肿瘤学发展简史（干货分享）

1、肿瘤学发展简史 基础肿瘤学发展 器官水平时代 细胞水平时代 亚细胞水平及分子水平时代 临床肿瘤学发展 诊断技术的发展 肿瘤外科治疗发展 肿瘤放射治疗发展 肿瘤内科治疗发展 辅助性治疗 未来展望 主要内容 22020/12/15 基础肿瘤学发展 Development of Basic Oncology 32020/12/15 1、古典时代（15世纪40年代以前） 中国医学家记载肿瘤的最早文献 距今3500多年历史，在商代甲骨 文中出现了“瘤”这个字时，即 留聚不去之意赋予了这一类疾病 的内在词义。 公元前的周礼天官、黄帝 内经中已记述一些肿瘤的病状 和治疗方法，并用“积聚”、 “噎膈”、“乳岩

2、”、“石瘕”、 “癥瘕”等词来描绘。 至公元1170年，卫济宝书第 一次应用“癌”字来描述恶性肿 瘤。“癌”字中的“喦”意为山 岩，形容恶性肿瘤形状如山岩， 坚硬如山岩的意思。 42020/12/15 1、古典时代（15世纪40年代以前） 埃及在公元前1500年，不仅对肿瘤有了明 确的描绘，还开始用砷化物油膏对有溃疡 的肿瘤进行治疗。 生活于公元前460370年的希波克拉底对 肿瘤已有了比较明确的认识。而“恶性肿 瘤”与“螃蟹”同为一词，则是公元150年 的罗马皇帝的御医盖伦提出，他在描述乳 腺癌时发现癌性淋巴管炎的形状像螃蟹， 就用“crab”给这类疾病予以命名，并演 变到了今天英文的“ca

3、ncer”。 52020/12/15 2、器官水平时代（15世纪40年代至19世纪50年代） 随着文艺复兴时代的到来，曾经停滞的医 学开始蓬勃发展，肿瘤学也很快进入了医 学家视野。 解剖学的发展为人们认识和外科手段治疗 肿瘤奠定了坚实基础。 安德烈维萨里在他的著作人体结构 中描述了关于肿瘤的相关概念，并且在同 时期的医生中已经开始有人试图用不同方 法尝试治疗肿瘤。 62020/12/15 3、细胞水平时代（19世纪50年代至20世纪30年代） 列文虎克发明了显微镜，人们观察到了微 生物。 罗伯特胡可改进了显微镜，继而发现了 细胞，写有著作显微术。 德国病理学家魏尔啸认为细胞的结构改变 和功能的

4、障碍是肿瘤疾病的基础，因而首 创细胞病理学学科，进一步克服了唯心论 对医学的影响。 72020/12/15 3、细胞水平时代（19世纪50年代至20世纪30年代） 18891889年年 种子与土壤假说种子与土壤假说 西方伦敦医院和皇家医院的一个 助理外科医生斯蒂芬怕杰特发表 了一篇文章详细分析了引起癌症 转移的“种子和土壤”假说。即： 癌细胞通过血液和淋巴可以播种 到其它组织并能使其周围细胞癌 症化。虽然这个理论被忽视了很 多年，但是，在1980年，新的实 验让这个理论繁荣起来。这个思 想在今天仍旧激励科学家从分子 水平上研究种子与土壤假说的转 移机制。 82020/12/15 3、细胞水平时

5、代（19世纪50年代至20世纪30年代） 18901890年年 肿瘤是一种遗传性疾病肿瘤是一种遗传性疾病 癌症的遗传学基础是现代癌症研 究的基石。1890年，David von Hansemann详细描述了13个不同 腺癌样本的有丝分裂像，发现每 个样本都存在异常分裂像，于是 推断这些异常的细胞分裂是癌症 细胞中染色质内含物或多或少的 原因。在后来的20世纪初， Theodor Boveri的研究更加推进 了这个观点的发展，并且预测了 诸如细胞分裂周期、检查点、肿 瘤抑癌基因、原癌基因等重要的 概念。 92020/12/15 3、细胞水平时代（19世纪50年代至20世纪30年代） 1909 1

6、909 免疫监视免疫监视 免疫系统有惊人的能力来检测出 外源物质，而保留自身。Paul Ehrlich深信癌细胞中，突变累 积和改变的基因扩模式也能使免 疫系统像清除炎症物质那样破坏 癌细胞，并于1909年提出免疫系 统可以抑制肿瘤的发展。但是试 图开展的免疫治疗却没有得到 Ehrlich设想的那样成功。后来 人们对肿瘤的免疫监视进行了更 为系统地研究，发现了诸如肿瘤 的免疫逃逸机制、免疫反应疫苗 等重大发现。 102020/12/15 3、细胞水平时代（19世纪50年代至20世纪30年代） 19101910年，病毒与肿瘤。年，病毒与肿瘤。病毒可以 导致癌症，这个观点已经过时了。 但是，逆转录

