++1 第一章 绪论

1、2021年6月2日1 Foundations of Toxicology 公共卫生学院公共卫生学院 王佳王佳 Email： TL:2021年6月2日2 2021年6月2日3 N第一节第一节 毒理学概述毒理学概述 N第二节第二节 毒理学简史毒理学简史 N第三节第三节 毒理学方法毒理学方法 N第第四四节节 毒理学毒理学应用应用 N第第五五节节 毒理学展望毒理学展望 目的要求目的要求 掌握毒理学概念 熟悉毒理学研究领域和研究方法 了解毒理学的过去、现在和发展趋势 2021年6月2日4 农用化学品农用化学品 工业化学品工业化学品 日用化学品日用化学品 食品添加剂食品添加剂 药

2、物及医用化学品药物及医用化学品 各种环境污染物各种环境污染物 生物毒素生物毒素 军事毒物军事毒物 放射性物质等放射性物质等钋氡钋氡 河豚鱼胆河豚鱼胆、 皮肤、肝脏皮肤、肝脏 和血中含有和血中含有 致死性河豚致死性河豚 毒素毒素 引起肠粘膜水肿、出血引起肠粘膜水肿、出血 、液体蓄积、肠细胞水、液体蓄积、肠细胞水 肿、坏死及肾脏、脾脏肿、坏死及肾脏、脾脏 与大脑的病变与大脑的病变 2021年6月2日 2021年6月2日 9 外源化学物外源化学物（xenobioticsxenobiotics） 是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触 并进入机体，在体

3、内呈现一定的生物学作用的一并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一 些化学物质，又称为些化学物质，又称为“外源生物活性物质外源生物活性物质”。 内源化学物内源化学物（Endogenous chemicalsEndogenous chemicals） 是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产 物或中间产物。物或中间产物。 毒理学毒理学研究研究外源化学物对机体的有害作用，而不外源化学物对机体的有害作用，而不 是有益作用是有益作用(如营养作用、治疗作用等如营养作用、治疗作用等)。 The dose makes the poison. 16 世纪世纪 瑞士

4、瑞士医生医生 Paracelsus(1493-1541) 任何物质达到一定剂量都可能对任何物质达到一定剂量都可能对 机体产生有害作用机体产生有害作用. . All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Paracelsus(1493-1548)

5、所有物质都是毒物，没有不所有物质都是毒物，没有不 是毒物的物质，唯有剂量使之区是毒物的物质，唯有剂量使之区 分为毒物还是药物分为毒物还是药物，物质本身不物质本身不 是毒物，主要是剂量才使一是毒物，主要是剂量才使一 个个 物质变成毒物。物质变成毒物。 首要目的首要目的 毒性的定量毒性的定量 最终目的最终目的 确定外源化学物对机体（包括人体）的损害及机理确定外源化学物对机体（包括人体）的损害及机理 毒理学是毒理学是与负面效应作斗争与负面效应作斗争以保护和增进人类健康的有力工以保护和增进人类健康的有力工 具具 2021年6月2日13 毒理学的两毒理学的两 个基本功能个基本功能 检测理化因素产生有检测

6、理化因素产生有 害作用的性质害作用的性质 (危危险险性鉴定功能性鉴定功能) 评价在特殊暴露条件评价在特殊暴露条件 下出现毒性的可能性下出现毒性的可能性 (危险度评价功能危险度评价功能) 2021年6月2日14 危险度评定/ 风险评估 采用采用体内、体外毒性实验体内、体外毒性实验，获得用于评价人群和环境特，获得用于评价人群和环境特 定定外源外源化学物暴露的危险化学物暴露的危险性评价资料性评价资料。 为化学物的为化学物的毒作用机制毒作用机制提供重要线索，提供重要线索，提出提出假设为发展假设为发展 机制毒理学作出贡献。机制毒理学作出贡献。（毒理基因组学，（毒理基因组学，toxicogenomicst

7、oxicogenomics） 外源性化学物如：外源性化学物如： 食品药品添加剂 农药、有机溶剂、重金属 持久性有机污染物POPs 内分泌干扰化学物EDCs 阐明阐明外源和内源因素对生物系统（外源和内源因素对生物系统（biological biological systems)systems)产生损害作用的产生损害作用的细胞、生化和分子机制细胞、生化和分子机制。 为建立敏感的预测试验，安全性评价，设计和生产安为建立敏感的预测试验，安全性评价，设计和生产安 全性的化学物及化学性疾病的诊断和治疗提供依据。全性的化学物及化学性疾病的诊断和治疗提供依据。 u机制毒理学研究资料主要有以下四方面用途机制毒理

8、学研究资料主要有以下四方面用途： 验证与人类直接相关的实验动物中所观察到的不良结局验证与人类直接相关的实验动物中所观察到的不良结局 -损害损害(如癌症、出生缺陷等如癌症、出生缺陷等) 有机磷有机磷杀虫剂杀虫剂OPI 验证与人类可能无关的发生于实验动物中的有害效应验证与人类可能无关的发生于实验动物中的有害效应 糖精糖精-大鼠膀胱癌大鼠膀胱癌 设计和生产较为安全的化学品以及合理治疗化学中毒和设计和生产较为安全的化学品以及合理治疗化学中毒和 其他疾病其他疾病 反应停反应停-海豹事件海豹事件-干扰血管生成干扰血管生成-麻风、艾滋麻风、艾滋AIDS 依据个体遗传特征制定个体化预防措施和针对性药物治依据个

