基于参与RCT研究的患者，故受临床试验入组条件影响明显，一些出血 风险高的患者并未纳入其中，从而影响了该预测模型的准确性。 危险分层低危中危高危 总分0分1-3分3分 欧洲多中欧洲多中心静心静脉血栓栓塞症注册登记研究评分脉血栓栓塞症注册登记研

34、究评分 (RIETE)：稳定性较高，但同样存在选择人群偏倚：稳定性较高，但同样存在选择人群偏倚 Eikelboom JW Evid Based Med. 2006;ll:120 Wells PS，et a1Arch Intern Med. 2003;163:917-920 翟振国, 等. 中华医学杂志. 2014;94(1):74-76. 出血危险因素评分 近期大出血病史2分 肌酐1.2mg/L1.5分 贫血1.5分 肿瘤1分 年龄75岁1分 临床症状明显的肺栓塞1分 危险分层低危中危高危 评分合计0分1-4分4分 RIETIE评分是从大样本注册登记研究的VTE患者中获得的数据，故模型的稳定性要高于另两个评分。 但由于该注册登记研究对于无法完成3个月随访的患者进行了排除，其中包括身体状况相对不佳，依从 性差的患者，因此该评分也存在人群选择偏倚。同时该模型也并未考虑到INR监测情况对于出血的影响。 HAS-BLEDHAS-BLED评分系统评分系统 HAS-BLED评分是房颤指南中普遍推荐的评分方法，但在VTE中没有 验证过。 抗凝治疗中出血抗凝治疗中出血的处理的处理 检查血流动力学，检查凝血状况，评估抗凝的作用 大出血* 停止抗凝 局部按压 评估手术 补液、输血 血流动力学支持 新鲜冰冻血浆（FFP） 凝血酶原复合物（PCC） 重组VIIa因子 小出血 推迟下次给药时间 局部按