内科学-再生障碍性贫血

1、再生障碍性贫血再生障碍性贫血 （aplastic anemia,AAaplastic anemia,AA） 内科学内科学 内科学-再生障碍性贫血 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 定义定义 1 病因和发病机制病因和发病机制 2 临床表现临床表现 3 实验室检查实验室检查 4 诊断标准诊断标准 5 鉴别诊断鉴别诊断 6 治疗治疗 7 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 定义和概述定义和概述 可能由不同病因和机制引起的骨髓造血可能由不同病因和机制引起的骨髓造血 功能衰竭综合症功能衰竭综合症 髓造血功能低下、全血细胞减少髓造血功能低下、全血细胞减少 贫

2、血、出血、感染贫血、出血、感染 免疫抑制剂治疗有效免疫抑制剂治疗有效 v发病率：发病率：我国为我国为0.74/100.74/10万，万，可发生于各年可发生于各年 龄段，老年发病率较高，男女发病率无明龄段，老年发病率较高，男女发病率无明 显差别。显差别。 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 重型再障重型再障 （severe severe aplastic aplastic anemia,SAAanemia,SAA） AAAA 非重型再障非重型再障 （non-severe non-severe aplastic aplastic anemia,NSAAanemia,NSAA） 分分 型型

3、极重型再极重型再 障障VSAAVSAA 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 急性再障急性再障 (acute (acute aplastic aplastic anemia,AAAanemia,AAA） AAAA 慢性再障慢性再障 （chronic chronic aplastic aplastic anemia,CAAanemia,CAA） 分分 型型 重型再障重型再障-型型 (SAA- )(SAA- ) 重型再障重型再障-型型 (SAA- ) (SAA- ) 慢性再障病程中病情恶化与慢性再障病程中病情恶化与 急性再障相同急性再障相同 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 内科学

4、内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 定义定义 1 病因和发病机制病因和发病机制 2 临床表现临床表现 3 实验室检查实验室检查 4 诊断标准诊断标准 5 鉴别诊断鉴别诊断 6 治疗治疗 7 病病 因因 发病原因不明确，可能为：发病原因不明确，可能为： 病毒感染：肝炎病毒、微小病毒病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B B 1 19 9 (human parvovirus B (human parvovirus B19 19) ) 化学因素：氯霉素、磺胺类药物、抗肿瘤药物、苯化学因素：氯霉素、磺胺类药物、抗肿瘤药物、苯 放射线、镭、放射性核素放射线、镭、放射性核素 免疫异

5、常免疫异常 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 各各类可以引起骨髓抑制的药物类可以引起骨髓抑制的药物( (氯霉氯霉素及素及抗肿瘤药、磺抗肿瘤药、磺 胺类胺类) )和工业用化学物品和工业用化学物品( (苯苯) )。 与剂与剂量有关量有关( (如苯及各种抗肿瘤药如苯及各种抗肿瘤药) )，只要接受了足够，只要接受了足够 的剂量，任何人都能发生再生障碍性贫血的剂量，任何人都能发生再生障碍性贫血。 抗抗生生素素, ,磺磺胺胺药药, ,杀杀虫剂等引起再障与剂量关系不大，虫剂等引起再障与剂量关系不大， 而和个人的敏感性有关。后者的后果往往较为严重。而和个人的敏感性有关。后者的后果往往较为严重。 一一

6、 药物与化学品药物与化学品 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 1.1.长期接触长期接触x x射线射线 镭镭 放射性核素放射性核素 2.2.影响影响DNADNA的复制的复制 3.3.抑制有丝分裂抑制有丝分裂 4.4.干扰骨髓细胞生成干扰骨髓细胞生成 5.5.造血干细胞减少造血干细胞减少 二二 电离辐射电离辐射 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 发发 病病 机机 制制 造血干造血干/ /祖细胞缺陷祖细胞缺陷 T T细胞介导的骨髓免疫损伤细胞介导的骨髓免疫损伤 造血微环境损伤造血微环境损伤 （二）发病机制： 种子 （造血干细胞） 土壤

7、（造血微环境） 虫子 （免疫异常） 近来认为，AA 的主要发病机制是机体免疫异常，造血微环 境与造血干祖细胞量的改变是免疫损伤所致。 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 发发 病病 机机 制制 表现表现: :造血干造血干( (祖祖) )细胞量和质的改变细胞量和质的改变 v CD34CD34 细胞 细胞 v G-CFUG-CFU、CFU-E CFU-E 、CFUCFUGMGM集落形成能力集落形成能力 v 骨髓移植可使部分患者造血重建骨髓移植可使部分患者造血重建 1. 1. 造血干造血干/ /祖细胞缺陷（种子学说）祖细胞缺陷（种子学说） 发病机制