9、体遗传特征制定个体化预防措施和针对性药物治 疗方案疗方案 另外，进一步加深对相关基础学科（基础生理学、药理学、另外，进一步加深对相关基础学科（基础生理学、药理学、 细胞生物学和生物化学）的了解细胞生物学和生物化学）的了解 河豚毒素河豚毒素-神经毒素神经毒素-抑制抑制 肌肉收缩肌肉收缩 2021年6月2日18 人类基因组计划（人类基因组计划（HGPHGP） 1990 1990年启动年启动 环境基因组计划（环境基因组计划（EGPEGP） 1998 1998年启动年启动 毒理基因组学（毒理基因组学（toxicogenomicstoxicogenomics） 药物基因组学（药物基因组学（pharmac

10、ogenomicspharmacogenomics） 毒理基因组学研究将为将来机制毒理学家识别和保护易感个体免受 有害环境暴露的影响，以及根据个体的遗产性状制定药物治疗方案。 2021年6月2日19 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学 决策，协助政府部门制定决策，协助政府部门制定卫生标准卫生标准、相关法规相关法规 条例条例和和管理措施管理措施并付诸实施，以确保化学物、并付诸实施，以确保化学物、 药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人 民群众身心健康的目的。民群众身心健康的目的。 管理机构管理机构 相关法律：相关

11、法律：食品、药品、化妆品、大气、食品、药品、化妆品、大气、 饮用水、车间空气、室内空气饮用水、车间空气、室内空气 各类容许接触限值各类容许接触限值 毒理学相关法律：毒理学相关法律： 中华人民共和国中华人民共和国环境环境保护法（保护法（1989） 中华人民共和国中华人民共和国大气大气污染防治法（污染防治法（1987） 中华人民共和国中华人民共和国水水污染防治法（污染防治法（1984） 中华人民共和国中华人民共和国药品药品管理法（管理法（1984） 中华人民共和国药品管理法实施办法（中华人民共和国药品管理法实施办法（1989） 麻醉药品管理办法（麻醉药品管理办法（1987） 医疗医疗用毒性药品管理

12、办法（用毒性药品管理办法（1988） 精神药品管理办法（精神药品管理办法（1988） 化妆品化妆品卫生监督条例（卫生监督条例（1989） 中华人民共和国中华人民共和国食品食品卫生法（卫生法（1995） 中华人民共和国中华人民共和国职业病职业病 防治法（防治法（2002） 推荐容许量推荐容许量： 食品的食品的每日容许摄入量每日容许摄入量（ADI） 职业暴露的职业暴露的阈限值阈限值（TLV） 峰值暴露时的峰值暴露时的容许暴露阈限值容许暴露阈限值 （PEL） 短期暴露的短期暴露的短期暴露阈限值短期暴露阈限值 （STEL） 时间加权重平均值时间加权重平均值（TWA） 报警剂量报警剂量立即危及生命或健康

13、立即危及生命或健康 的水平的水平（IDLH） 各种各种最高容许浓度最高容许浓度（MAC） 毒理学分类 生态毒理学 法医毒理学法医毒理学（forensic toxicology） 研究化学物对人和动物有害效应的法医学（研究化学物对人和动物有害效应的法医学（medicolegal） 问题。问题。分析化学与毒理学交叉学科分析化学与毒理学交叉学科 临床毒理学临床毒理学（clinical toxicology） 研究由毒物或药物引起的疾病。研究由毒物或药物引起的疾病。属于医学科学范畴属于医学科学范畴 环境毒理学环境毒理学（environmental toxicology） 研究环境中化学污染物对生物体的

14、影响。环境化学物的迁移研究环境中化学污染物对生物体的影响。环境化学物的迁移 转归及交互作用。转归及交互作用。属于环境科学范畴，也是生命科学和毒理属于环境科学范畴，也是生命科学和毒理 学的分支学科学的分支学科 生态毒理学生态毒理学（ecotoxicology） 研究生态系统中毒物对群体动态的影响研究生态系统中毒物对群体动态的影响,属于环境属于环境毒理学毒理学 食品毒理学食品毒理学(food Toxicology) 研究食品中外源化学物的性质、来源与形成、它们的不良作研究食品中外源化学物的性质、来源与形成、它们的不良作 用及其机制用及其机制 职业毒理学职业毒理学(Occupational Toxi

15、cology) 科学性体现在科学性体现在观察和收集资料方面，而观察和收集资料方面，而艺术则体艺术则体 现在现在利用这些资料预测人群和动物种群的暴露结利用这些资料预测人群和动物种群的暴露结 局方面。两方面相互联系，前者观察的事实和收局方面。两方面相互联系，前者观察的事实和收 集的数据被用于外推并形成假设，以便对尚不了集的数据被用于外推并形成假设，以便对尚不了 解或了解甚少的外源化学物的损害作用进行解释。解或了解甚少的外源化学物的损害作用进行解释。 2021年6月2日25 一、古代与中世纪毒理学一、古代与中世纪毒理学( (学科萌芽期学科萌芽期) ) 公元前公元前30003000年至年至1515世纪

