关键性工艺参数范围的理由

1、1 1 目的目的 鉴定一个活性原料药(api)的 关键质量特性 关键工艺步骤 关键的和主要的工艺参数 关键性工艺参数范围 2 活性原料药（api）起始原料： 是指用于api生产中，并且成为api 结构组成中重要的结构成分的原料、中 间体或api。 2 定义定义 3 api起始原料可以是一种商品或是一 种购买的物料或是由内部所生产的一种物 料。api起始原料一般都有确定的化学特 性和化学结构。api起始原料的质量标准 应该对在早期合成步骤中所鉴定的适当的 关键特性进行控制。 2 定义定义 4 化学合成步骤： 是为了建立或改变化学结构及中 间体或api的质量特性而进行的一系 列操作。很多化学转换或

2、化学转换与 精制的结合可以组成一个工艺步骤。 2 定义定义 5 关键性： 是对工艺步骤、工艺条件或其它相 关参数的描述，这些参数必须控制在 预先确定的标准内，以确保中间体、 未加工的原料药品或最终的 api符合其 关键性质量特性的质量标准 。 2 定义定义 6 关键杂质： 是指对成品的杂质分布产生影响的 一种杂质，或是导致生成一种对成品的杂 质分布产生影响的杂质。对于每个合成中 的关键性的杂质应该进行鉴定，这要从寻 找成品中杂质的起源开始。应该对影响这 些杂质形成或去除的每一步骤进行鉴定。 2 定义定义 7 关键性中间体： 具有一个或多个关键性质量特性 的中间体。 2 定义定义 8 关键工艺参

3、数： 是已知影响或可能影响api关键 质量特性的一种工艺参数。 2 定义定义 9 关键质量特性（cqa）： api的关键质量特性是指一种质量 特性，如果它与已建立的既定的标准发 生偏差的话，将会导致形成的药品在保 证其质量、安全性或药品功效方面大大 降低。 2 定义定义 10 关键原料： 是指必须用适当的质量标准进行控制 的一个或多个特性的原料，否则将对api 的关键质量特性有潜在影响，关键原料不 能使一个合成步骤成为关键性的，关键性 控制是针对原料质量标准方面的而不是在 工艺范围内的。 2 定义定义 11 最终的中间体： 在药品生产之前最后合成的化合物 （除非在dmf中有不同的陈述）。新药品

4、 中最后一步涉及到共价键、离子键的形成 （如：做盐化合物）时，是不能作为最终 中间体形成的一个步骤的。因此，当药品 是一种盐时，加入到有机酸或碱中的不是 酸或碱本身时将被认为是最终的中间体。 2 定义定义 12 中间体： 是指生产api步骤中产生的一种 物料。在形成api之前，要进行化学 反应或精制，可以分离也可不分离。 可保存在溶液中，或在下一步进行反 应。 2 定义定义 13 主要工艺参数： 是指影响以下情况的参数：影响非 关键性质量特性的参数，它在质量方面 起主要作用。影响收率的参数，它在收 率方面起主要作用。 2 定义定义 14 操作范围： 是指为了保证生产的正常进行及 其重现性，在生

5、产中需常规控制的工 艺参数范围。 2 定义定义 15 工艺参数： 包括工艺中所有可变的量，它可 能会对产品质量产生影响，如： 设备的构造材质 / 投料量（或其比例） / 加料操作的顺序/ 时间、温度、压力、ph、 搅拌速度等 /加热降温速度 /具体的设备安装、 设置 2 定义定义 16 证明范围： 工艺参数值应在上限和下限之间 的范围，已知的这种工艺参数可以生 产出一种符合所有质量标准的中间体 或api。 这种证明范围可以依据历史 的经验值或实验数据，也可以依据科 学判断和操作专家的意见。 2 定义定义 17 对于新产品，由产品开发人员负责 在该资料范围内确定每个中间体和 api的关键质量特性

6、、关键合成步骤、 关键及主要的工艺参数、关键杂质及 关键性的原料。 3 职责职责 18 对于老产品，应由工艺技术人员针 对产品工艺特性，分析并确定该产品 每个中间体和api的关键质量特性、 关键合成步骤、关键及主要的工艺参 数、关键杂质及关键性的原料。 3 职责职责 19 4 总的工作流程 鉴定质量特性 确定关键质量特性 确定主要/关键合成步骤 确定主要/关键工艺参数 确定关键工艺参数范围 20 5 鉴定质量特性 对每个api的质量标准进行评估以鉴定 其质量特性。 依据表格（见表7.1.1）确定质量特性 的关键性。阐明质量特性不是关键性的 理由。 表7.1.1 21 5 鉴定质量特性 api的

