多西他赛简介及抗肿瘤

1、多西他赛简介1.简介多西他赛(Docetaxol )是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的 紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-Poulenc Rorer公司开发并上市。其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管 稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分 裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强， 在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并 在细胞内滞留时间长。其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配 促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大 2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇

2、的1.312倍。多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均 较突出，临床应用潜力深厚。然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。目前上 市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多 不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。且使用前要 使用抗过敏药物，给患者带来了极大的不便和痛苦。-80而也为本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温 引起的溶血、过敏等不良反应冋题。本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂, 时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解

3、决其稳定性问题， 其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。2.研究现状及创新性中国专利CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体 制剂。其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，采用多种方法制备了 各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低， 基本达到了临床注射要求。但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器, 成本高，不适合大剂量给药。中国专利CN1846692和CN101057831公开一种多西他赛长循环脂质体及其 制备方法。其以大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇加长循环材料聚乙二醇衍生化 磷脂及pH调节剂油酸等为原料，用薄膜分散法制备了

4、长循环脂质体， 提高了药物 的体内循环时间。但制备的脂质体载药量低，且因大量使用长循环材料聚乙二醇 衍生化磷脂而使其成本过高，难以实现工业化生产。Immordino等采用薄膜分散法制备多西他赛脂质体，优化ePC/PGCHO处方组成比为9:1:2，所得脂质体粒径约为120nm当药脂摩尔比为3%时，制得的脂 质体包封率为56%，经渗析纯化后包封率可以达到75%，增加处方中脂质成分的 用量，包封率略有提高，但不显著。所制备的脂质体在 4C、p H7.4的水合介质缓 冲液中可以稳定15天,所以此种方法制备的脂质体成本高， 稳定性不好，且储存 条件苛刻，不适工业化大生产，不方便临床使用。综上所述，多西他

5、赛是一种非水溶性，且脂溶性也不高的分子。此类药物在制备成脂质体时，存在载药量低、稳定性差的问题，尤其是冻干后加水复溶时， 药物易析出结晶。主要是因为脂溶性的药物在制备脂质体时，药物往往被包封在 脂质体的膜上，而如果药物的脂溶性较高，就易制备载药量高且相对稳定的脂质 体，如前列地尔，阿霉素等脂质体均较稳定。对于多西他赛，因其脂溶性较差， 且水中不溶，在采用常规处方及制备方法时，存在载药量低，制成脂质体不稳定的缺点。理想的脂质体模式是将药物以微晶或其它不溶状态包裹于脂质体内，从而实现较高的载药量，但由于多西他赛脂质体还存在易析出结晶的问题，因此欲使制备的脂质体相对稳定需对形成脂质体膜的材料进行深入

6、改进，使其与药物亲 和性增加，阻止药物穿过，从而提高脂质体的稳定性。基于上述问题，本项目在配方设计上加入 新型膜稳定材料，例如胆固醇硫酸 酯钠、十二烷基磺酸钠等离子型两亲物质； 在制备工艺上，提出乳化挥散法制备 多西他赛脂质体。抗肿瘤、抗瘤谱多西他赛可用于乳腺癌， NSCL(C 非小细胞肺癌)，胰腺癌，软组 织肉瘤，头颈癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌等。CR: 完全缓解； PR: 部分缓解1. 用于乳腺癌法国 32 例未经治疗晚期乳腺癌患者治疗后 , , 总有效率 (CR + PR) 为 72 %。原发性肿瘤和淋巴结的总有效率较低 , 分别为 50 %和 44 %。35 例对蒽环类耐药的乳腺癌患者

7、每 3 周静脉注射多西他赛 , 给 药持续时间为 1h , 共接受 202 个疗程 ( 其中 104 个疗程剂量为 100mg- m ,80 个疗程为75mgm ,18 个疗程为55mgm- 2 ) 的 治疗。所有患者预先给予苯海拉明 , 并给予地塞米松以缓和不良反应。在 33 例可评价患者中 , 18 例 PR(55 %) ,6 例稳定 ,9 例恶化。癌症 已扩散到肝脏的病例中 , 有 45 %PR。多西他赛对患有转移性乳腺癌而又对蒽环类或蒽二酮类抗癌药耐 药的妇女有高度活性。 总数 1 34例已扩散到肝或其他器官的乳腺癌患 者参与了在美国进行的 2 项和在欧洲进行的 1 项多中心临床试验。