16、，观察记录毒物和中毒现象世纪，观察记录毒物和中毒现象 毒理学一词源于希腊文字毒理学一词源于希腊文字“toxikon”“toxikon”：指发射毒箭的弓或浸 泡箭头的毒物（poison） 公元前公元前27352735年，神农编辑完成了年，神农编辑完成了4040卷卷“本草本草”典籍典籍 ：有毒植 物目录、解毒剂。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等毒物 公元前公元前26502650年，黄帝撰写了内经年，黄帝撰写了内经，大量药物学内容，成 为大多数中医药著作的基础。 1500 B.C1500 B.C古埃及医书中已记载古埃及医书中已记载Pb(Pb(铅铅) )、Cu(Cu(铜铜) )、As(As(砷砷) )等有

17、毒等有毒 物质物质，积累了关于有毒物质及中毒的知识。 主要反映在两个方面主要反映在两个方面 1.在实践中逐渐积累了用在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病天然毒物治疗疾病和和 解毒解毒的经验的经验 2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、狩猎、 战争冲突和谋杀战争冲突和谋杀 古代与中世纪毒理学古代与中世纪毒理学 毒芹 木著 钩吻 断肠草、山砒霜 2021年6月2日27 二、启蒙时代毒理学二、启蒙时代毒理学（学科形成期）（学科形成期） 1616世纪至世纪至2020世纪初，实验毒理学时代世纪初，实验毒理学时代 1616世纪瑞士医生世纪瑞士医生Paracelsus

18、(1493Paracelsus(14931541)1541) 著名格言： 所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种 物质是毒物还是药物。 法国内科医生、诗人和剧作家法国内科医生、诗人和剧作家GrevinGrevin（1538-15701538-1570）： 现代生物毒理学之父，阐述了化学-生物学相互影响的重要概念 意大利内科医生意大利内科医生Ramazzini(1633Ramazzini(16331714)1714) 职业医学创始 人，首先描述了一些职业病，如矽肺病、铅中毒等。 17751775年英国外科医生年英国外科医生Pott(1714-1788) Pott(1714-178

19、8) ：描述了煤烟 与阴囊癌之间的因果关系，阐述了多环芳烃致癌作用。首例化首例化 学致癌的流行病学报道学致癌的流行病学报道 意大利内科医生意大利内科医生Fontana(1720-1853)Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器官进一步发展了靶器官 毒性概念。毒性概念。提出了中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果，是第一位 研究毒物的现代科学家。 西班牙医生西班牙医生OrfilaOrfila被认为是现代毒理学被认为是现代毒理学之父之父，他是系统利用 实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分 析方法。 1919世纪世纪的的MegendieMegendie、Berna

20、rdBernard对依米丁、士的宁和箭毒、CO中毒 的作用机制进行了研究。 19151915年，年，YamagiwaYamagiwa和和IchikawaIchikawa进行化学致癌实验，进行化学致癌实验，发现煤焦 油涂抹兔耳朵诱发上皮癌。首次证实化学物的致癌作用。首次证实化学物的致癌作用。 工业革命前 由于社会上中毒、误服法医毒理学 化学药物的合成药物毒理学 毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus 奠定基础 工业革命后(19世纪) 职业中毒工业毒理学 启蒙时代毒理学启蒙时代毒理学 n 瑞典科学家Paracelsus对毒理学理论的主要 贡献 ： 提出了毒物是化学物的概念 检测生物体对

21、化学物的反应需进行实验观察和研究 应注意区别治疗作用和毒性作用 治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时 难以区分 启蒙时代毒理学启蒙时代毒理学 All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Paracelsus(1493-1548) 所有物

22、质都是毒物，没有不是毒物的 物质，唯 有剂量使之区分为毒物还是药物，物质本身不 是毒物，主要是剂量才使一 个物质变成毒物。 启蒙时代毒理学启蒙时代毒理学 2021年6月2日31 三、现代三、现代毒理学毒理学（学科发展期）（学科发展期） 2020世纪初叶世纪初叶至今，分析至今，分析/ /机制毒理学向计算机制毒理学向计算/ /预测毒理学预测毒理学 发展。发展。 2020世纪初叶现代毒理学世纪初叶现代毒理学开始发展开始发展，例如1930年实验毒理 学的第一本杂志Archives of ToxicologyArchives of Toxicology创刊，同 年在美国成立了NIHNIH（美国美国国立卫

23、生研究国立卫生研究院院） 二次世界大战期间毒理学二次世界大战期间毒理学迅速发展迅速发展，19371937年引起急性肾年引起急性肾 衰竭和死亡的衰竭和死亡的“磺胺事件磺胺事件”，促使美国成立，促使美国成立食品与药品管食品与药品管 理局理局FDAFDA的的，其致力于磺胺和乙烯乙二醇毒性机制研究的科学家成 了毒理学研究的领头人。 P.Mueller,1944,发明DDT、六氯苯、六六六等有机氯杀虫剂 19551955年，年，LehmanLehman和他的同事共同出版了食品、药品和和他的同事共同出版了食品、药品和 化妆品中化学物的安全性评价化妆品中化学物的安全性评价，这是首次通过FDA为毒理学 研究提

