苯乐来扑炎痛的合成

1、分子式如下:COO O- NHCOCH 3OCOCH3苯乐来（扑炎痛）的合成一、药物的概述扑炎痛又名贝诺酯，化学名为2-（乙酰氧基）苯甲酸-4-（乙酰氨基）苯酯，分子式为C17H15NO5相对分子质量为313.30，白色结晶粉末，无味，m.p.175176 C,不溶于水, 易溶于热醇。是非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂。利用阿司匹林、扌卜热息痛经化学法拼 口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。贝诺 又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃贝诺酯， 合制备而成， 酯既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用， 肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起

2、胃痛、胃出血、 胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒 引起的中度钝痛等。贝诺酯1965年首先在荷兰合成口，我国1975年成都第二制药厂研制投产，渐渐受到广 泛重视，后在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西等地生产，生产工艺不断改进，生产技 术不断提高。但国内对其合成报道还不多。二、目的要求1、了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学机构修饰中的应用。2、通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。3、通过本实验，掌握本实验中产生有害气体的吸收方法。、实验原理3.COOH+ SOClOCOCHj2. HONHCOCH3COCIOCO

3、CH3aCOCI1k+ SO2T + HCl TNHCOCHsOCOCH3+ NaONHCOCl-b也0COONHCOCH3+ NaClOCO1CH3四、主要仪器、原料规格及配比、物理常数1、实验仪器仪器名称数量/个仪器名称数量/个搅拌器1电热套1250 C温度计1100ml锥形瓶120ml量筒150ml量筒150ml烧杯1玻璃棒1球形冷凝管1直形冷凝管1布氏漏斗1恒压滴液漏斗1150ml三颈锥形瓶1真空泵12、试剂的规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g0.051氯化亚砜CP bp.78.8 C d=1.6385ml0.051吡啶CP1滴扑热息痛药用8.6g5701.13氢氧

4、化钠CP3.3g0.0781.55丙酮AR bp .56.56ml3、主要物理性质名称性状熔点（C）溶解性阿司匹林白色针状或板状结晶135在氢氧化钠溶液或碳粉末酸钠溶液中能溶解， 但同时分解乙酰水杨酰氯 扑热息痛淡黄色液体169 171能溶于乙醇、丙酮和 热水难溶于水，不溶 于石油醚及苯扑炎痛白色结晶176178不溶于水、易溶于热 醇中五、实验步骤及实验装置图实验步骤1、乙酰水杨酰氯的制备在装有回流冷凝器（上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收）、温度计 的150 ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林 9 g，氯化亚砜5 m1,滴入吡啶1滴（催化反应 用），油浴缓缓加热至75C，维持

5、7075 C,搅拌至无气体逸出（约23 h），然后改成减压 蒸馏装置，以除去过量的氯化亚砜（防止倒吸），得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮 6 ml，混 匀密封备用。2、冷却扑炎痛的粗制另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml三颈瓶中，加入扑热息痛8. 6g,水50 ml，搅拌下，于1015C缓缓加入氢氧化钠液18 ml（氢氧化钠3. 3 g加水至18 m1）， 降温至812C，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液 （约20 min滴毕），调节pH4 10,于2025C搅拌1. 52 h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。3.扑炎痛的精制取粗品置于装有球形冷凝器的100 ml圆底

6、瓶中，加入约粗品8份量（W/V） 95汇醇， 在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min.趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。约得精品57g，mp 174 178C.收率为44%。实验装置图0C（1F沁1图3线路如图2所示H1。该法优点是步骤少，一步即可, 较贵的DCC而且反应时间较长。OCOCH 3厂0LCOOH kJ + HONHCOCH 3 DCCTHF ,P yridineOHaCCHN COCOCH 380七六、其他

7、合成路线及方法改进1、不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯。 主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入 THF和少量的吡啶保持在oC以下过夜搅拌，滤去沉淀物 N, N7 一二环己基脲，真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶.可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达68%。 而且产品分离较容易，但是利用了价格总收率为95%此法缩短了时间，提2、在合成乙酰水杨酰氯时以 DMF（N-N-二甲基甲酰胺）为催化剂，然后用 PEG（聚乙 醇）为相转移催化剂，甲苯-水为反应介质合成贝诺酯。 高了产率，降低了成本，但甲苯有毒性。

8、OCOCHCOCHV-COOH SOC* DMF存 XCOClPEG tolue ne-waterNHCOCHs七、思考题1、扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基苯酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化， 而不直接酯化?答：保护氨基，降低氨基对苯环的活化（扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有 吸电子的乙酰氨基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子 电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键 水解）2、通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义？答：增加脂溶性。3、什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义答：两种具有生物活性的化合物通过

9、共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分, 以减小两种药物的毒副作用，求的二者作用的联合效应，减少两种药之间的毒副作用。4、在扑炎痛的合成中，调节 PH9-10的原因是什么?答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有 机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会 严格要求反应环境。5、在制备对乙酰氨基酚钠时，将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？答：可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。6、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，这种物质是什么？怎样解决这个问题？（是否与酰氯的水解产物有关？如果 严格控制水分是否可以避免？）答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的 溶剂是否无水处理过。参考文献:1韩立伟，白术杰.贝诺酯合成的工艺进展J.黑龙江医药科学，2007,30（ 2）:26.2滕小波，钱捷.贝诺酯的合成进展J