CAP起始治疗无反应的诊断及应对

1、CAP起始治疗无反应的诊断 及应对 CAP治疗反应治疗反应 治疗天数 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 30 微生 物 应答 临床 应答 免疫 应答 123 A 1. 肺泡内细菌数量 2. 免疫反应水平 3.症状和体征的严重度 细菌清除的天数不同的病人并不相同 肺炎严重程度 影像 反应 4 4.肺内炎症病灶的清除 Aliberti S,et al.Semin Respir Crit Care Med. 2012 Jun;33(3):284-91. 如何定义治疗反应如何定义治疗反应 时间点时间点判断标准判断标准判断表述判断表述 1天天 3天天 7天天 2周周 一月一月 1.临床症状和体征临

2、床症状和体征 2.理化指标理化指标 3.影像学表现影像学表现 治疗失败治疗失败 病情进展病情进展 无反应无反应 吸收延迟吸收延迟 2 早期临床恶化早期临床恶化 早期临床起效早期临床起效晚期临床起晚期临床起效效 无反应肺炎无反应肺炎 晚期临床恶化晚期临床恶化 34 1 5 2 BA ATS Guidelines for CAP. Am J Respir Crit Care Med 163:1730, 2001 (天天) 0 1 2 3 4 5 6 7 肺炎的治疗转归 3 疾病严重程度疾病严重程度 正常CAP的治疗反应(2007 ATS 指 南) 4 临床恢复临床恢复(肺炎链球菌肺炎链球菌) 退热

3、 24 天天 白细胞正常4 天天 罗音消失7 天天 2040% 治疗的治疗的3个阶段个阶段 起效期 ：13 天天 ，2472 h 是观察初始治疗是否有效的阶段 稳定期 ：3 天天 后，临床症状和体征开始好转 恢复期 ：临床症状和体征开始消失 Mandell LA,et al.Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. 临床稳定定义 ATS 2001 指南指南ATS/IDSA 2007 指南指南ERS 2005 指南指南BTS 2009 指南指南 咳嗽和呼吸困难临床 症状改善 间隔8h测定体温 100F 白细胞计数降低 体温 37.8C 心率 1

4、00 bpm 呼吸频率 24 bpm 收缩压 90 mm Hg 动脉血氧饱和度90% 或氧分压 60 mm Hg 意识稳定 体温 呼吸参数(最好测定呼 吸频率或氧分压或氧 饱和度) 血流动力学(动脉血压 和心率) 精神状态 退热超过24h 脉率100次 呼吸急促缓解 临床可口服进行补液 低血压症状缓解 无缺氧 白细胞计数增加 非细菌感染 无微生物(军团菌，金 黄色葡萄球菌或阴性 肠杆菌)感染的情况 Niederman MS, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jun;163(7):1730-54. Mandell LA,et al.Clin Infec

5、t Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. Woodhead M,et al. Eur Respir J.2006;27(2):439 Lim WS,et al.Thorax. 2009;64 Suppl 3:iii1-55. CAP临床稳定时间 Halm EA,et al.JAMA. 1998 May 13;279(18):1452-7. 6 临床稳定的定义临床稳定的定义中位时间中位时间(天天) 定义定义体温体温( )O2饱和度饱和度呼吸频率呼吸频率/minPSI(-) PSI()PSI()所有患者所有患者 A38.3(101)90243353 B37.8(10

6、0) 90 243463 C37.2(99)92244675 D37.2(99)922067106 E37.2(99)942069137 住院CAP症状稳定的时间 一项前瞻性多中心队列研究。于3个大学和1社区教学医院，686个住院CAP患者；评 价住院CAP的症状恢复时间 结果：平均2天心率和血压恢复正常、平均3天体温、呼吸频率和氧饱和度恢复正常 Halm, E. A. et al. JAMA 1998;279:1452-1457. 7 CAP症状改善时 间 在急诊535个CAP患者经 过一个疗程的抗菌药物治 疗 2周和6周评估原来的症状 改善 64%的患者的患者 1 CAP相关相关 临床症状