24、供的指南。 现代现代毒理学毒理学 20世纪60年代，震惊世界的“沙利度胺事件沙利度胺事件”极大推动了毒理学科 学的发展。1962年Carson出版寂静的春天。其后，通过了许多通过了许多 新的法规，创办了许多新的杂志，成立了新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会国际毒理学协会（19651965）， 扩展了毒理学教育，吸纳了多个学科的知识，如环境科学、生物学、 细胞生物学等。 60年代后五年，在研究二噁英二噁英TCDDTCDD毒作用机制后发现芳烃受体芳烃受体(AhR(AhR) 是高亲和力的细胞结合蛋白，毒理学分化出细胞毒理学、分子毒理 学、受体毒理学等分支。 80年代后，我国成立中国预

25、防医学会卫生毒理学分会和中国环境诱 变剂学会，创刊毒理学杂志癌变毒理学杂志癌变 畸变畸变 突变突变 1993年，中国毒理学会（中国毒理学会（CSTCST）成立，与中国药理学会合创中国药 理学和毒理学杂志 2003年，中国食品药品管理局（中国食品药品管理局（SFDASFDA）正式颁布药品非临床研究 质量管理规范 迄今成立40余家毒理学研究与安全评价中心（通过SFDA认证，达到 GLPGLP标准） Rachel Carson 一本很有争议的书 首次关注环境问题的著作 预言农药危害人类环境 生产商、经济部门、民众 1962年年寂静的春天寂静的春天 2021年6月2日34 反应停 thalidomid

26、e 沙立度胺与海豹畸形沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停；药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐；治疗妊娠呕吐； 时间时间: 1957年上市；年上市； 国家国家: 德国及其他国家；德国及其他国家； 危害：海豹畸形；危害：海豹畸形； 停止出售停止出售：1961年年12月后月后 意义：意义：加强新药临床前药物毒理学评价。加强新药临床前药物毒理学评价。 海豹畸形海豹畸形 “孕妇的理想选择孕妇的理想选择”？ 2021年6月2日37 主要研究药物对生物体的主要研究药物对生物体的有益作用有益作用，从而，从而 发挥其在治疗疾病中的效能；药理学是针对某一种功能发挥其在治疗疾病中的效能；药理学是针对某一

27、种功能 异常的研究，如心功能、神经传递或肾重吸收异常；异常的研究，如心功能、神经传递或肾重吸收异常； 研究化学物在一定条件下对生物体的研究化学物在一定条件下对生物体的有害有害 作用作用。毒理学则研究化学物对机体的全面的有害作用，。毒理学则研究化学物对机体的全面的有害作用， 具有明显的多样性，是回答这样一个问题：具有明显的多样性，是回答这样一个问题：“会有什么会有什么 有害作用发生有害作用发生? ?”特别是化学物的安全性毒理学评价特别是化学物的安全性毒理学评价( (描描 述毒理学述毒理学) )，具有筛查的特征。，具有筛查的特征。 2021年6月2日38 ： 接触相接触相毒物动力学相毒物动力学相毒

28、效相毒效相 吸收吸收 弥散弥散 分布分布 剂量剂量溶解溶解代谢代谢靶器官靶器官效应效应 挥发挥发 排泄排泄 （细胞、分子、器官）（细胞、分子、器官） ： 药剂相药剂相药物动力学相药物动力学相药效相药效相 图图l-1 l-1 毒理学和药理学的共性毒理学和药理学的共性 可吸收可吸收 部份部份 起作用起作用 部分部分 可吸收可吸收 部份部份 2021年6月2日39 药物毒理学之药害事件 乙烯雌酚与少女阴道癌乙烯雌酚与少女阴道癌 药物：乙烯雌酚；药物：乙烯雌酚； 治疗：患者母亲，保胎；治疗：患者母亲，保胎； 美国，美国，1966-69年；年； 危害：少女阴道癌（危害：少女阴道癌（8-25岁）；岁）；

29、迟发性毒性作用。迟发性毒性作用。 药物毒理学之药害事件 磺胺酏磺胺酏y剂与肾脏损害剂与肾脏损害 药物：二甘醇的磺胺酏剂；药物：二甘醇的磺胺酏剂； 治疗：感染性疾病；治疗：感染性疾病； 美国，马森吉尔药厂，未经批美国，马森吉尔药厂，未经批 准，采用二甘醇代替酒精；准，采用二甘醇代替酒精； 危害；肾功能衰竭；危害；肾功能衰竭； 药物毒理学之药害事件 拜斯停与横纹肌溶解症拜斯停与横纹肌溶解症 药品名：西立伐他汀钠片药品名：西立伐他汀钠片（商品名拜斯（商品名拜斯 停）停） 治疗：高脂治疗：高脂/胆固醇血症；胆固醇血症； 德国拜尔公司，德国拜尔公司，1997年上市；我国年上市；我国2000 年年4月进口

30、；月进口； 危害：横纹肌溶解症，肾损害；危害：横纹肌溶解症，肾损害； FDA于于2001年年8月月8日，我国于日，我国于2001年年8 月月9日，禁止使用拜斯停。日，禁止使用拜斯停。 药物毒理学之药害事件 盐酸苯丙醇胺与脑卒中盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物名：盐酸苯丙醇胺药物名：盐酸苯丙醇胺（phenyl propanol amine，PPA）; 治疗：鼻塞；治疗：鼻塞； 含于多种感冒药中（当时的含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康泰克、 康得、感冒灵胶囊）；康得、感冒灵胶囊）； 危害：出血性脑卒中；危害：出血性脑卒中； FDA于于2000年年11月月6日，我国于日，我国于2000 年年11月月1