8、美国妇女 CR + PR 为 44 % , 欧洲妇女为 29 % , 对蒽环类抗药的总缓解率为 41 %。对多柔比星或米托蒽醌耐药的晚期乳腺癌, 多西他赛的 有效率最高，为56 %。83例晚期乳腺癌患者用 100mgm2多西他 赛,iv ,1h , 每3周1次。68例可评估患者中有38例对治疗有效, 其中 35 例 PR ,3 例 CR ,15 例病情稳定 ,15 例病情恶化。对以前接 受 过 综 合 化 疗 的 49 例 晚 期 乳 腺 癌 患 者 给 予 多 西 他 赛(1OOmgm ,iv ,1h) ,45例可评价患者中66. 7 %达到PR ,2. 2 % 获得 CR。2. 用于非小细

9、胞肺癌( NSCLC)该药对转移性或复发性 NSCLC疗效明显。在一项n期临床试验 中 13 例患者 PR (33 %) , 病情改善的中位时间为 19 周。研究人员也报告了该药治疗晚期或复发以及对标准含铂抗癌药 治疗方案无效的 NSCLC病例的II期临床结果。41例患者接受 lOOmgm2多西他赛输注，每3周1次。在39例可评价的病例中13例PR,16 例无改变 ,10 例恶化。 PR 的平均起效时间为 6 周, 有效的持 续时间平均为14周，平均生存期47周，而典型的NSCLC存活期不超 过 30 周。在第 7 届世界肺癌会议上的报告也显示 , 多西他赛对晚期 NSCLC 有高度活性和有效

10、率。29例m B或W期NSCLC患者(以前未经化疗) 接受多西他赛100mg - m2 ,每3周1次，iv , 1h , 有11例P R(38 %)。而单一化疗一般的有效率为 10 %20 %。在另一项研究中,20例可评价患者在用泼尼松预治疗后接受多西他赛75mgm , 有5例(25 %) PR。当加用泼尼松时某些不良反应可减少，研究人员 认为推荐的治疗方案应当是多西他赛 100mg- m2加皮质甾体激素作为 预治疗。44例在铂制剂治疗时恶化或治疗后复发的患者接受1OOmgm 多西他赛 ,iv ,1h , 每 3 周 1 次, 在 42 例可评价病例中 9 例(21 %)PR ,8 例稍有效,

11、16 例无变化,9 例恶化。 PR 的中位时间为 6 周, 缓 解中位时间为 17 周, 中位存活时间 45 周。70例m B或W期NSCLC患者接受3周1次的lOOmgm2多西他赛治疗,55 例可评价患者中 17 例(26 %) 有效,其中 1 例 CR ,16PR 。3. 用于胰腺癌在 24 例晚期转移性胰腺癌患者的II 期研究中 , 有 510PR(28 %) , 另 2 例接受放疗加多西他赛的患者治疗结束后仍存活 和 12 个月。ASCO会议认为多西他赛对胰腺癌可能成为一线治疗药。 在II临床试验的 23 例可评价病例中 ,17 例扩散,6例为原发部位。在17例扩散病例中,5例PR并维

12、持15个月。4. 用于软组织肉瘤29例患者每3周iv多西他赛1OOmgm2,5 例 PR。在欧洲进行的多西他赛用于软组织肉瘤的II 期临床中 , 共有29例可评价的患者 , PR 占 17 % ,31 %的患者病情得到稳定。缓解的中 位时间为 5 个月。5. 用于头颈癌在美国和欧洲进行了用于头颈癌的2项n期临床研究，总共有 57 例可评价患者 , 有效率为 35 %(CR 为 7 % ,PR 为 28 %) 。在欧洲 的研究中 , 缓解中位时间为 6. 5 个月 ; 在美国的研究中 ,CR 的平均中 位时间为 6. 75 个月 (PR 为 4. 45 个月 ) 。据 Verweij 报道, 与

13、其他单个药物对头颈癌治疗的结果相比较 , 上述疗效是较好的 , 其他单 个药物典型的缓解率为10 %20 %。RPR公司报道了多西他赛治疗头颈部肿瘤的II期研究结果:30 例可评估的转移性或复发性患者接受 100mg- m多西他赛,每3周1 次,iv ,1h ,有42 %的有效率（13例）。中位缓解期为5个月,1例CR 已停止治疗 14 个月以上。6. 用于胃癌多西他赛在欧洲用于胃癌的 II 期临床研究结果显示 ,33 例可评 价的患者中 , PR 为 24 %（缓解的中位时间为 7. 5 个月） ,11 例病情 稳定（中位时间为 4 个月 ） ,14 例患者病情有良好进展 。7. 卵巢癌34