7、临床症状 Marrie TJ,et al.Clin Infect Dis. 2000 Dec;31(6):1362-7. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 咳嗽呼吸急促咳痰胸痛发热疲劳其他症状 基线水平治疗后2周治疗后6周 患者临床症状比例(%) 正常CAP的治疗反应(2007 ATS 指南) 影像学恢复影像学恢复 50岁以下肺炎链球菌肺炎，4 周，完全恢复仅60 老年、COPD、酒精中毒、有菌血症、及其它合并症 吸收25 肺炎支原体吸收较肺炎链球菌快、嗜肺军团菌较肺炎链球菌慢 延迟恢复的原因：宿主和细菌的因素延迟恢复的原因：宿主和细菌的因素 老年 存在合并症

8、多叶段肺炎 酒精中毒 Mandell LA,et al.Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. 肺炎吸收相关的因素 年轻年轻 快快非吸烟非吸烟 非住院的非住院的CAP 宿主因素宿主因素老年老年 合并症合并症 慢慢多叶段多叶段CAP 酗酒酗酒 吸烟吸烟 快快支原体肺炎支原体肺炎 衣原体肺炎衣原体肺炎 微生物的因素微生物的因素金葡菌肺炎菌血症金葡菌肺炎菌血症 慢慢军团菌肺炎军团菌肺炎 混合感染混合感染 10 CAP起始治疗无反应的诊断及应对 单叶和多叶段肺炎的吸收时间 Mittl RL Jr,et al.Am J Respir Crit Car

9、e Med. 1994 Mar;149(3 Pt 1):630-5. 持续存在持续存在 影像学异常可能性影像学异常可能性 诊断后时间诊断后时间(周周) 单叶段单叶段 多叶段多叶段 Kaplan-Meier 预测肺炎患者影像学恢复的时间的关系预测肺炎患者影像学恢复的时间的关系 单叶/多叶段肺炎吸收时间和年龄的相关 持续存在持续存在 影像学异常可能性影像学异常可能性 时间时间(周周) 持续存在持续存在 影像学异常可能性影像学异常可能性 时间时间(周周) Mittl RL Jr,et al.Am J Respir Crit Care Med. 1994 Mar;149(3 Pt 1):630-5.

10、不同病原体CAP的吸收时间 El Solh AA, et al.J Am Geriatr Soc. 2004 Feb;52(2):224-9. 时间时间(周周)肺炎链球菌肺炎链球菌(n=14) 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 (n=12) 肠道阴性杆菌肠道阴性杆菌 (n=25) 肺炎衣原体肺炎衣原体 (n=6) 342.941.728.043.0 667.373.338.385.8 983.781.745.185.8 12100.091.654.7100 在不同病原体下，测定在不同病原体下，测定肺功能肺功能的影像特征的比例的影像特征的比例 临床不稳定的分类标准 判定无反应、恶化、不吸收判定无反应、恶

11、化、不吸收 的标准的标准 临床表现：发热、咳嗽咳痰、 呼吸困难、呼吸频率、啰音 理化因素：白细胞、CRP、 PCT 影像学：进展、不吸收、吸 收慢 判定的时间点？判定的时间点？ 进展或无反应：24h、48h、 72h、5d、7d 不吸收或吸收延迟：2周、4 周、12周 治疗失败：治疗失败： Treatment failure (TF) 进展性肺炎：短期，进展性肺炎：短期，24 48 h 治疗治疗24h后临床恶化，或影像学增加后临床恶化，或影像学增加50% 治疗治疗72h后临床恶化呼吸困难需要机械通气或出现败后临床恶化呼吸困难需要机械通气或出现败 血性休克血性休克 无反应性肺炎：临床症状体征，无

12、反应性肺炎：临床症状体征，37d 给予足够抗菌药物治疗的肺炎，其临床状况没有足够给予足够抗菌药物治疗的肺炎，其临床状况没有足够 的反应。的反应。 治疗治疗10以后没有反应或者治疗以后没有反应或者治疗2周吸收少于周吸收少于50%的肺的肺 的浸润的浸润 不吸收的肺炎：影像学的改变。不吸收的肺炎：影像学的改变。2 4 W 经过经过10d足够的抗菌药物治疗，足够的抗菌药物治疗，2周内肺部阴影吸收周内肺部阴影吸收 少于少于50%，4周没有吸收。周没有吸收。 经过经过10天足够抗菌药物治疗，临床情况没有改善和恶天足够抗菌药物治疗，临床情况没有改善和恶 化，或肺部的阴影化，或肺部的阴影12周没有吸收周没有吸