7、病毒的研究使癌症 领域得到了许多重要的发现。 Peyton Rous公认是该领域之父， 他的突破性工作始于1910年，在 一个母鸡上发现了一个梭形细胞 肉瘤，并鉴定出了鲁斯肉瘤病毒 RSV。 19151915年，激素与肿瘤。年，激素与肿瘤。激素可以 影响癌症的发生发展，目前被我 们普遍接受。Abbie Lathrop 和 Leo Loeb首次提出激素和肿瘤的 发生有关，他们对黄体酮和癌症 关系的研究具有划时代意义。但 是，直到八年之后，后续研究者 才鉴定出黄体分泌的那种物质是 雌二醇。但直到1992年才出现第 一种抗激素的肿瘤治疗药物他莫 昔芬。112020/12/15 4、亚细胞水平及分子水

8、平时代（即现代时代，20世纪30年代起至今） 19371937年，年， 肿瘤干细胞（肿瘤干细胞（CSCCSC），）， Uacob Furth首次提到了CSC，这个这个观点到20世纪60 年代才得到广泛认可，但是直到20世纪90年 代中期才分离出这些细胞。实体瘤干细胞的 分离使研究者更加坚信癌症治疗的靶不是肿 瘤细胞的混合群落，而是少数具有自我更新 能力的CSC。 19391939年，血管发生，年，血管发生，Gordon Ide和他的同事 在研究肿瘤周围的血管时发现肿瘤可能会产 生一种血管生长刺激物质。1945年，Glenn Algire等从动力学上对此进行了更深入的研 究，发现血供不足的情况下

9、肿瘤不能有效生 长，因此，可以通过抑制血供系统来治疗肿 瘤。直到18年以后，Napoleone Ferrara才纯 化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因。 直到2004年才出现贝伐单抗等相关药物。 122020/12/15 4、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，20世纪30年代起至今） 19501950年，吸烟与肿瘤，年，吸烟与肿瘤，20世纪的 前半个时期，香烟制造业在西方 发展迅速，同时男性肺癌的患病 率也增长迅速。英国流行病学家 Richard Doll和Tony Bradford Hill提出多数肺癌都是由吸烟造 成的，这个观点目前已被我们广 泛接受。接下来，展开了一些肺 癌与

10、吸烟关系的病例对照研究， 1950年，Doll和Hill在英国医学 杂志上发表文章并得出结论 吸烟是肺癌的一个重要的原因。 这一研究推动了肿瘤流行病学的 深入探索。 132020/12/15 4、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，20世纪30年代起至今） 19531953年，年， 二次突变假说，二次突变假说，Carl Nordling 最先提出。经过不断发展，直到 1971年， Alfred Knudson加入了突变打击思想，提 出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种 隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿 瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生 了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。 196019

11、60年，染色体易位年，染色体易位 ，在慢性骨髓性白血 病病人的癌细胞中鉴定出来的一个小染色 体是第一个发现的与癌症相关的遗传缺陷， 随后发现它是一个易位的染色体，这促使 研究者在其它癌症中鉴定染色体易位，并 发现了许多癌基因。 142020/12/15 4、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，20世纪30年代起至今） 19711971年年 ，肿瘤抑制基因。，肿瘤抑制基因。 19721972年，细胞凋亡与肿瘤。年，细胞凋亡与肿瘤。 19751975年年 ，肿瘤微环境。，肿瘤微环境。 19761976年，年， 克隆演变和多步骤肿瘤发生。克隆演变和多步骤肿瘤发生。 19761976年年 ，病毒癌基

12、因的细胞同系物。，病毒癌基因的细胞同系物。 19781978年年 ，癌基因编码蛋白调控细胞生长。，癌基因编码蛋白调控细胞生长。 152020/12/15 4、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，20世纪30年代起至今） 19811981年，人类第一个癌基因年，人类第一个癌基因， Robert Weinberg和Geoffrey Cooper分别在转基因实验中发现了 ras癌基因，他们用从人肿瘤中提 取的DNA，转染培养小鼠成纤维细 胞，成功地诱发其转化，证明人肿 瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基 因，这是第一次在人癌中发现有生 物学活性的细胞癌基因。 19831983年，癌基因合作，年，癌基因