8、发病机制 表现表现: : 骨髓基质细胞培养生长差；骨髓基质细胞培养生长差； 其分泌的造血细胞调控因子不同于正常人其分泌的造血细胞调控因子不同于正常人 血窦破坏血窦破坏 骨髓基质细胞受损的病人造血干细胞移植不易成功。骨髓基质细胞受损的病人造血干细胞移植不易成功。 2. 2. 造血微环境损伤（土壤学说）造血微环境损伤（土壤学说） 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 发病机制发病机制 表现表现: : 外周血和骨髓的淋巴细胞增高外周血和骨髓的淋巴细胞增高 T T细胞亚群失调细胞亚群失调 ThTh1 1细胞、细胞、CD8CD8 T T抑制细胞 抑制细胞TCRTCR T T 细胞细胞 ；造血负调控

9、因子；造血负调控因子ILIL2 2、IFNIFN 、TNFTNF 髓系细胞凋亡亢进。髓系细胞凋亡亢进。 多数患者免疫抑制治疗有效。多数患者免疫抑制治疗有效。 3.T3.T细胞介导的骨髓免疫损伤（虫子学说）细胞介导的骨髓免疫损伤（虫子学说） 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 定义定义 1 病因和发病机制病因和发病机制 2 临床表现临床表现 3 实验室检查实验室检查 4 诊断标准诊断标准 5 鉴别诊断鉴别诊断 6 治疗治疗 7 临临 床床 表表 现现 快速进展的贫血快速进展的贫血 感染、发热感染、发热 广泛出血广泛

10、出血 ，甚至颅内出血，甚至颅内出血 重重 型型 再再 障障 非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 急慢性再障的主要区别急慢性再障的主要区别 主要区别主要区别急性型急性型慢性型慢性型 起病起病多急性多急性多慢性多慢性 出血症状出血症状部位多，程度重，内脏出血多见部位多，程度重，内脏出血多见部位少，程度轻，多限于体表部位少，程度轻，多限于体表 感染感染多见，且较严重，常合并败血症多见，且较严重，常合并败血症少见，且较轻少见，且较轻 血象血象全血细胞减少严重，网织红细胞全血细胞减少严重，网织红细胞 15151

11、0109 9/L,N/L,N0.50.510109 9/L,BPC /L,BPC 202010109 9/L/L 全血细胞减少轻，网织红细胞全血细胞减少轻，网织红细胞 可正常可正常 骨髓象骨髓象多部位增生减低，非造血细胞增加多部位增生减低，非造血细胞增加有的部位增生活跃，有的部位有的部位增生活跃，有的部位 增生减低，伴有巨核细胞减少增生减低，伴有巨核细胞减少 预后预后病程短，多于半年内死亡病程短，多于半年内死亡病程较长，经过治疗约病程较长，经过治疗约33%33%治愈治愈 或缓解，或缓解，33%33%进步，进步，33%33%迁延不迁延不 愈，少数死亡。愈，少数死亡。 内科学内科学-再生障碍性贫血

12、再生障碍性贫血 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 定义定义 1 病因和发病机制病因和发病机制 2 临床表现临床表现 3 实验室检查实验室检查 4 诊断标准诊断标准 5 鉴别诊断鉴别诊断 6 治疗治疗 7 实实 验验 室室 检检 查查 SAASAA呈重度全血细胞呈重度全血细胞 N0.5N0.510109 9/L/L PLTPLT202010109 9L L 网织红细胞绝对值网织红细胞绝对值151510109 9L L VSAA:VSAA:中性粒细胞计数中性粒细胞计数0.20.5N0.510109 9/L, PLT20/L, PLT2010109 9L,L,

13、 网红可正常，但网红绝对值减低。网红可正常，但网红绝对值减低。 一、血象一、血象 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 外周三系减少，淋巴细胞比例升高外周三系减少，淋巴细胞比例升高 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 NSAANSAA血象：红细胞形态大致正常，血象：红细胞形态大致正常， 可见淋巴细胞、中性粒细胞可见淋巴细胞、中性粒细胞 和血小板和血小板 SAASAA血象：红细胞形态大致正常，血象：红细胞形态大致正常， 白细胞仅见一个淋巴细胞。白细胞仅见一个淋巴细胞。 血小板极少血小板极少 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 油多粒少，多部位增生低下，有核细胞减少，油多粒少