7、质量特性不能与单个的检验 项目相混淆。适应于api的质量特性 在 q6a ich 指南中进行了论述（如： 当手性含量和旋光为其分析检验项目 时，手性纯度就是一个质量特性）。 22 6 鉴定关键/主要质量特性 api的关键质量特性是一种质量特 性，其与既定的标准所产生的偏差可 能会导致药品在质量、安全或功效保 证方面严重的降低，而且这与单个分 析检验项目是不能混淆的。 23 最后一步结晶通常对质量特性产生最 大的影响。在最后一步结晶和微粉处 理步骤中应该对在资料中确定的所有 质量特性和内部质量标准进行评估。 6 鉴定关键/主要质量特性 24 7 确定主要/关键工艺步骤 关键合成步骤有一个或多个参

8、数对 api的cqa产生影响。多数情况下，它 涉及到关键杂质的形成、减少或去除。 如果合成步骤对cqa没有影响的话， 那它就是非关键性的合成步骤。 25 关键性分析检查杂质分布方面的两 个主要区域：杂质的形成和杂质的减 少或去除。 7 确定主要/关键工艺步骤 26 7 确定主要/关键的工艺步骤 关键质量 特性 合成步骤 z1z2z3z4z5 炽灼残渣 含量 结论关键关键关键 api的cqa被特有的工艺参数控制， 在合成步骤中只要有一个参数对cqa有 影响便是关键合成步骤 27 7 确定主要/关键的工艺步骤 关键质量特性z1z2z3z4 炽灼残渣 该步具体哪 个 参数造成影响 有机杂质：从结构确

9、定其可能是由哪个步骤产生。 杂质检出小于0.1%定为非关键杂质，因其对产品质量 不构成影响。 28 7 确定主要/关键的工艺步骤 工艺步骤 关键杂质 关键杂质 非关键 杂质 非关键 杂质 z1 非关键性杂质：在工艺中出现或中间体未反应完但在 成品中未出现。 api中出现的杂质每步工艺反推，找出起源控制源头。 29 7 确定主要/关键的工艺步骤 每个杂质产生情况均应进行描述。 每个合成步骤中杂质分布的详细分析： 关键性的 非关键性的 本步的精制效果 结论：杂质在本步中的情况，各参数是否 对其有影响，本步是否是关键工艺步骤。 30 8 确定主要/关键参数基本工作 关键性分析承担的一个基本任务就是

10、针对某个原因实施将要采取的全部措 施。 这可能是质量、安全、环境、收 率、工艺能力或循环时间等方面的原 因。 关键分析仅仅是为了寻找其对质 量和收率产生的影响。如果跳过批记 录中的步骤或偏离了确定的范围，它 将是不可接受的。 31 关键分析是确定一个参数对该api的 质量是否是关键性的，而不是确定该 参数是否是必要的。如果该参数对质 量没有影响的话，则该参数对质量不 是关键的。如果省略该参数，再从确 定的操作范围以外取一个参数将是不 允许的。 8 确定主要/关键参数基本工作 32 另一个基本的责任就是要使用质 量合格、数量准确的原料和进行严 格的gmp控制。 关键性分析并不是考虑要达到一 个很

11、高的、不太可能的、或过度极 端的状况。 8 确定主要/关键参数基本工作 33 8 确定主要/关键工艺参数 关于对批准后工艺的审核，可 使用以下的资料来帮助确定主要和关 键的工艺参数（以下清单并不包括所 有的，它只是一个指导）：开发报告、 操作规程或批记录，年度产品回顾， 技术转让资料、质量标准、偏差。 34 8 确定主要/关键的工艺参数 关键工艺参数是一种已知的能影 响api关键质量特性的参数。 当它在证明的范围内发生变化而 导致成品质量发生波动，就说明该 参数在影响着质量，因此它就是关 键的。 35 8 确定主要/关键的工艺参数 对中间体的质量、收率和成品 收率有影响的是主要工艺参数。 36

12、 应该对在api起始原料之后合成步骤 的单元工艺中的每个参数进行评估以 便鉴定主要的和关键的参数。未确定 为主要操作的参数为非主要参数，并 且要作为常规生产活动的一部分进行 监测。非关键性的合成步骤可以仅有 主要的参数。 8 确定主要/关键的工艺参数 37 8 确定主要/关键的工艺参数 序 号 单元反应 证明 范围 关键 参数 对质量 主要工 艺参数 对收率 主要工 艺参数 1 (每步细微操 作，一个都 不能少) 2最终温度 7- 15 38 8 确定主要/关键的工艺参数 对于每一个关键性的工艺参数都应 该有描述其关键性原因的说明。对于 它与关键质量特性之间的联系也应该 说明。对于中间体，主要