13、收 14 治疗失败的预后 结果结果 Rosn et alMenendez et alHoogewerf et al 早期失败情况无失败情况无失败情况所有失败情况所有失败情况无失败情况无失败情况早期失败情况无失败情况无失败情况 (n = 81)(n = 1254)(n = 215)(n = 1209)(n = 80)(n = 180) 并发症58.0%24.0%69.6%23.6%NANA 住院天数 SD22.3 14.310.3 7.618.5 13.99.4 5.713.4 5.39.6 4.7 静脉抗生素天数 SD8.0 6.14.5 3.7NANANANA 入ICU率NANA26.2%3

14、.9%NANA 总死亡率27.0%4.0%25.2%2.0%12.0%4.4% Garcia-Vidal C, et al.Semin Respir Crit Care Med. 2009 Apr;30(2)154-60 15 多项研究显示：早期治疗失败患者并发症，住院天数，入住ICU情况，总体 死亡率都显著增加 所有所有比较比较差异均具有统计学意义差异均具有统计学意义 无反应和恶化的原因(ATS/IDSA指南) 起始的治疗不足：起始的治疗不足： 没有覆盖没有覆盖CAP常见致病菌或常见致病菌的耐药情况常见致病菌或常见致病菌的耐药情况 少见病原体感染 并发症 非感染性疾病 Mandell LA,

15、et al.Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. 没有覆盖没有覆盖CAP常见致病菌或常见致病菌的耐药情况常见致病菌或常见致病菌的耐药情况 治疗不正规，没有按照指南要求 耐药: DRSP、起始敏感变为耐药 病原体估计不足：未覆盖常见致病菌 17 无反应和恶化的原因无反应和恶化的原因(ATS/IDSA指南指南) Mandell LA,et al.Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. CAP常见致病菌主要包括肺炎链球菌，非典型病原体常见致病菌主要包括肺炎链球菌，非典型病原体 (如肺炎支原体

16、，肺炎衣原体等如肺炎支原体，肺炎衣原体等)，流感嗜血杆菌等，流感嗜血杆菌等 社区获得性肺炎病原菌 18 Data from 26 prospective studies (5961 adults) from 10 countries. * Data from six studies Woodhead, MA (1998) 1.5 2 2.3 2.3 2.3 2.5 4.1 4.9 8 8 12 27 051015202530 卡他莫拉菌 其他 鹦鹉热衣原体 Q热立克次体 金黄色葡萄球菌 G-肠杆菌 流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌 病毒 肺炎支原体 肺炎衣原体* 肺炎链球菌 一项在10个欧洲国家进行的

17、26个前瞻性研究，共纳入5961位CAP住院患者，研究其病原菌分布情况等 肺炎链球菌和非典型病原体为最常见病原体 170/39062/390 39/390 17/3 90 病原学检测阳性中病原学检测阳性中 各病原体所占百分比各病原体所占百分比(%)(%) 肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎支原体肺炎支原体 肺炎衣原体肺炎衣原体嗜肺军团菌嗜肺军团菌 从总体数据分析来看，在390例病原学检测阳性患者中，肺链占43.6%， 非典型病原体占30.9% Capelastegui A，et al. BMC Infect Dis. 2012 Jun 12;12(1):134. 19 20.7 10.3 9.2 6.6

18、 6.1 5.1 3.8 1.6 1.3 1 0 5 10 15 20 25 12345678910 我国CAP流调同样显示肺链和非典的重要地位 2003-2004年我国CAP的流行病学监测研究显示： 肺炎链球菌和非典型病原体肺炎链球菌和非典型病原体是我国社区呼吸道感染常见的致病菌 混合感染在社区呼吸道感染中占有重要地位，以细菌合并非典型病原体细菌合并非典型病原体居多 刘又宁 等. 中华结核和呼吸杂志，2006;29(1): 3-8 肺炎 链球菌 克雷 伯菌 流感嗜 血杆菌 铜绿假 单胞菌 金 萄菌 肺炎 衣原体 卡他莫 拉菌 肺炎 支原体 军团菌 大肠 杆菌 病原学检测阳性中 各病原体所占百