14、，多部位增生低下，有核细胞减少， 巨核细胞少，有时干抽巨核细胞少，有时干抽 淋巴细胞、非造血细胞比例淋巴细胞、非造血细胞比例 骨髓活检：造血组织均匀减少骨髓活检：造血组织均匀减少 造血组织造血组织2525，脂肪细胞，脂肪细胞7575（正常（正常1 11 1） 二、骨髓象二、骨髓象 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 有有SAASAA骨髓象：有核细胞增生骨髓象：有核细胞增生 重度减低重度减低 NSAANSAA骨髓象：有核细胞增生骨髓象：有核细胞增生 减低减低 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 SAASAA骨髓象骨髓象: :多部位骨髓增生重多部位骨髓增生重 度减低，粒红巨明显减少

15、形态度减低，粒红巨明显减少形态 正常，淋巴细胞及非造血细胞正常，淋巴细胞及非造血细胞 明显增高，骨髓小粒空虚明显增高，骨髓小粒空虚 NSAANSAA骨髓象骨髓象: :多部位骨髓增生减低多部位骨髓增生减低 ，可见较多脂肪滴，粒红巨减少形，可见较多脂肪滴，粒红巨减少形 态正常，淋巴细胞及网状细胞浆细态正常，淋巴细胞及网状细胞浆细 胞比例增高，多数骨髓小粒空虚胞比例增高，多数骨髓小粒空虚 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 若增生正常或活跃，可通过以下手段若增生正常或活跃，可通过以下手段 协助诊断：协助诊断： 1.1.多部位穿刺多部位穿刺 2.2.巨核细胞数量巨核细胞数量 3.3.骨髓活检：

16、造血组织均匀减少骨髓活检：造血组织均匀减少 4.CFU-GM4.CFU-GM、CFU-ECFU-E测定测定 5.SPECT5.SPECT骨髓扫描骨髓扫描 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 正常骨髓组织再障骨髓组织 （脂肪组织填充） 骨髓活检骨髓活检 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 三、发病机制检查三、发病机制检查 CD4CD4 CD8CD8 T T细胞 细胞, , ThTh1 1:Th:Th2 2 T T细胞 细胞 CD8 T细胞细胞 TCRT细胞细胞 血清血清ILIL2 2、IFNIFN、TNF TNF 骨髓细胞染色体核型正常骨髓细胞染色体核型正常 骨髓铁染色示贮铁骨髓

17、铁染色示贮铁，NAPNAP染色强阳性染色强阳性 溶血检查均阴性溶血检查均阴性 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 定义定义 1 病因和发病机制病因和发病机制 2 临床表现临床表现 3 实验室检查实验室检查 4 诊断标准诊断标准 5 鉴别诊断鉴别诊断 6 治疗治疗 7 诊诊 断断 标标 准准 全血细胞减少，网织红细胞全血细胞减少，网织红细胞1%,1%,淋巴细胞比例升高淋巴细胞比例升高 一般无肝、脾肿大；一般无肝、脾肿大； 骨髓多部位增生骨髓多部位增生或重度减低，造血细胞减少或重度或重度减低，造血细胞减少或重度 减少

18、，骨髓小粒空虚；减少，骨髓小粒空虚； 骨髓活检：造血组织骨髓活检：造血组织均匀均匀 除外引起全血细胞减少的疾病除外引起全血细胞减少的疾病 一般抗贫血药物治疗无效一般抗贫血药物治疗无效 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 举例：一例SAA患者血常规结果 WBC 1.30109L N 0.36109/L HGB 58g/L PLT 15109L 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 定义定义 1 病因和发病机制病因和发病机制 2 临床表现临床表现 3 实验室检查实验室检查 4 诊断标准诊断标准 5 鉴别诊断鉴别

19、诊断 6 治疗治疗 7 阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNHPNH） 骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDSMDS） 自身抗体介导的全血细胞减少自身抗体介导的全血细胞减少 白细胞不增高性白血病白细胞不增高性白血病 恶性组织细胞病恶性组织细胞病 急性造血功能停滞急性造血功能停滞 FanconiFanconi贫血贫血 鉴别诊断鉴别诊断 与全血细胞减少的其他疾病相鉴别与全血细胞减少的其他疾病相鉴别 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 发作性睡眠后血红蛋白尿发作性睡眠后血红蛋白尿 血血HamHam试验阳性，尿含铁血黄素试验（试验阳性，尿含铁血黄素试验（RousRous

20、）阳性）阳性 蛇毒因子溶血试验阳性蛇毒因子溶血试验阳性 微量补体溶血敏感试验（微量补体溶血敏感试验（MCLSTMCLST）阳性）阳性 骨髓或外周血骨髓或外周血CD55CD55 、 、CD59CD59 细胞 细胞 阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNHPNH） 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDSMDS） ( (一一) )临床表现：不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。临床表现：不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。 部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著 ( (二二)