13、涉及到关键 杂质的形成或去除。 39 对非关键的质量特性产生影响的参数 对质量来说是主要的参数。 在开发过程中，为了确保对关键质量 特性和关键工艺参数的鉴定，参数应该 是被验证的稳定性数据。可以使用科学 的判断来确定所必要的验证程度。 8 确定主要/关键的工艺参数 40 最适宜的是对参数的验证程度要足 够充分，以便关键参数控制在被证明 的范围内，操作中不会再导致一个新 的关键性限度。 主要/关键工艺参数：化学反应 8 确定主要/关键的工艺参数 41 正如以前所讨论的，中间体的杂质 分布可能对api的cqa产生影响。杂 质分布是中间体（有机的、立体化学 和金属催化剂）仅有的关键特性。 8 确定主

14、要/关键的工艺参数 42 相关的杂质大多是在合成反应中形 成的（相对降解）。影响关键杂质 形成的这些参数可能是关键性的。 而影响其它非关键杂质形成的这些 参数可能是主要性的参数。 8 确定主要/关键的工艺参数 43 要考虑到这些反应未最终完全反应完所受的质量 影响。确定影响反应未能完全反应完的参数。如 果未反应的物质对质量有影响的话（即：未反应 的起始原料是一种杂质或是总杂质质量标准中的 一部分），这些参数对于质量来说仅仅是主要的 或关键的，通过副反应来鉴定影响杂质形成的工 艺参数。若可能，可将具体的参数与形成的杂质 联系起来。单个参数可能会影响若干个杂质或收 率。 8 确定主要/关键的工艺参

15、数 44 最终的关键性的确定将会基于对最终的关键性的确定将会基于对 关键杂质产生的严重影响。即使非关关键杂质产生的严重影响。即使非关 键性杂质形成使收率受到了影响，但键性杂质形成使收率受到了影响，但 关键杂质的形成会使该参数成为关键关键杂质的形成会使该参数成为关键 性的。性的。 8 确定主要/关键的工艺参数 45 应考虑的参数如下，但不仅限于以下方 面： 温度、时间 、搅拌速度 、摩尔比 、浓度 、 配料（加料）速度 、加料次序（指令）、 加料方式 、设备材质 、除常规清洁以外 的特殊清洁要求 8 确定主要/关键的工艺参数 46 主要/关键工艺参数：分离产品 （重）结晶-蒸馏 8 确定主要/关

16、键的工艺参数 47 杂质的去除是在产品或中间体的分离 中或是设计的去除杂质的特殊精制步 骤中逐步建立的（即：重结晶或蒸 馏）。对于在每个步骤中所形成的杂 质情况应该进行资料记录。这对于鉴 定有最好精制效果的合成步骤是有帮 助的。 8 确定主要/关键的工艺参数 48 为了证明精制工艺能充分的去除在 最糟情况下所产生的杂质，关于杂质 形成峰值的实验对从该工艺中去除杂 质是一个验证。 8 确定主要/关键的工艺参数 49 干燥-离心-过滤： 以下章节将就某些单元工艺提供 一个概括性的指导。 其目的不是设定 规则，作为单个的合成可能有不同的 或特殊的要求。正如所提及的，参数/ 操作的范围可能是针对具体的

17、设备。 50 干燥 干燥条件通常为设备的特性。如q7a 中所述，当操作达到其设定的目标值时， 其时间标准可能是不合适的。干燥的最 终点是由过程控制测试（ipc）来决定的。 在这些情况下，单个操作参数也许不是 关键的控制参数（假定没有涉及热降 解）。关键控制点是ipc，但ipc的关键 性又取决于质量的关键性。 51 干燥 如果没有使用ipc的话， 那么最终 点的测定或单个工艺参数将是关键性的 控制（取决于产品的影响）。最终点就 是在达到预先规定的一系列条件后，其 产品符合质量标准。 如：达到一个最终 的确定温度和真空度。在缺乏这些终点 参数的情况下，可能需要考虑将单个的 参数如时间、温度、压力、