31、4日撤销一切含日撤销一切含PPA的制剂。的制剂。 药物毒理学之药害事件 氨基糖苷类抗生素与耳聋氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素；药物：庆大霉素，卡那霉素； 治疗：感染性疾病；治疗：感染性疾病； 危害：我国聋哑儿童危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑万，药物致聋哑 占占60%，约，约100万。万。 上海甲肝暴发上海甲肝暴发 自自 1988 1988 年年 1 1 月月 19 19 日起日起 , ,上海市上海市 民中突然发生不明原因的发热、呕吐、民中突然发生不明原因的发热、呕吐、 反食、乏力和黄反食、乏力和黄疸疸等症状的病例等症状的病例 , , 数日数日 内成倍增长内成倍增长 ,

32、 , 截截止止到当年的到当年的 3 3 月月 18 18 日日 , ,共发生共发生 29230 29230 例。例。 重大公共卫生事件重大公共卫生事件 山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 1998 1998 年春节前年春节前 , , 山西文水县一不法分山西文水县一不法分 子用甲醇勾兑散装白酒子用甲醇勾兑散装白酒 , , 批发给外地个体户。批发给外地个体户。 从从 1 1 月月 26 26 日开始日开始 , , 先后发现数百名群众饮先后发现数百名群众饮 假酒中毒住院假酒中毒住院 , , 其中近其中近 30 30 人死亡。人死亡。 重大公共卫生事件重大公共卫生事件 南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件

33、2002 2002 年年 9 9 月月 14 14 日日 , , 南京汤山发生一南京汤山发生一 起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧 毒鼠药毒鼠药 “ “ 毒鼠强毒鼠强 ” ” 投投放到放到 “ “ 正正武武 ” 面面 食店食品原料内食店食品原料内 , , 造成造成 395 395 人因食用有毒食人因食用有毒食 品而中毒品而中毒 , , 死亡死亡 42 42 人。人。 重大公共卫生事件重大公共卫生事件 河北河北白沟白沟苯中毒事件苯中毒事件 2002 2002 年初年初 , , 在河北省高碑店市白沟镇在河北省高碑店市白沟镇 箱包生产加工企业打工的几名外

34、地务工者箱包生产加工企业打工的几名外地务工者, , 陆陆 续出现了中毒症状续出现了中毒症状 , , 并有并有 6 6 人相继死亡人相继死亡, , 后后 经卫生部门调查确定为苯中毒事件经卫生部门调查确定为苯中毒事件 。 重大公共卫生事件重大公共卫生事件 德法荷比二恶英事件德法荷比二恶英事件 1999 1999年年，比利时、荷兰、法国、德比利时、荷兰、法国、德 国相继发生因二恶英污染导致畜禽类产国相继发生因二恶英污染导致畜禽类产 品及乳制品含高浓度二恶英的事件。二品及乳制品含高浓度二恶英的事件。二 恶英事件使当年比利时损失超过恶英事件使当年比利时损失超过 10 10 亿亿 欧元。欧元。 重大公共卫

35、生事件重大公共卫生事件 2021年6月2日51 v 毒理学主要是毒理学主要是借助于动物模型借助于动物模型模拟引起人体中毒的各模拟引起人体中毒的各 种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。 v 动物实验结果可以外推到人的基础动物实验结果可以外推到人的基础： 哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有 很多相似之处很多相似之处 2021年6月2日52 (in vivo test)(in vivo test)（毒理学的毒理学的基本研究方法基本研究方法） 也称为也称为整体动物试验整体动物试验。实验动物按人

36、体实际接触方式实验动物按人体实际接触方式, ,一一 定时间内接触一定剂量受试化学物，观察动物可能出现定时间内接触一定剂量受试化学物，观察动物可能出现 的形态或功能变化。的形态或功能变化。 实验实验多采用哺乳动物多采用哺乳动物，例如，例如：啮齿类：啮齿类大鼠、小鼠、大鼠、小鼠、豚豚鼠、鼠、 仓鼠仓鼠(hamster)及非啮齿类及非啮齿类家兔、家兔、狗和猴等。在特殊需要狗和猴等。在特殊需要 情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。 常用的实验序列是小鼠、大鼠、狗、猴或小型猪。常用的实验序列是小鼠、大鼠、狗、猴或小型猪。 2021年6月2日52

37、 可严格控制接触条件，测定多种类型毒作用可严格控制接触条件，测定多种类型毒作用： 多用于多用于检测外源化学物的一般毒性检测外源化学物的一般毒性，例如急性毒性试，例如急性毒性试 验，验，重复剂量毒性试验、重复剂量毒性试验、亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验、慢性毒性慢性毒性 试验等。试验等。 也可检测外源物质的特殊毒性也可检测外源物质的特殊毒性，例如：致癌、致畸、，例如：致癌、致畸、 致突变试验（微核试验；姐妹染色单体交换试验致突变试验（微核试验；姐妹染色单体交换试验SCE） 结果结果原则上可外推到人原则上可外推到人；但影响因素较多，难以；但影响因素较多，难以揭示揭示 代谢代谢通路通路和和毒作用毒作用

