如何确定非劣效试验的判断界值

1、栏目标题作者部门正文内容化药药物评价 临床安全性和有效性评价如何确定非劣效试脸的判断界值黄钦审评四部审评八室黄钦擅要：非劣效试验中判断试验药和阳性对照药疗效相当的疗效差异至关重要，也比较 龟杂，下文探讨了非劣效性试卷界道诵定的考虑要点及审评中的主要关注点。关犍词：非劣效性试捡 判断界值(margin)非劣效、等效和优效性试验的区间检脸与传统假设检验最大的不同是电虑了临床意 义，以临床意义的差异来进行假设检验，那么，如何诵定这个疗效差异的判断界值 至关重要，若太大，将把疗效远不如对照药的药物判断为有效或等效；若太小, 则可能将本来可以推广应用的有效药物误判为无效而得不到及时上市，并且所需的样 本

2、含量可能会大的不切实际，因此的确定应当含适，理论上应该是药效间具有临床 意义的杲大允许盖异這。但实际诵定起来往往较为困难和复杂，需要抿搞已有的文猷 数据，设计类型及数据的分布类型，临床认识水平尺成本效益来煖台考虑，是统计学 推浬和临床判断相结台的结果。没有哪本书或指导原则能够给出一个精确元疑的算法。非劣效试鲨的值的确定員为复杂，通常参芳阳性对照药与安慰剂间的疗效差异即 阳性对照药的绝对疗效来判定，需要达到网个目桶（满足阴个条件）才是适台的判断 界道：使试验药物3）的疗效既要优于安慰剂（卩）以保证药物的有效性（儿卩0）, 又要奸到不差于阳性对照药（B）（A-B-A） o因此，1CH及EMEA 均

3、推荐同时包括 安慰剂对照和阳性对照药的三个试验组设计的研究，试验药必须证明左统计学意义上 优于安慰剂（试验产品与安慰剂羞异的衣侧95%可信区间的下限必须大于0,如果试 验药和参照药均未能显示左统计学意义上优于安慰剂，可能提示试捡不灵敏或者是测 定方法不灵敏），然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床 意义。因为有阳性药参照组，可有助于做出这一判断，如果参照药是经注册管理部门 批准的药物，并且巳知在同类型的试验中通常能得到具有临床意义的效果，那么这一 试捡中所见的参照药与安恿剂之间的窘异言助于评价安慰剂与试验药曲之间程异的 临床意义。例如，如杲试验中试验组的妾现优于参照组，则断

4、定试验产品具有临床意 义是含理的。但是国内研究设计中更多见的是仅为试魁药组和阳性对照组，而没有安慰剂对照组 的二试验组研究，而且阳性对照药的绝对疗效常常不易确定，这时就要检素充分的文 猷，参辛历史敎据，并进行荟苹分析苓以找出所采用的阳性对照药和安慰剂进行比较 的同类研究，佶计左目栋患者人祥中阳性对照药物和安慰剂之间的差异，确定药效灵 敲度（Sensiiiviw to Drug Effects） 0关于对照药的选择原则及其优缺点的芳虑谙参见 1CH-E10的详细阐述。需要注意的是，药效灵敏度和试验的检测灵敏度（AssaySensitivity）是不同的，很条惰况下药效灵敎度避以维持恒定不变，主于

5、临床实践可能 发生了变化，或者测量效果的栋准或方法的不同，某些既往的研究结论可能会毫无意 义。当前试验的设计中应当电虑和既往的试验进行比较，晋看是否有可能会影响治疗 结果的变化。例如入选标准、诊断方法、允许的台并油疗、参照产品的给药方妻、测 定的终点、评价的时间等。当前试验的设计应当尽可能与既往设计良好的阳性对照药 与安慰剂相比较的试捡有着一致性。如果试验设计间有不可避免的差异，那么其差异 的意义应当认其芳虑，这有可能导致无法确定合适的非劣效性界值。另外，还应当辛 虑阳性对照药的疗效随时间发生了变化。例如左某些情况下，可能由于医疗水平总体 改善，疾病或事件的发生率降低了，计算时只能采用比较近期

6、的研究，如杲不能诵保 近期的试验与当前试验中治疗效果的恒定性，那么选择非劣效性边界时.应当保守一 些。此外，为保持已诵定的值的可韋性，应当重视试验的检测灵敏度和严格控制试 验的质量，保证阳性对照药左试验中显示出其应有的疗效。注意试捡中的以下因素常 常能够降低试捡的检测灵敏度，如研究人祥对药物作用的反应较羞；对启疗的依从性 差；同时合并其他用药干扰了或降低了对受试药物的反应范围、程度；部分受试者有 自发改善而不会对药物有反应；诊断栋准不明诵而入选了无所研究疾病的阴性患者； 疗效指标不敏感；疗效指标测塞变异太大；盲法不严格导玫评价偏倚等苓。左充分分析和电虑了以上因素的基础上，当试验的目的是通过与阳

7、性对照药的比较 来间接说明试卷药优于安恿剂时，在确保试验药和安慰剂间接疗效差异的95%可信区 间的下限大于0时，可选为试验药与对照药疗效差异95%可信区间的下限，但通常 选择比这一间接计算売示的数值小的一些/直。对于试验目的是为说明试验药可以代替阳性对照药同疗效无显菁降低时（非劣效性 试验最常见的目的），通常的做法是以阳性对照药与安慰剂之间预期疗效差异的百分 比来确定值，如FDA有文草认为应该不大于有效药物与安恿剂闾疗效圭异值的1/2； 有些学者提出选定疗效指标测定的1/5-1/2个标准差或阳性对照药疗效均数的1/10 -1/5,对于相对敎（如率、比值）杲大不超过阳性对照组样本率的1/5,但如此确定 的理由尚不充分，还须通过临床证据来确认和认可值无重要差异的意义。一种实际 的做法（尤其对市场上目前只有一个有效药物时）是对临床医生进行调査，了解他们 认为无关曙要的差异言条大范围，根据对他们回咨结果的分析来选择“。如果预期试 验药的安全性优于阳性对照药（这样电虑的其他情况包括给药途径更方便、剂重更方 便、次要疗效终点更优夺），由于有安全性方面的受益作为补偿，可稍微降低疗效， 选择较大的這，但应能证明疗效优于安恿剂。这种清况下，选择复台的主要终点+ 分有用，可以一个终点证明安全性的