ACEI的广泛药理作用及其重要循证证据

1、 目录 ACEI的发现与发展 ACEI的作用机制 ACEI的药理效应及其重要循证 ACEI的发现与发展 ACEI最早发现于美洲洞蛇的毒液，经提取获得的 九肽替普罗肽 20世纪70 年代末第1个ACEI-卡托普利问世 90年代，ACEI成为新一代降压药在临床广泛应 用，一方面扩张血管，降低血压;另一方面，有许 多独特和广泛的药理作用，对心、脑、肾等靶器 官有保护作用。 新世纪以来，不断有临床研究证实ACEI不仅仅是 单纯的降压药，更重要的是能够改善冠心病患者 的预后，拥有独立于降压作用之外的心脏保护作 用 吴素芳等. 血管紧张素转换酶抑制剂的应用与评价.中国医刊,2007,42(1):65 发现

2、-替普罗肽 19711971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 谷- -色- -脯- -精- -脯- -谷- -亮-脯- -脯 可抑制ACE ACE 替普罗肽 口服无效 HN O OH ACEI的主要研究进展 2000 1. AIRE Study Investigators, Lancet 342, 821-828. 2. The New England journal of medicine 332, 80-85. 3. Kober, L., et al. N Engl J Med. 1995 Dec 21;333(25):1670-6. 4. Clin Ther. 1996 Jul

3、-Aug;18(4):658-70. 5. Lancet 1997; 349: 149397. 6. N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376. 7. J Am Coll Cardiol. 2000 Mar 15;35(4):881-8. 8. Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21. 9. Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25. 10. Borghi C et al. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7. 11. Li

4、ang Y et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009 Jul;37(7):580-4. 12. Bmj 340, c1197 HOPE研究（心脏后果预防评估研 究） N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376. 55岁，已确诊冠状动脉疾病 、卒中、外周动脉疾病、或糖 尿病合并至少一个其他心血管 风险因素(高血压、高血脂、吸 烟史、或微量白蛋白尿) 入选时的基线血压值为 13920/7911mm Hg 排除： 心力衰竭或EF值低于 40%的LV功能不全者 未控制的高血压 肾功能明显受损者 正在服用ACEI或维生

5、素E的患者 研究开始四周内发生 心梗或卒中 HOPE研究：雷米普利显著降低冠心 病患者心血管终点事件22% N Engl J Med. 2000 May 4;342(18):1376. RR: 0.78 P0.001 RR: 0.74 P0.001 RR: 0.80 P 0.001 RR: 0.68 P 0.001 RR: 1.03 P=0.74 RR: 0.84 P=0.005 主要终点发生率 目录 ACEI的发现与发展 ACEI的作用机制 ACEI的药理效应及其重要循证 ACEI的作用机制 血管紧张素转化酶(ACE) 是体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的关键酶 血管紧张素 II Ang.

6、 II 血管紧张素原 (Angiotensinogen) 血管紧张素 I Ang. I 肾素 血管紧张素转化酶 (ACE) 453453个氨基酸 无活性的1010肽活性的8 8肽 血管紧张素 导致血压上升 1 强烈的收缩外周小动脉的作用 2 促进肾上腺皮质激素合成和分泌 醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 增加了血容量 血压上升 醛固酮分泌血管收缩 血管紧张素 II Ang. II 血管紧张素 最强的升压活性物质 升压效力比去甲肾上腺素强5050倍 在1010-7 -7的稀释液中仍有收缩血管作用 （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯） 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 多

7、肽 血管紧张素转化酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利 尿、降低血压 ACE大量存在于血管内 皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和 缓激肽均可被其转化 缓激肽降解 间接引起血压上升 血管扩张 缓激肽 血管紧张素转化酶 (ACE) 血管紧张素转化酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降 低血压 ACE大量存在于血管内皮 细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓 激肽均可被其转化 缓激肽降解 间接引起血压上升 血管扩张 缓激肽 血管紧张素转化酶 (ACE) ACE对血压的调节作用 血压上升 醛固酮分泌血管收缩 血管紧张素 II Ang. II 缓激肽降解 间接引起血压上升 血管扩张 缓激肽 血管紧张

8、素原 (Angiotensinogen) 血管紧张素 I Ang. I 肾素 血管紧张素转化酶 (ACE) 目录 ACEI的发现与发展 ACEI的作用机制 ACEI的药理效应及其重要循证 ACEI的药理效应 降压作用 抑制心室 重构 改善冠脉 供血、 减轻缺血再 灌注损伤 抗动脉粥样 硬化 降压作用 苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952. ACEI主要的 药理作用是 抑制ACE活 性，减少血 管紧张素 的生成，导 致血管舒张 、血容量减 少、血压下 降。 ACEI还有抑 制缓激肽进 一步降解的 作用，缓激 肽通过刺激 一氧化氮和 前

9、列腺素， 加强舒血管 效应，引起 血压进一步 下降。 Clin Ther. 1996 Jul-Aug;18(4):658-70. 研究目的：了解雷米普利治疗高血压的安全性 和有效性 研究对象333(25):1670-6. HYCAR研究：雷米普利能够逆 转左心室肥厚 Livre M et al. Hypertension. 1995 Jan;25(1):92-7. 左室后壁 厚度 左室质量 (g) 研究方法：在接受呋塞米降压治疗 4-6周后，115名左心室肥厚已控制 或未控制的患者随机分组，分别接受 安慰剂（n=40），1.25 mg 雷米普 利（n=38）和5 mg 雷米普利（ n=37）治