38、机制。机制。 外外 推推 动物试验动物试验 体内试验体内试验体外试验体外试验 一般毒性一般毒性 试验试验 特殊毒性特殊毒性 试验试验 微生物微生物 试验试验 哺乳动物哺乳动物 试验试验 急性毒性急性毒性 亚急性毒性亚急性毒性 亚慢性毒性亚慢性毒性 慢性毒性慢性毒性 致突变致突变 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变器官水平器官水平 组织水平组织水平 细胞水平细胞水平 亚细胞水平亚细胞水平 分子水平分子水平 2021年6月2日58 (1)(1)游离器官游离器官：利用：利用器官灌流技术器官灌流技术将特定的液体通过血管流将特定的液体通过血管流 经某一经某一离体离体的脏器的脏器( (肝脏、肾脏、肺、脑等肝

39、脏、肾脏、肺、脑等) )，使，使其其在一定在一定 时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器 出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。 (2)(2)细胞细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞利用从动物或人的脏器新分离的细胞( (原代细胞原代细胞， primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及细及细 胞系胞系(cell line)。 (3)细胞器细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离将细胞制作匀浆

40、，进一步离心分离 成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等， 用于实验。用于实验。 体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实 验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证互相验证。 1.中枢神经细胞系统 1000 人脑微血管内皮细胞 (HBMEC) 1100 人脑血管平滑肌细胞 (HBVSMC) 1110 人脑血管外膜成纤维细胞(H) 1200 人脑血管周细胞 (HBVP) 1300 人脉络丝内皮细胞 (HCPEC) 1310 人脉络

41、丝表皮细胞 (HCPEpiC) 1320 人脉络丝成纤维细胞 (HCPF 1400 人脑膜细胞 (HMC) 1520 人神经细胞（HN) 1530 人小脑颗粒细胞 (HCGC) 1540 人海马趾神经细胞(HN-h) 1600 人少突胶质前体细胞（HOPC）（贴壁生长） 1610 人少突胶质前体细胞（HOPC-os）（悬浮生长） 1620 人胶质细胞(少突细胞)(HO) 1700 人雪旺细胞 ( HSC) 1710 人神经系统周边细胞 (HPNC) 1800 人星形胶质细胞 (HA) 1810 人小脑星形胶质细胞( Hac) 1820 人脊髓星形胶质细胞(HA-sp) 1830 人海马星形胶质

42、细胞(HA-h) 1900 人小神经胶质细胞(HM) 2.皮肤细胞系统 2000 人表皮微血管内皮细胞（HDMEC） 2010 人表皮淋巴内管皮细胞（HDLEC） 2020 人表皮血管平滑肌细胞( 5105 ) 2100 人表皮角质细胞-新生儿（HEK-n） 2110 人表皮角质细胞-成人（HEK-a） 2200 人表皮黑色素细胞-浅色素（HEM） 2210 人表皮黑色素细胞-中色素（HEM） 2220 人表皮黑色素细胞-深色素（HEM） 2300 人成纤维母细胞-胎儿（HDF-f） 2310 人成纤维母细胞-新生儿（HDF-n） 2320 人成纤维母细胞-成人（HDF-a） 3.毛发细胞系统

43、 2400 人毛发干细胞（HHDPC） 2410 人毛发基质细胞（HHZMC） 2420 人毛囊外壳细胞（HHorSC） 2430 人毛囊内壳细胞（HHirSC） 2440 人毛囊角质细胞( 4.淋巴细胞系统 2500 人淋巴内皮细胞 (HLEC) 2530 人淋巴成纤维细胞(HLF) 5.口腔细胞系统 2610 人口腔角质细胞（HOK） 2620 人齿龈成纤维细胞 (HGF) 2630 人齿根膜韧带成纤维细胞(HPDLF) 6.肠胃细胞系统 2700 人食道上皮细胞（HEEC） 2710 人食道平滑肌细胞 (HESMC) 2810 人胃平滑肌细胞 2900 人肠微血管内皮细胞(HIMEC)

44、2910 人肠平滑肌细胞(HISMC) 2930 人结肠微血管内皮细胞 2940 人结肠平滑肌细胞（HCSMC） 7.肺部细胞系统 3000 人肺微血管内皮细胞 (HPMEC) 3100 人肺动脉内皮细胞(HPAEC) 3110 人肺动脉平滑肌细胞(HPASMC) 3120 人肺动脉成纤维细胞 (HPAF) 3200 人肺泡上皮细胞 (HPAEpiC) 3210 人支气管上皮细胞（HBEpiC） 3220 人气管上皮细胞（HTEpiC） 3230 人小气管上皮细胞（HSAEpiC） 3300 人肺成纤维细胞 (HPF) 3400 人支气管平滑肌细胞 (HBSMC) 3410 人气管平滑肌细胞

45、(HTSMC) 3420 人支气管成纤维细胞 8.骨骼肌细胞系统 3500 人骨骼肌细胞 (HSkMC) 3510 人骨骼肌星形细胞（HSkMSC） 3520 人骨骼肌成肌细胞（HSkMM） 9.分泌细胞系统 3600 人肾上腺皮质细胞 10.肾脏细胞系统 4000 人肾小球内皮细胞 (HRGEC) 4100 人肾小管上皮细胞(HRPTEpiC) 4110 人肾皮质上皮细胞(HRCEpiC) 4120 人肾脏上皮细胞(HREpiC) 4200 人肾系膜细胞 (HRMC) 11.尿道细胞系统 4300 人膀胱微血管内皮细胞 4310 人膀胱平滑肌细胞(HBdSMC) 4320 人尿道上皮细胞（H