13、合作， Weinberg 和他的同事们首先对RAS和MYC两个 癌基应进行了研究。他们发现，虽 然RAS能够使鼠类细胞系发生转化， 但不能转化胚胎成纤维细胞，REFs 单独表达RAS还不足于形成肿瘤。 MYC和RAS合作后，MYC可以通过多 种途径防止RAS引起的G1期阻止， 而RAS可以防止MYC诱导的凋亡。对 于癌基因的相互限制使研究者认识 到了细胞通路的存在，在肿瘤细胞 中，各种分子可以发生相互的作用， 限制细胞的增值作用。 162020/12/15 4、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，20世纪30年代起至今） 19831983年，肿瘤表观遗传学。年，肿瘤表观遗传学。 198919

14、89年，细胞周期和年，细胞周期和DNADNA损伤检损伤检 查点。查点。 19901990年，肿瘤易感性的遗传基础。年，肿瘤易感性的遗传基础。 19901990年，肿瘤遗传不稳定性的机年，肿瘤遗传不稳定性的机 制。制。 19991999年，肿瘤谱。年，肿瘤谱。 172020/12/15 4、亚细胞水平及分子水平时代（即现代时代，20世纪30年代起至今） 2001 2001年，肿瘤靶向治疗，年，肿瘤靶向治疗，肿瘤可 以用特异性的药物治疗来避免传统 化疗的毒副作用。癌基因的发现使 肿瘤靶向治疗成为可能。曲妥单抗 是第一个用于分子靶向治疗的单克 隆抗体。甲磺酸伊马替尼使很多慢 性粒细胞白血病病人血细胞

15、计数恢 复正常。现在新的PD-1和PD-L2受 体阻滞剂也展现了很大的潜力。然 而，分子治疗很多病人会出现耐药 现象，这是由于靶蛋白的突变所造 成的。分子靶向治疗是我们能否取 得胜利的重要转折点。 182020/12/15 临床肿瘤学发展 Development of Clinical Oncology 192020/12/15 病理学 19世纪50年代显微镜的出现，使得医学史在新 的里程中得到快速发展，医学也随之进入到了 细胞水平时代。 20世纪40年代出现了脱落细胞学，组织学实验 室技术日趋成熟。 20世纪50年代以后，由于电子显微技术、细胞 生物学技术、免疫学技术、组织化学技术、分 子生

16、物学技术、现代遗传学技术等兴起、发展 和渗透，肿瘤病理学的诊断已逐步深入到了亚 细胞水平、分子水平，使得人们对恶性肿瘤的 认识更深入更透彻。 影像学检查 1895年伦琴发现X线以来，肿瘤影像学随着科学 技术的发现而发展。 20世纪70年代电子计算机体层扫描摄影成像技 术（CT）代表着现代影像学的兴起，80年代进 入到突飞猛进的境界，出现了超声显像、磁共 振显像（MRI）、数字减影血管造影（DSA）等 等，使肿瘤诊断进入“亚临床期诊断”。 尤其是（PET）技术，将细胞生物代谢功能与形 态经过计算机处理达到了有机的统一，使肿瘤 影像学诊断再跃一个新台阶，即功能影像成像。 1、诊断技术的发展 202

17、020/12/15 肿瘤标志物 1848年Henry Bence Jonce在多发性骨髓瘤患 者尿中发现一种特殊蛋白，后来称其为 Bence- Jonce蛋白起，人们就开始了针对恶 性肿瘤引起体内生物材料中某特定成分含量 过高或出现新的成分的检测，即肿瘤标志物 的检测。 Tatarinov于1964年发现了AFP。 1965年Gold和Freeman在人结肠癌组织中发现 了CEA，以及其后的糖抗原系列包括CA19-9、 CA125等，针对鼻咽癌的VCA等等。 纤维内镜 20世纪50年代后期，内镜检查术给肿瘤诊断 甚至治疗都带来了突破性的进展，随着内镜 仪器的更新发展，无论从检查部位或深度均 有

18、长足的发展。同时由于将超声技术应用于 内镜，使对肿瘤病变部位及累及的深度的定 位定性诊断能更加精确。内镜下治疗使不少 先前需要外科手术解决的肿瘤，病理取材变 成了微创手术，也使得一些良性肿瘤的微创 成为可能。 1、诊断技术的发展 212020/12/15 世界上有记载的最早肿瘤外科手术是 古埃及的文献中，时间是公元前1600 年。 1809年12月是第一例现代肿瘤手术， 是一例卵巢肿瘤切除术，发生在殖民 时期的美国，病人术后存活了30年。 外科肿瘤切除手术繁荣是在19世纪中 叶以后，麻醉术大幅度减轻了病人的 痛苦，消炎药物和无菌操作术保证了 手术的安全性。于是才有了以后一百 多年的肿瘤外科学持