10、疗6个月 研究结果：与安慰剂组比较，其中雷 米普利5mg剂量组左心室体积分数 (LVMI) 明显降低 (5 mg剂量组 P=0.008）；多因素回归分析发现 LVMI和左心室体积的降低与雷米普 利治疗相关 HOPE-LVH研究：雷米普利通 过逆转左心室肥厚可降低心血管 风险研究方法：比较HOPE研究中雷米普利组和安慰剂组患者的ECG-LVH的逆转和进展情况。 研究结果：雷米普利组发生LVH进展/持续的比例为8.1%，安慰剂组为9.8%；相反，雷米普利组发生 LVH逆转的比例为91.9%，安慰剂组为90.2% (P=0.007)。 与发生LVH进展/持续的患者相比，发生LVH逆转的患者其主要终点

11、事件（心血管死亡、心 梗或卒中）的发生率较低 (15.8% vs 12.3% , P=0.006)。 Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21. 终点发生LVH逆转的患者 （n=7539),n(%) 发生LVH进展/持续的患者 （n=742),n(%) P值 主要研究终点925(12.3)117(15.8)0.006 心血管死亡253(3.4)42(5.7)0.001 心肌梗死655(8.7)81(10.9)0.042 卒中261(3.5)35(4.7)0.079 主要/次要研究终点2449(32.5)449(39.5)0.

12、0001 所有心衰697(9.3)114(15.4)0.0001 血运重建1291(17.1)152(20.5)0.021 主要/所有心衰/血运重建2206(29.3)274(36.9)0.0001 总体死亡404(5.4)66(8.9)0.0001 猝死/心脏停搏141(1.9)28(3.8)0.0005 改善冠脉供血，减轻缺血再灌注损 伤 苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952 ACEI通过减少Ang II和内皮素（ ET）生成，促进NO和前列腺素（ PgI2）的分泌，同时清除氧自由 基，而保护PgI2，发挥抗心肌缺 血再灌注损伤

13、作用。 ACEI可减轻心脏的前、后负荷， 逆转心肌肥厚，降低心肌耗氧， 同时亦降低心室壁压力和冠状动 脉的阻力，增加冠脉血流量而改 善冠状动脉循环，使心脏得到充 分的氧和其他营养物质，从而改 善心肌缺血。 SMILE-2研究：佐芬普利和赖 诺普利可安全用于急性MI的溶 栓患者 一项随机、双盲、平行对照、期临床试验，覆盖115家研究中心 共1024例MI患者，年龄在18-75岁，在完成溶栓治疗后的12h内随 机分组接受佐芬普利或赖诺普利研究，并持续治疗42天。 严重低血压的发生率 佐芬普利组药物相关严重低血压的发生率低于赖诺普利组（6.7 vs 9.8%, P=0.048），差异具有统计学意义。

14、 两组的严重心血管并发症、肾功能等有关安全性参数均无显著性差异。 Borghi C et al. Am Heart J. 2003 Jan;145(1):80-7. AIRE研究： 雷米普利显著降低心梗患者死亡率达 27% 观察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天开始接受长期雷米普利治疗，是 否能够延长其生存期；所有患者随访至少6个月，平均15个月。 多国家、多中心、RCT研究；病人来源于14个国家的144个中心。 Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8. 事件发生百分比(%) AIREX研究（AIRE延长研究）： 雷米普利长期治疗显著降低急性心 肌梗死后伴

15、心衰患者全因死亡风险 达36% 随访所有参与AIRE研究的英 国患者共603人 平均随访时间59个月（最短 随访时间42个月） Lancet 1997; 349: 149397. 抗动脉粥样硬化 苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952. ACEI也通过抑制血管紧张素-内皮 素导致的血管收缩反应，减少血 管痉挛，起到稳定斑块的作用。 ACEI抑制缓激肽降解，通过内皮 细胞释放NO和PgI2，有效发挥扩 血管作用，同时NO有助于内皮细 胞的完整性，抑制血小板的聚集 和黏附及平滑肌细胞的有丝分裂 ，可抑制增殖性动脉粥样硬化斑 块的形成。 卡

16、托普利可逆转高血压患者颈动 脉粥样硬化 将70例经彩色多普勒超声证实有颈动脉粥样硬化的高血压患者随机 均分为治疗组和对照组 治疗组35例在对照组常规治疗基础上服用卡托普利12.5 mg tid 治疗6个月及12个月经彩色多普勒超声测定颈动脉内膜中膜厚度 (IMT) 、斑块病变类型、血管内径及血流参数，并与治疗前对比。 治疗组治疗后IMT降低，血管内径增加，且随疗程延长效果更 明显，而对照组却无相应变化。 卡托普利可减轻血管IMT，改善血管的顺应性，降低血管阻力， 改善颈动脉血流，随着治疗时间延长其效应更为显著 董晓雁等. 临床心血管兵杂志, 2006,22(5): 291-294. SECURE研究（HOPE的亚组研究）： 雷米普利有效延缓心血管高危患者的动脉粥样硬化进展 Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25. P=0.028 主要终点指标： 次要终点指标： 雷米普利循证证据不断累积 ACEI是拥有最广泛优先适应证 的降压药物 高血压合并冠心病 高血压合并心力