18、速度或其他 工艺参数作为关键性的参数。 52 离心 杂质通常与母液一起被去除。因 此，如果合适的话，对于置换母液最 小的洗液冲洗量也许是关键的。 一致的质量才能保证彻底的干燥， 这时，离心速度和所持续的时间将是 很重要的。 53 结晶 结晶是分离工艺中最复杂的。最 终的结晶通常对多数api的质量特性 有很大的影响。 最终决定哪一个参 数是关键的也是明确的。 对于成品 的影响应该考虑到以下参数： 54 结晶 溶剂比率 浓度 加入晶种的温度 降温速度 最终冷却温度 结晶速度 最后温度 搅拌速度 若适用的话，在结晶工艺中可以考虑到以下 因素：包括杂质或溶剂，颗粒度和晶型。 55 9 确定主要/关键工

19、艺参数范围 对于每一个关键参数和主要参数必 须有一个确定的操作范围。对于每个 关键参数被证明的范围都应该指明， 如果没有给出被证明的范围，那么操 作范围将成为被证明的范围。 56 对操作范围标准的关键性应该进行 评估。关键标准在操作范围接近被 证明范围时才出现。而且很可能出 现被证明范围以外的偏差。 9 确定主要/关键工艺参数范围 57 应该注意关键性工艺参数的确定与 操作范围和被证明范围之间的关系无 关。也可能存在具有一个关键标准或 没有关键标准的关键参数。 9 确定主要/关键工艺参数范围 58 9 确定主要/关键工艺参数范围 应对包括关键参数的操作范围的限度的关 键性进行评估。该关键性是对

20、其工艺与证 明的范围发生偏离的可能性情况的评估。 因此，操作范围值的关键性取决于其与相 应的证明范围值之间所产生的距离。操作 值越接近被证明值，在所有证明值以外发 生偏差的可能性就越大。 59 9 确定主要/关键工艺参数范围 关于判断操作范围值的关键性的总 原理 典型的操作范围是反映控制期望 达到的程度。在这种控制下的常规生 产操作中，哪种工艺参数可以保持， 应考虑到以下方面： 60 为了保证批与批的一致性和再现性， 期望对工艺尽可能进行紧密的控制， 依据质量和收率（趋向一个狭窄的 范围）及所使用的控制系统的性能 （趋于操作范围的缩小）。 61 操作范围可以被认为是反映内在所 具有的一个不规则

21、（不能控制的） 的变化，它是在变化的工艺参数中 所出现和可被接受的。 62 从统计观察来看，操作范围相当于： 平均数 +/3个标准偏差范围。 63 使用该统计法类推，当操作范围与 证明范围值的距离小于目标值（设定的 值）与操作范围值之间的距离时，我们 就说操作范围值被确定为关键性 的。很 明显，当操作范围值与被证明范围值重 合时，操作范围值就是关键性的。 64 当 被证明值 操作值 操作值 设 定值= 关键性的 比如：假定温度操作范围为45- 55（ 目标值为50，=+/-5），证明 范围值为：41-75。 在这种情况下，较 低的操作值45被认为是关键的。 65 因为它与证明范围值（相当目标值

22、 与较低的操作值之间的差异）仅仅只有 4的差异。较高的操作值55不是关 键的，因为它与证明范围值（目标值与 较高操作值之间差异的4倍）的差异为 20。 66 这种同样的逻辑可以适用于许多变化 的关键工艺参数。 但是，当不能适用 时，可使用以下的表格作为指导： 可变的工艺参数类型操作范围值与证明范围值之间的最小距离 时间 距设定点为50% 或60分钟 温度 5 加料速度设定点的50% 压力 设定点的50% 或0.5bar ph 0.5 ph 67 当操作范围可能是车间或具体的设 备时，那么，证明的范围则是具体的工 艺（因为这取决于该区域系统的实际能 力或容量）。因此，对于相同工艺的操 作范围值的

23、关键性有可能在其他操作环 境中被判定是不同的。 68 如：在自动化的车间，将温度控制在 3以内也许是很可能的，然而在一个手 动操作的车间这也许是不可能的。在自动 化的操作车间的操作范围标准可能被判定 为非关键性的， 而在手动操作的车间则 可能将该操作范围标准判定为关键性的。 69 10. 证明 q7a中要求对于关键性的分析、测量 或其他关键性的活动应该有证明或要 经过等效的控制。 70 10. 证明 关键性的工艺参数范围是指操作范围 接近于被证明范围的情况。同样，非关 键性的工艺参数范围是指在常规生产中， 没有超过被证明范围的可能。对于这种 情况，由于其对最终的api产生的危险 性很低，因此无须对此进行更严格的 gmp控制。 71 10. 证明 依据以上的原理，证明或等量控制仅 仅适应于关键的工艺参数范围。当关 键的工艺参数范围没有确定时，每个 关键参数必须是被证明的或要经过等 量的控制。 72 10. 证明 对于