46、UC） 4330 人膀胱基质成纤维细胞(HBdSF) 12.前列腺细胞系统 4400 人前列腺微血管内皮细胞 4410 人前列腺上皮细胞（HPEpiC） 4420 人前列腺成纤维细胞（HPrF） 4430 人前列腺平滑肌细胞（HPSMC） 13.骨骼细胞系统 4600 人成骨细胞 (HCO) 4700 人滑膜细胞（HS） 4800 人髓核细胞(HNPC) 4810 人脊椎纤维环细胞 14.肝脏细胞系统 5000 人肝窦内皮细胞 (HHSEC) 5100 人肝内胆管上皮细胞 (HIBEC) 5200 人肝细胞 (HH) 5300 人肝星形细胞 (HHSteC) 15.心脏细胞系统 6000 人心

47、脏微血管内皮细胞 (HCMEC) 6020 人冠状动脉内皮细胞(HCAEC) 6100 人主动脉内皮细胞 (HAEC) 6120 人主动脉成纤维细胞 6110 人主动脉平滑肌细胞 (HASMC) 6200 人心肌细胞 (HCM) 6210 成人心肌细胞 (HCMa) 6300 人心脏成纤维细胞( HCF) 6310 成人心室成纤维细胞 (HCFav) 6320 成人心房成纤维细胞 (HCFaa) 16.视觉细胞系统 6510 人角膜上皮细胞 (HcorF) 6520 人角膜细胞 (HcorF) 6530 人视网膜内皮细胞 (HREC) 6540 人视网膜色素上皮细胞(HRPEpiC) 6550

48、 人晶状体上皮细胞 (HLEpiC) 6560 人虹状体上皮细胞 (HIPEpiC) 6570 人结膜纤维原细胞（HConF） 6580 人非色素睫状上皮细胞 (HNPCEpiC) 6590 人小梁网细胞(HTMC) 6630 人结膜上皮细胞 17.生殖细胞系统 7100 人羊膜绒毛毛细血管细胞 7110 人羊膜上皮细胞（HAEpic） 7120 人胚胎绒毛细胞（HAF） 7130 人绒毛间充质成纤维细胞（HVT） 7140 人羊膜间充质基质细胞 7150 人绒毛膜间充质成纤维细胞 18.脂肪细胞系统 7200 人脂肪微血管内皮细胞 7210 人脂肪细胞-内脏（HPA-v） 7220 人脂肪细

49、胞-皮下（HPA-s） 19卵巢细胞系统 7300 人卵巢微血管内皮细胞(HOMEC) 7310 人卵巢上皮细胞(HOSEpiC) 7330 人卵巢成纤维细胞(HOF) 20.干细胞系统 7500 人骨髓间充质干细胞（骨髓）（HMSC-bm） 7510 人脂肪间充质干细胞（脂肪）（HMSC-ad） 7520 人肝间充质干细胞（肝）（HMSC-HE） 7530 人脐带间充质干细胞(脐带)(HUMSC) 7540 人肺间充质干细胞（肺）(HPMSC) 7550 人脊椎间充质干细胞 21.乳腺细胞系统 7600 人乳腺微血管内皮细胞 7610 人乳腺上皮细胞(HMEpiC) 7630 人乳腺成纤维细

50、胞(HMF) 22.脐带细胞系统 8000 人脐静脉内皮细胞(HVVEC) 8020 人脐带静脉平滑肌细胞 (HUVSMC) 8010 人脐带动脉内皮细胞 (HUAEC) 8030 人脐带动脉平滑肌细胞 (HUASMC) 2021年6月2日63 (Human Toxicology) 通过通过中毒事故中毒事故的处理或治疗，可以直接获得的处理或治疗，可以直接获得 关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的 主要研究内容。主要研究内容。 也可选也可选志愿者志愿者进行进行不损害人体健康的受控的不损害人体健康的受控的 实验，但实验，但前提符合伦理学要求，且前提符合伦理学

51、要求，且仅限于低仅限于低 浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆 性。性。 2021年6月2日64 将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群 的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料。的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料。 建立环境危险因素与人类疾病建立环境危险因素与人类疾病因果关系因果关系（causality or causation ） 利用流行病学方法不仅可以研究已知环境因素利用流行病学方法不仅可以研究已知环境因素(外源化学物外源化学物) 对人群健康的影响对人群健康的影响(从因到果从

52、因到果)，而且还可对已知疾病的环境、，而且还可对已知疾病的环境、 病因进行探索病因进行探索(从果到因从果到因-禽流感禽流感)。 优点：优点： 接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修 订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。 确定因果关系的标准：确定因果关系的标准： 关联具有时间顺序（因在前，果在后）关联具有时间顺序（因在前，果在后） 关联强度大（存在剂量关联强度大（存在剂量-反应关系）反应关系） 关联具有试验证据关联具有试验证据 关联具有生物学关联具有生物学/理论上的合理性理论上的合理性

53、关联具有一致性（研究结果的可重复性）关联具有一致性（研究结果的可重复性） 关联具有特异性（原因与结局紧密相关）关联具有特异性（原因与结局紧密相关） 重要！ 2021年6月2日66 2021年6月2日67 n 毒理学应用：毒理学应用： 安全性评价安全性评价 危险度评定危险度评定 危险性管理与交流危险性管理与交流 一、安全性评价一、安全性评价 u遵循遵循分层或阶段试验分层或阶段试验（tiered testing）、）、成组或组合试验成组或组合试验 （battery testing）原则。）原则。 u安全性毒理学评价程序包括安全性毒理学评价程序包括三个阶段：三个阶段： 第一阶段：第一阶段：急性毒性试