14、0例先前均用顺铂或卡铂治疗过的卵巢癌患者，接受100mgm 多西他赛,每3周1次,iv ,1h 。在315例可评价病例中，总有效率 30 %。在欧洲试验中认为最晚期的 81 例患者,有效率为 20 %。在 第 8 届国 立癌症研究 所 2 欧洲癌 症研 究和 治疗组织 （NCI2E0RTC）会议上报告了多西他赛在对76例顺铂抗药的卵巢癌患 者的 II 期试验中 ,17 例 PR ,6 例 CR ,有效率 30. 3 % 。8. 前列腺癌美国35例激素难治的前列腺癌患者每隔 21d接受75mgm2多 西他赛治疗 ,1 例 CR ,6 例 PR ,有效率 20 %。抗瘤剂量及抑瘤率顾斌等研究多西他

15、赛（ docetaxel ）和巴马司他 batimastat（BB-94）对人肺巨细胞癌（PG的作用并与阿霉素做比较。以PG瘤 裸鼠模型做评价，分别考察docetaxel和阿霉素（iv,q4d x3）、BB-94（30mg kg八-1 , ip,qd x 20）, docetaxel 联用 BB-94 的抑瘤率，结 果docetaxel联用BB-94的抑瘤率为97.3%,大于阿霉素联用BB-9486.5%）、 docetaxel （92.0%）、阿霉素（ 74.0%）和 BB-94 （31.0%）。钱晓萍等通过建立裸鼠人大肠癌 LOVG细胞皮下移植瘤模型，将 荷lovo肿瘤裸鼠随机分为4组，（

16、每组5只）:空白对照生理盐水 组，生理盐水0.4 ml，每天腹腔注射。参麦组（20 ml / kg），每天 给药，连续给药2周，腹腔注射。泰素帝（多西他赛）组（5 mgZkg）, 每 3 天给药 1 次,连续 2 周,腹腔注射。 参麦 +泰素帝组,参麦 （20 mlkg） 连续给药 2 周,腹腔注射；泰素帝 （5 mgkg） ,每 3 天给药 1 次,连续 2 周,腹腔注射。观察参麦注射液,联合多西他赛的抑瘤作用。结果:参麦注射液的抑瘤率为49,多西他赛的抑瘤率为 72.4,两者联合的抑瘤率为 80.0林奇采用人胃癌 SGC-7901 细胞株在裸鼠皮下经反复传五代成实 体瘤的完整组织块 , 建

17、立人胃癌裸小鼠原位移植生长和转移模型。将 40只裸小鼠随机分成4组,生理盐水灌胃（剂量0.3ml/只/d,对照 组）、docetaxel 腹腔注射（剂量 5mg/kg/d x 4d/w,docetaxel 组）、 环 氧 化 酶 抑 制 剂 -2 塞 来 昔 布 celecoxib 灌 胃 （ 剂 量 10mg/kg/d,celecoxib 组）、docetaxel 腹腔注射 +celecoxib 灌胃 （剂量同前 , 联用组 ） 。所有动物用药 9 周后拉颈处死 , 称量瘤块质量 并计算抑瘤率 ; 结果: 对照组、 docetaxel 组、 celecoxib 组和联用 组的瘤重分别为 1.

18、76 0.31 、0.89 0.20 、0.70 0.24 、0.44 0.16;抑瘤率分别为 49.4%、60.0%、 75.0%;多西他赛脂质体临床前动物实验的规划、方案、设计。2010 年 12 月 13 日广东东莞 . 松山湖北京昭衍新药研究中心有限公司总经理李致伟左从林会议内容】 会议时间】 会议地点】 参会人员】洋浦慧谷医药有限公司总经理 广州中医药大学 关世侠 洋浦慧谷医药有限公司 . 注册部经理 周晓飞 北京斯丹姆赛尔技术有限责任公司 谷道昭 草拟会议提纲】. 双方就目前已知的抗肿瘤药物脂质体给药体系相互沟通脂质体制剂的目的： 靶向性：改变药物在组织中的分布，使药物选择性的杀死

19、癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，提高有效性，降低副作用。 次要目的：减轻过敏反应1. 抗肿瘤药物脂质体给药的剂量通常当阿霉素单一用药时，每三周一次，以 60 75mg/m2给药，1 一疗程常用量为 60-75mg/平方（体表面积）或1.2-2.4mg/kg（体重）。间隔给药，3周为一 疗程。2. 一次20-25mg/平方或0.4-0.8mg/kg ，一天一次，连用三天，停药三周后重复。3.一次20mg/平方，每周一次，连用三周为一疗程本品应注射液盐酸多柔比星脂质体注射液：为每2-3周静脉内给药 20 mg/m2，给药间隔不宜少于 10 天，因为不能排除药物蓄积和毒性增强的可能。病人应持续治疗2-3个月以产生疗效。2. 抗肿瘤药物脂质体给药的普遍特点 脂质体制剂在药学质量方面无法保证其一致性，研制单位一般对脂质体进行较