21、 )实验室检查：实验室检查： 1.1.外周血象：一系、二系或外周血象：一系、二系或全血细胞减少全血细胞减少，偶可有白细胞增多。，偶可有白细胞增多。 血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞 2.2.骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下增生低下。至少有二系病。至少有二系病 态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等 3.3.骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定 位（

22、位（ALIPALIP现象）现象） 4.4.细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有5q-5q-， -7,+8-7,+8等等 5.5.造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 MDSMDS病态造血病态造血 Pelger-Het畸形畸形 环形中性杆状核粒细胞环形中性杆状核粒细胞 双核晚幼红细胞双核晚幼红细胞 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 巨核系病态造血巨核系病态造血 淋巴样小巨核细胞淋巴样小巨核细胞 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 1.1.难治性

23、贫血难治性贫血(Refractory anemia, RA)(Refractory anemia, RA) 2. 2.环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with ring(Refractory anemia with ring sideroblast, RAS) sideroblast, RAS) 3. 3.原始细胞增多的难治性贫血原始细胞增多的难治性贫血(RA with excess of blasts, RAEB)(RA with excess of blasts, RAEB) 4.5q 4.5q- -综合征综合征 5.5.难

24、治性血细胞减少伴有多系增生异常（难治性血细胞减少伴有多系增生异常（refractory cytopeniarefractory cytopenia with multilineage dysplasiawith multilineage dysplasia，RCMDRCMD） 6.MDS6.MDS不能分类不能分类 WHO2000WHO2000年年MDSMDS分类分类 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 RASRAS骨髓象骨髓象 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 急性造血功能停滞急性造血功能停滞: :溶贫发生危象时，某些溶贫发生危象时，某些 严重的病毒或细菌感染时，应用某些药物

25、后严重的病毒或细菌感染时，应用某些药物后 可引起。其全血细胞低下，可引起。其全血细胞低下，RCRC降低，酷似降低，酷似AAAA 。但本病是一种自限性的疾病，经病因治疗。但本病是一种自限性的疾病，经病因治疗 或停药后可渐恢复。或停药后可渐恢复。 免疫性全血细胞减少、白血病、巨幼贫、转免疫性全血细胞减少、白血病、巨幼贫、转 移瘤等，经仔细的临床及实验室检查不难鉴移瘤等，经仔细的临床及实验室检查不难鉴 别。别。 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 定义定义 1 病因和发病机制病因和发病机制 2 临床表现临床表现 3 实

26、验室检查实验室检查 4 诊断标准诊断标准 5 鉴别诊断鉴别诊断 6 治疗治疗 7 治治 疗疗 原原 则则 1.1.全面检查，仔细询问，找出病因，并脱离接全面检查，仔细询问，找出病因，并脱离接 触触 2.2.造血未重建前，以输血维持其血红蛋白水平，造血未重建前，以输血维持其血红蛋白水平， 保护重要脏器功能保护重要脏器功能 3.3.防治出血和感染防治出血和感染 4.4.以各种方法刺激骨髓再生以各种方法刺激骨髓再生 5.5.考虑是否可行考虑是否可行BMTBMT 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 治治 疗疗 1 1支持治疗支持治疗 预防感染预防感染 防止出血防止出血: :输注血小板制剂输注血

27、小板制剂 纠正贫血纠正贫血: :成份输血成份输血 2 2对症治疗对症治疗 控制感染控制感染 护肝药物护肝药物 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 ALGALG（抗淋巴球蛋白）ATGATG: : 马马 ALG 10ALG 1015mg/kg15mg/kg5 5天天 兔兔 ATG 3ATG 35mg/kg 5mg/kg 5 5天天 适合于急性再障适合于急性再障 用药前做过敏试验，用药中用糖皮质激素防用药前做过敏试验，用药中用糖皮质激素防 止过敏反应；可与环胞素止过敏反应；可与环胞素A A组成强化免疫抑制组成强化免疫抑制 方案。副作用是超敏反应、血清病和出血加重方案。副作用是超敏反应、血清病和出血加重 3.3.免疫抑制治疗免疫抑制治疗 内科学内科学-再生障碍性贫血再生障碍性贫血 环孢素环孢素A A：3 35mg/(kgd)5mg/(kgd) 适合于全部再障适合于全部再障 注意药物不良反应（如肝、肾功能损害、牙龈增注意药物不良反应（如肝、肾功能损害、牙龈增 生及消化道反应生及消化道反应 环胞素作用机理：环胞素作用机理：抑制抑制TSTS细胞。抑制白介素细胞。抑制白介素-2-2的释放。的释放。 免疫调节作用，它可以调整免疫调节作用，它可以调整Th/TSTh/TS的比值的比值 其他：其他：CD3CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯、