心脏支架材料

1、心脏支架材料比较冠心病是由于供应心肌血液的冠状动脉血管壁发生粥样硬化， 导致血管腔内 狭窄甚至完全阻塞， 引起心肌缺血缺氧甚至坏死的一种疾病。 随着人类生活水平 的提高和老年人口的增多， 冠心病发病率呈明显升高趋势。 经皮冠状动脉介入治 疗（PCI）是治疗冠心病的主要方法，据统计，现在接受 PCI手术的患者中85% 以上植入了支架。选择合适的心脏支架植入患者血管已经成为保证冠心病治疗效 果的最重要的措施。 冠心病介入治疗相对于药物治疗和外科手术治疗具有治疗效 果显著、手术创伤小、技术容易推广等优点，是近 30 年发展最迅速的冠心病治 疗技术，已经成为冠心病治疗的主流方法。 目前美国每年 PCI

2、 治疗上百万例， 中 国达到33 万例，中国每年仍然以 20%的速度快速增长。近 30 年随着生物材料技 术的进步，心脏支架材料的应用取得了快速的发展。世界上第一个成功的冠脉支架是美国强生 Cordis公司于1994年推出的 Palmaz-Schatz （PS支架。在此之前冠心病介入治疗已经普遍采用了经皮腔内 冠状动脉成形术（PTCA, PTCA是在冠状动脉内用球囊导管扩张狭窄病变血管 达到改善冠状动脉血流的手术。PTC治疗效果显著，推广应用十分迅速，但是， PTCA的并发症高达30%50%主要表现是术后血管再狭窄、诱发血栓导致再次冠 心病发作， 甚至急性心肌梗死， 其机制是被扩张成形的血管弹

3、性回缩， 被挤压的 血管内粥样硬化斑块破碎脱落。很多医生和公司尝试使用金属丝网支撑 PTCA术后的血管，例如，美国波士顿 科学公司采用金属丝编织的自膨胀式的 Wallstent支架（不锈钢丝）和Radius支 架（镍钛合金丝），Cook公司球囊膨胀式GRfc架（不锈钢丝），美敦力公司Wiktor U型支架，这些支架获得美国FDA或欧洲CE批准。但是，只有强生公司的PS支 架被临床医学证明可以明显降低再狭窄率，其经典的临床试验是BENESTENTSTRES试验，并成为评价以后所有支架必然的对照试验。 PS支架采用316L不锈 钢管经激光雕刻成丝网， 具有弹性回缩小， 病变覆盖率高的优点， 这种工

4、艺技术 也成为日后冠脉支架主流的制做技术。316L 医用不锈钢 是使用了几十年的金属材料，是人类最早大量使用的植入 材料，在骨科假体以及手术器械中广泛应用， 具有良好的生物相容性。 其在冠状 动脉中使用效果良好，具有支撑力强，耐腐蚀优点。PS 支架是世界上第一种被广泛使用的冠脉支架，使用量达上百万例，它的 上市使强生公司获得冠心病介入治疗领域垄断地位。 随后，美国美敦力 AVE 公司 开发了 GFX系列、S系列支架，美国波士顿科学公司NIR系列支架，美国佳腾公司 Multi-Link 支架，强生公司改进型 BX-velocity 支架，这些支架在 PS 支架基础 上对适应复杂杂病变的通过性能上

5、大大改善， 使冠脉支架植入术的适应症范围扩 大，安全性大大提高， PCI 在全世界范围内得到普遍推广， PCI 手术量此时已经 超过了心脏外科冠状动脉旁路搭桥手术。 冠脉支架的使用成为冠心病介入治疗的 主流，在许多病变上发展了直接支架植入技术。 金属支架植入后还有一定比率的 再狭窄，金属裸支架再狭窄率一般在2030%间。临床研究表明，支架再狭窄 与血管壁损伤和支架对血管的接触刺激有关， 血管在介入治疗过程中或先前的损 伤都会引发新生内膜增生， 这种增生过度就会造成血管管腔的再狭窄。 美国佳腾 公司、美国美敦力 AVE 公司、美国波士顿科学公司在支架材料方面进行改进， 力 图比不锈钢支架具有更好