54、验、局部毒性试验（如皮肤、眼和黏急性毒性试验、局部毒性试验（如皮肤、眼和黏 膜刺激试验等）和短期重复剂量毒性试验（如膜刺激试验等）和短期重复剂量毒性试验（如28天喂养试天喂养试 验）；验）； 或者或者+ 遗传毒性试验（如遗传毒性试验（如Ames试验、哺乳动物细胞基因突试验、哺乳动物细胞基因突 变试验、染色体畸变试验、微核试验、变试验、染色体畸变试验、微核试验、SCE、显性致死试、显性致死试 验等，验等，3-4个组合试验个组合试验） 第二阶段：第二阶段：亚慢性毒性试验（如亚慢性毒性试验（如90天喂养试验）天喂养试验） 第三阶段：第三阶段：生殖毒性试验、致畸（发育毒性）试验、慢性生殖毒性试验、致畸

55、（发育毒性）试验、慢性 （长期）毒性试验及致癌试验。（长期）毒性试验及致癌试验。 二、危险度评定二、危险度评定 1976年美国年美国EPA首先推荐了危险度评价系统，首先推荐了危险度评价系统，1983年美国年美国 NRC提出了危险度评价程序：提出了危险度评价程序： 危险度评定危险度评定：指特定的靶机体、系统或人群暴露于某一危：指特定的靶机体、系统或人群暴露于某一危 害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算 或估计预期的危险的过程，包括伴随的不确定性。危险度或估计预期的危险的过程，包括伴随的不确定性。危险度 评定是对各种环境有害因素进行管

56、理的重要依据，具有评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客客 观性、能定量及有预测性观性、能定量及有预测性的特点的特点 危险度评定由以下四个步骤组成：危险度评定由以下四个步骤组成： 危害识别（危害识别（Hazard identification认定）认定） 危害表征（危害表征（Hazard characterization剂量剂量-反应评定）反应评定） 暴露评定（暴露评定（Exposure assessment） 危险度表征（危险度表征（Risk characterization） 危害识别危害识别：定性，：定性，依据构依据构- -效关系（效关系（SARsSARs）分析、体外和短）分

57、析、体外和短 期毒性试验、整体动物实验等确定外源物暴露对人群健康期毒性试验、整体动物实验等确定外源物暴露对人群健康 是否产生损害作用。是否产生损害作用。 危害表征危害表征/ /剂量剂量- -反应评定反应评定：定量，：定量，主要依据阈值法、非阈主要依据阈值法、非阈 值法、生物剂量值法、生物剂量- -反应关系模型（反应关系模型（BBDRBBDR）、生理毒物代谢）、生理毒物代谢 动力学模型（动力学模型（PBTKPBTK）等，阐明外源物）等，阐明外源物暴露水平与暴露水平与人群中人群中有有 害效应发生率之间的关系。害效应发生率之间的关系。 暴露评定暴露评定/ /接触评估接触评估：通过对现场和个体采样监测

58、，通过对现场和个体采样监测，定性定定性定 量评定量评定外源物暴露来源、类型、途径、水平、频率、持续外源物暴露来源、类型、途径、水平、频率、持续 时间和内剂量（到达靶组织的量）时间和内剂量（到达靶组织的量） 危险度表征危险度表征：对上述进行分析对上述进行分析总结总结，明确外源物暴露对人，明确外源物暴露对人 群健康产生损害的方式、性质、程度、发生率、易感人群群健康产生损害的方式、性质、程度、发生率、易感人群 特征以及所有证据的充分性特征以及所有证据的充分性 危险度评定危险度评定 如：暴露因素的正确分类、筛检方法的可靠程度、以及动 物实验结果外推到人，所建构的剂量-反应关系模型（高剂 量向低剂量外推

59、）以及不同物种之间的外推，暴露途径 （短期染毒向长期接触的外推）、强度、频率、时间周期 以及内剂量水平等。 直接影响危险度评定的科学性和准确性 危险度评定危险度评定 危险性管理危险性管理：通过安全性评价和危：通过安全性评价和危 险度评定，依据公共卫生、经济、社会、政治、文化等险度评定，依据公共卫生、经济、社会、政治、文化等 因素进行利弊和综合评价，因素进行利弊和综合评价，提出或发展提出或发展适宜的外源物质适宜的外源物质 危险性管理措施，包括制定相应的法令、法规和条例等。危险性管理措施，包括制定相应的法令、法规和条例等。 危险性交流宣传理念危险性交流宣传理念：有毒物质管理不追求零风险，而：有毒物

60、质管理不追求零风险，而 是通过风险最小化是通过风险最小化达到效益和风险比最优化。达到效益和风险比最优化。 三、危险性管理与交流三、危险性管理与交流 2003年年WHO公布公布全球化学品统一分类和标签全球化学品统一分类和标签 制度制度（Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals, GHS） 2007年欧盟年欧盟关于化学品注册关于化学品注册、评估、许可和限、评估、许可和限 制制度制制度 我国我国中华人民共和国中华人民共和国环境环境保护法（保护法（1989） 中华人民共和国中华人民共和国大气大气污染防