19、分比(%) 11.50% 11.50% 45.90% 21.00% 混合感染 单细菌感染 未检出 非典型病原体感染 CARTIPS监测研究提示： 我国社区呼吸道感染致病菌耐药严重 一项调查2009-2010年我国成人社区获得性呼吸系统感染病原菌的耐药研究。收集2009年至2010年全 国6城市11家医院分离的l793株病原菌 2009年-2010年我国成人社区获得性呼吸系统感染病原菌耐药监测结果显示 社区呼吸道感染致病菌耐药严重 呼吸氟喹诺酮类莫西沙星对呼吸道感染病原菌保持较好的抗菌活性 0.2 41.9 0.5 45.3 1.2 9 0.2 1.3 13.1 2.6 1 57 88.2 5.

20、8 1.6 53.2 87.4 5.8 3.5 0 20 40 60 80 100 金葡菌肺炎链球菌卡他莫拉菌流感嗜血杆菌 头孢呋辛头孢克洛头孢他啶 莫西沙星左氧氟沙星阿奇霉素 克拉霉素 王辉 等. 中华结核和呼吸杂志,2012;35(2): 113-119. 各种抗菌药物的耐药率(%) CAP起始治疗无反应的诊断及应对 我国肺炎支原体对大环内酯类耐药严重 我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对大环内酯 类抗生素的耐药率已经超过了80% 我国成人呼吸道感染患者中，肺炎支原体对红霉素的耐药率也达到了69% 中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志. 2010.33(9

21、):643-645. Bin Cao et al. Clinical Infectious Diseases. 2010; 51(2): 189-94. 儿童呼吸道 感染患者 成人呼吸道 感染患者 肺炎支原体耐药率(%) CAP起始治疗无反应的诊断及应对 少见病原体感染少见病原体感染 结核、真菌、伊氏肺孢子菌、肺吸虫等 详细的病史询问是有帮助的，需考虑发病的流行环 节及评估有无免疫抑制的情况存在 无反应和恶化的原因无反应和恶化的原因(ATS/IDSA指南指南) Mandell LA,et al.Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. 并发症

22、并发症 感染相关的并发症 脑膜炎、关节炎、心内膜炎、心包炎、腹膜炎脓胸 非感染并发症 肾功能不全、心功能不全、肺梗塞、敗血症、ARDS、急性心肌 梗塞 无反应和恶化的原因无反应和恶化的原因(ATS/IDSA指南指南) 24 Mandell LA,et al.Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. 非感染性疾病非感染性疾病 肺栓塞、充血性心功能不全、肿瘤引起的阻塞性肺炎、淋巴瘤、 炎症性肺疾病：BOOP、Wegeners肉芽肿、结节病、过敏性肺炎、 急性间质性肺炎、药物相关的肺疾病、嗜酸性肺炎 无反应和恶化的原因无反应和恶化的原因(ATS/I

23、DSA指南指南) 25 Mandell LA,et al.Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. CAP临床治疗无反应时需要考虑的问题 1. 确认治疗无反应确认治疗无反应 是否观察时间不够? 是否有些指标在好转？ 2. 确认是否按照确认是否按照CAP指南用药指南用药? 是否覆盖的肺炎链球菌、不典型病原体是否覆盖的肺炎链球菌、不典型病原体 是否考虑了肺炎链球菌耐药的可能，是否考虑了肺炎链球菌耐药的可能，剂量是否足够 是否按照指南分层用药，是否考虑到了许多修正因素? Joo Gonalves-Pereira,et al.Therapeutic

24、Advances in Infectious Disease 2013 1 5 CAP临床治疗无反应时需要考虑的问题 3. 是否是特殊病原体? 病毒、结核、真菌、PCP 4. 有否机械性的因素？ 有否阻塞性肺炎比如肿瘤或者异物的压迫? 5.是否忽视了引流或者其他远处的感染灶？ 肺脓肿、脑脓肿、心内膜炎？骨髓炎？肝脓肿? 6.是否是类似肺炎的非感染性原因? Joo Gonalves-Pereira,et al.Therapeutic Advances in Infectious Disease 2013 1 5 类似肺炎的疾病 类似疾病类型类似疾病类型相关疾病相关疾病 感染性疾病心内膜炎，脑膜炎