6、的输送性能和更低的血管再狭窄率。 在金属裸支架时代， 支架做得越光滑，越细致，金属覆盖越均匀，支架平均金属覆盖率越小，新生内 膜增生就越小，支架再狭窄率也越小。美敦力公司的 Driver 支架采用 钴镍合金 材料（合金牌号MP35N，佳腾公司的Vision支架采用钻铬合金材料（合金牌号 L605）,钻基合金具有更加优异的强度和X射线显影性，在支架丝网的厚度方面 做到比不锈钢支架薄 20%30%，支架再狭窄率在金属裸支架里最低， 达到 15%左右， 支架的输送能力也比不锈钢支架好。 波士顿科学公司最近也推出了铂铬合金材料 的支架，在血管支撑强度和 X 射线显影性方面效果更好。 随着竞争的加剧，

7、美国 佳腾公司、美国美敦力AVE公司、美国波士顿科学公司在上世纪末到本世纪初超 过强生公司，成为冠心病介入治疗的最大器械供应商。2 心脏支架采用药物涂层材料的比较研究 医学界和工程界在二十世纪末进行了大量的基础研究， 借助在医药领域的强大实 力，强生公司率先在冠状动脉药物支架研究上取得重大突破。 强生公司在其已上 市的金属BX-velocity支架上涂覆雷帕霉素药物（Cypher支架）并且控制药物释 放以抑制血管内平滑肌的增生和迁移， 使支架植入后再狭窄率明显降低。 2001 年 9月，在欧洲心脏病学会议上公布了药物支架 RAVEL临床试验结果，药物支架6 个月造影随访结果再狭窄率为 0，同年

8、，药物支架荣登当年美国心脏病学会十大 研究进展榜首。 自此开始了对药物支架的大规模研究， 冠心病介入治疗进入了一 个新的时代。强生公司又重返市场领先地位。美国波士顿科技公司随后在其已上市的 Express 支架上涂覆紫杉醇药物 （ Taxus 支架）并且控制药物释放抑制血管内再狭窄， 同样具有良好的效果。 在随后几年的时间里，不同设计、不同人群、不同病变、不同国度的临床试验结 果捷报频传， 几乎所有的临床试验都无一例外的显示出药物支架的优势， 药物支 架再狭窄发生率在 5%左右，术后主要心脏不良事件发生率和血栓并发症发生率在 5%以下。强生公司生产的 Cypher 支架和波士顿科技公司生产的

9、Taxus 支架已经 被列入2005年美国和欧洲心脏病学会PCI指南。目前，药物支架使PCI治疗成为 冠心病急诊和住院的首选治疗方案，全国已经有近千家医院开展 PCI 手术治疗。 与此同时， 北京乐普公司、 上海微创公司、 山东吉威公司先后向市场投放了药物 支架，国产冠状动脉支架以其物美价廉吸引国内众多普通家庭消费群体， 2011 年 国产冠状动脉支架销售额已经占据国内市场 70%以上。药物支架晚期血栓发生率 高于金属裸支架，虽然绝对数值不高，但是平均发生率在支架植入后 18 个月， 远长于裸支架 4 个月时间，这意味着患者需要服用更长时间的抗血栓药物。 现在， 药物支架的研发主要集中在药物涂

10、层材料的改进：以雅培公司Xie nceV和Xie nee Prime 支架（所载药物为依维莫司）和美敦力公司 Endeavor Resoute 支架（所 载药物为左他莫斯）为代表的药物支架制造商采用比强生公司生产的 Cypher 支 架生物相容性更好的高分子聚合物材料设计药物涂层， 近几年临床试验结果已经 证实Xie nceV支架比Cypher支架具有更低的晚期血栓发生率和更低的患者心脏不 良事件发生率。目前国际上，Xie nceV和Xie nee Prime 支架已经取代Cypher支 架成为使用最广泛的药物心脏支架，而Cypher支架已经从2011年开始退出心脏 支架市场。以Biose n