19、久平稳的发展历 程。 目前大约有90%的恶性实体肿瘤需要 外科切除。对于大多数实体瘤来说均 采用以外科手为主的综合治疗方法。 外科治疗也从单纯重视生存期向更加 合理的同时兼顾生存期延长与生存质 量提高并存境界转化。 2、肿瘤外科治疗发展 222020/12/15 1895年伦琴发现X射线和1898年居里夫妇成功分离 出镭并首次提出“放射性”概念算起至今，放射肿 瘤学经历了一百多年的历史。 1、奠基阶段：18951945年，1902年第一例皮肤癌 放疗的成功，1920年200千伏级的X线治疗机的诞生 并治疗喉癌第一例成功病人的产生和1928年第二届 国际放射学会推广伦琴单位，1932开始认可分割

20、照 射的方法学。 2、学科形成阶段：19451960年，1951年加拿大生 产了世界上第一台远距外照射钴60机。 1953年放 射性物学界提出了“氧效应”理论。逐步形成了放 射生物学、放射物理学的学科队伍。 3、繁荣发展时期：19601980年，在这20年中，放 射肿瘤学以更加崭新的面目进入了繁荣发展时期， 并形成了临床肿瘤学的一个重要分支学科放射 肿瘤学。1965年出现放疗精确剂呈计算方法的 “NSD”概念。1968年世界上第一台驻波型电子直 线加速器在美国诞生。1976年CT进入临床应用，与 治疗计划系统相连接，加上X线模拟定位机的应用， 共同构成了精确、 严谨的放射治疗计划设计与最 优化

21、选择系统。 4、成熟发展时期：1980至今，放射肿瘤学进入到 了成熟发展时期。这一时期的设备更新方面取得了 长足进步，包括外照、内照设备和射线源的选择已 多样化。 3、肿瘤放射治疗的发展 232020/12/15 公元前1000多年就有记载利用一些 重金属治疗肿瘤。 现代的肿瘤内科起始是以1942年有 人用氮芥治疗恶性淋巴瘤并获得成 功为标志的，开拓了化学药物治疗 恶性肿瘤的先河。 内分泌治疗也在此时开展，其标志 就是乙烯雌酚用于治疗前列腺癌和 乳腺癌。 从19421955年这一段时期，不断 出现人工合成的抗代谢化疗药并成 功地应用到了临床，包括氨甲喋呤、 6-疏基嘌呤和5-Fu等。在1950

22、S年 代利用动物模型来筛选出有效的大 量出于抗癌为目的合成的新化学物 质为抗癌化疗药物，包括环磷酰胺、 放线菌素、左旋苯丙氨酸等。 4、肿瘤内科治疗发展 242020/12/15 1960S年代，这一阶段比较突出的是肿瘤 内科的学科队伍已经形成和完善的抗癌药 物研究发展体系得到了逐步的建立，从而 使新的化疗药物不断涌现，并得到相对科 学的验证。肿瘤内科学由此诞生。包括 长春新碱（VCR）、长春碱（VLB）、多柔 比星（ADM）、甲基苄肼（PCS）、阿糖胞 苷（Ara-c）、博来霉素（BLM）、顺铂 （DDP）等。 1970S年代，高效广谱的化疗药物ADM和 DDP在临床上广泛应用，联合化疗的理

23、念 已被医生接受，大量成熟的联合化疗方案 应用到了临床。 1980S年代以后，一整套包括药物的设计、 合成和筛选，临床前药理试验，和、 、期临床应用的抗恶性肿瘤药物研究 发展系统已经得到确立和完善，并以法律 的形式颁布实施，此举有力地促使了大量 的安全有效、有改进的新药涌出。 4、肿瘤内科治疗发展 252020/12/15 20世纪80年代以来，在化学药物方 面，一些新合成的化合物包括抑制 微管蛋白解聚的紫杉类，和抑制拓 扑异构酶、的喜树碱类，鬼臼 霉素类相继出现，一些改构的化合 物在提高疗效和降低毒性方面起了 推动学科进步的作用。包括表阿霉 素、长春瑞滨、双氟胞苷、卡培他 滨、草酸铂等。 新靶点药物不断出现，1980年出