25、，关节炎，心包炎，胆囊炎 非感染性疾病充血性心脏衰竭，心肌梗死，肺栓塞，肺梗死，肺癌，肺挫 伤，肺不张，术后支气管阻塞，异物，肺部积液，胰腺炎 炎症疾病不明原因的组织结构性肺炎，过敏性肺炎，嗜酸性粒细胞性 肺炎，结节病，韦格纳肉芽肿病，急性间质性肺炎，肺泡出 血 药物不良反应药源性发热 急性呼吸衰竭 无反应性肺炎的处理 确定治疗无反应确定治疗无反应 确认治疗合理确认治疗合理 评价肺炎诊断评价肺炎诊断 寻找原因寻找原因 临床诊断临床诊断 CAPCAP 抗菌药物抗菌药物 治疗治疗 治疗无反治疗无反 应应 假性治疗假性治疗 无效无效 非感染非感染 常规治疗常规治疗 无效无效 特殊病原特殊病原 体体

26、真性治疗真性治疗 无效无效 治疗不确治疗不确 当当 29 根据再评估结果，针对无反 应性肺炎给予特定的治疗： 特殊病原体的针对性治疗 非感染性因素的处理 并发症的处理 CAP诊断诊断 微生物：微生物： 血、痰、尿血、痰、尿 影像学影像学 重复胸片重复胸片 CT 并发症并发症 脓肿、脓胸脓肿、脓胸 阻塞性因素阻塞性因素 医院内感染医院内感染 器官功能衰竭器官功能衰竭 非感染性因素非感染性因素 炎症性疾病炎症性疾病 药物热药物热 肿瘤肿瘤 1条或多条或多条：条： 持续发热持续发热 新的浸润影新的浸润影 C-反应蛋白或反应蛋白或PCT持持 续升高续升高 新的器官功能衰竭新的器官功能衰竭 重新评估诊断

27、重新评估诊断 CAP治疗无反应治疗无反应 CAP治疗无治疗无反应后，应再次评估反应后，应再次评估 Joo Gonalves-Pereira,et al.Therapeutic Advances in Infectious Disease 2013 1 5 为降低无反应肺炎的发生，改善患者预后，为降低无反应肺炎的发生，改善患者预后， 早期初始选择适当的药物治疗更为重要早期初始选择适当的药物治疗更为重要 31 CAP初始治疗兼有诊断作用 肺炎的诊断是临床诊断 必须有治疗反应来确认诊断 从极端的角度来讲： 肺炎事实上都是回顾性的诊断 肺炎的治疗都是诊断性治疗 初始治疗的正确与否影响CAP诊断 32

28、Gleason et al. Arch Intern Med. 1999. 159:2562-2572 CAP: 经验性抗生素给药方案和死亡率的关系 -内酰胺类内酰胺类/ -内酰胺抑制剂内酰胺抑制剂 +大环内酯大环内酯类类 氨基糖甘类氨基糖甘类 +其它其它抗生素抗生素 无抗假单胞活性无抗假单胞活性的的3代头孢代头孢 无抗假单胞活性无抗假单胞活性的的3代头孢代头孢 +大环内酯类大环内酯类 2代头孢代头孢 +大环内酯大环内酯 氟喹诺氟喹诺酮酮 0.0 0 0 入院天数入院天数 校正的死亡率校正的死亡率 0.20 0.18 0.1 6 0.1 4 0.1 2 0.1 0 0.0 8 0.0 6 0.0 4 0.0 2 51015202530 12945个个65岁以上住院肺炎岁以上住院肺炎30天死亡率和天死亡率和 起始起始抗生素方案的抗生素方案的cox分析分析 33 常见方案 静脉内酰胺类联用静脉注射大环内酯类 口服或静脉注射呼吸喹诺酮类 单用单用内酰胺类内酰胺类 口服或静脉口服或静脉 不覆盖非典型病原体不覆盖非典型病原体 单用大环内酯类单用大环内酯类 口服或静脉口服或静脉 耐药耐