11、sors公司、Co nor公司为代表的药物支架推出可降解的药物涂层， 其概念是药物制剂作用完成后在体内可以降解， 只有金属支架长期留在体内。 其 使用的高分子聚合物材料是可降解聚乳酸类材料，如PLA PLLA PLG等，代表产品有BioMatrix支架、CoStar支架、Champion支架，还没有大规模临床数据证 明其安全性有效性，未被美国食品药品管理局批准。波士顿科学公司的 Synergy 支架以铂铬合金为支架基体，其表面涂覆可降解载体PLGA搭载依维莫司药物，已经被美国药监局批准。国内有Excel支架（山东吉威公司）、Tivoli支架（北 京易生公司）获得中国食品药品管理局批准， 正在临

12、床试用。以金属支架为基体， 在基体表现直接涂覆药物的无载体药物支架平台， 以无载体药物支架为主要平台 的产品包括：强生公司的 Costar 支架和意大利 Janus 支架的载药微槽结构，将 药物直接涂覆到支架表面雕刻的微小的凹槽内； 意大利 Janus 支架的支架丝空管 结构，可将药物填涂至空管中进行缓释； 德国YUKOh支架表面致粗糙后，直接将 药物涂覆支架表面。 目前也还没有大规模临床数据证明其安全性有效性。 国内有 hano 支架（北京乐普公司）具有较好的临床试验结果，获得中国食品药品监督 管理局批准，正在临床使用。3 心脏支架材料未来的发展趋势随着药物洗脱支架的大规模的临床应用， 支架

13、植入后的 6 个月内再狭窄率确 实降到了令人满意的水平。 但是其长期的有效性和安全性却引起了临床工作者的 广泛质疑。自2006 年3 月美国心脏病学大会报道了药物涂层支架晚期血栓事件， 以及此后一系列关于支架内再狭窄的报道 , 越来越多的人们开始关注药物涂层支 架的远期安全性问题。 FDA 为此也作出声明， 指出采用永久聚合物载体支架治疗 的患者可能由于支架血栓而导致死亡和心梗发生率发生较明显的增加。 如果医生 在冠心病治疗过程中使用支架将狭窄或堵塞的血管疏通和重塑， 患者完全康复后， 被干预治疗的血管不留任何痕迹将是最完美的。 为此，有些公司研制开发了所谓 第三代药物支架， 即完全生物可降解

14、药物支架， 支架材料由完全可在体内溶解的 高分子多聚物或镁合金构成。一些公司如 Reva、Endovase、Lgaki-Tamai 已经发 表了完全生物降解多聚物支架的有关数据， 这些多聚物溶解时释放药物， 但该技 术在工程上实际应用还有一段距离。 德国百多力公司走的另一个途径， 其可释放 药物的镁合金支架会在大约 2 个月的时间中在体内降解， 目前该产品已经有关临 床试验的报道。为彻底解决支架的不可降解而造成的晚期血栓和极晚期血栓问题， 美国雅培公司于 2006 年公布了其可降解聚合物药物洗脱支架的首次临床试验结 果。该研究结果表明， 支架植入后 6 个月到 1 年开始降解，至3 年完全降解

15、完毕， 不留任何异物在人体血管之中， 完全可以杜绝支架潜在的晚期血栓和极晚期血栓 等临床并发症的发生。 截至目前， 雅培公司已经进行了数百例人体临床试验， 获 得了良好的治疗效果，于2011年获得CE认证，并开始了全球数千例人体临床试 验，预计于 2015年通过 FDA 审批，在美国注册上市。目前，国际上在研可降解支 架厂家多达近 10 家，各家都采用不用的基体材料和缓释药物。聚合物支架产品 中，在可降解材料基体的选择上， 主要包括聚左旋乳酸、 聚乳酸 - 羟基乙酸共聚 物、氨基酸络合衍生物等生物相容性和生物降解性材料。在支架结构上，主要为锁扣式设计， 自膨式设计和对称支架结构单元设计等。 镁合金支架 产品中， 可 降解镁合金的种类目前报道的主要为 WE43（ 93%M和7痂土元素）及其改性合金 成分等。其中报道较多的包括以聚合物为支架基体材料的美国强生公司 （Cordis ）、 美国REVA公司（波士顿科学）、和以 WE43镁合金为支架基体材料的德国 Biotronik 公司等。以上公司均处于研究阶段， 尚未有大规模临床数据， 并未取 得上市资格。综上所述，国外支架的主要发展趋