慢乙肝临床实践指南的发展

1、慢乙肝临床实践指南的发展慢乙肝临床实践指南的发展 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841; 2. Lok AS 34:12251241; 3. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25; 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106; 6. Lok AS 39:857861; 7. Liaw YF, et al

2、. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962; 9. Lok AS 45:507539; 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341; 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283; 12. AASLD practice guidelines. Chronic hepatitis B: Update 2009. Available

3、 at /practiceguidelines/Documents/Bookmarked Practice Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009 8_24_2009.pdf (Feb 2012); 13. EASL Jury. J Hepatol 2009;50:227242; 14. 中国慢性乙肝防治指南 CHINESE JOURNAL OF HEPATOLOGY 2011；19（1）13-24; 15. APASL 2012 Guidelines. 2001 2005 2007 2004 2006 2008 2003 2000 2009

4、 2010 2012 APASL1 AASLD2 中国指南中国指南14 美国乙肝美国乙肝 治疗规范治疗规范10 APASL11 AASLD9 美国乙肝美国乙肝 治疗规范治疗规范8 APASL7 美国乙肝美国乙肝 治疗规范治疗规范5 AASLD6 EASL4 APASL3 APASL 2012 指南更新指南更新15 EASL13 AASLD12 * I级级 II级级 III级级 IV级级 至少有一个设计良好的随机对照研究至少有一个设计良好的随机对照研究 设计良好的队列研究或病例对照研究设计良好的队列研究或病例对照研究 病例系列、病例报告或存在缺陷的临床研究病例系列、病例报告或存在缺陷的临床研究

5、权威机构意见、描述性研究或专家委员会报告权威机构意见、描述性研究或专家委员会报告 * 推荐程度推荐程度A: 强；强；B: 弱弱 证据证据/ /推荐级别推荐级别 22021/4/26 考虑用药前必须全面评估并给予患者咨询考虑用药前必须全面评估并给予患者咨询 (IIA) 治疗推荐治疗推荐 1 一般管理一般管理 咨询包括：传染性咨询包括：传染性/传播、预防、生活方式、监测的重要性、治疗传播、预防、生活方式、监测的重要性、治疗 带来的益处带来的益处/危险和优点危险和优点/缺点缺点 32021/4/26 HCC发生风险评估模型发生风险评估模型REACH-B REACH-B：根据：根据CHB患者基线变量制

6、订的患者基线变量制订的HCC风险评分模型，易于使用风险评分模型，易于使用; 最高最高17分，根据性别、年龄、分，根据性别、年龄、ALT水平、水平、HBeAg状态和状态和HBV DNA病毒载量计算病毒载量计算 4 评分评分P值值 性别性别 女0 0.0004 男2 年龄年龄 30-340 0.0001 35-391 40-442 45-493 50-544 55-595 60-656 评分评分P值值 ALT(U/L) 150 15-4410.0559 4520.0003 HBeAg 阴性0 0.0026 阳性2 HBV DNA水平水平(拷贝拷贝/mL) 300(不可测)00.8063 300-9

7、99900.0017 10000-9999930.0001 100000-99999950.0001 1064*0.0001 *HBV DNA106拷贝/ml的评分低于HBV DNA在100000-999999拷贝/ml的评分， 是由于绝大多数HBV DNA106拷贝/ml的患者同时HBeAg阳性,因此该类患者 分值应综合HBeAg与HBV DNA分配。 1. H-I Yang, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 56874. 2021/4/26 HCC发生风险评估模型发生风险评估模型REACH-B REACH-B分值越低，分值越低，HCC发生风险越低发生风险越低 5

8、 评分评分3年年5年年10年年 00.0%0.0%0.0% 10.0%0.0%0.1% 20.0%0.0%0.1% 30.0%0.1%0.2% 40.0%0.1%0.3% 50.1%0.2%0.5% 60.1%0.3%0.7% 70.2%0.5%1.2% 80.3%0.8%2.0% 1. Hwai-I Yang, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 56874. 评分评分3年年5年年10年年 90.5%1.2%3.2% 100.9%2.0%5.2% 111.4%3.3%8.4% 122.3%5.3%13.4% 133.7%8.5%21.0% 146.0%13.6%32.

9、0% 159.6%21.3%46.8% 1615.2%32.4%64.4% 1723.6%47.4%81.6% 2021/4/26 治疗推荐治疗推荐 4 何时开始治疗何时开始治疗 慢性乙肝患者慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且，且 HBV DNA 2x104IU/ml HBeAg (+) 或或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时时 应考虑抗病毒治疗应考虑抗病毒治疗 进展期肝纤维化进展期肝纤维化/肝硬化患者，不管肝硬化患者，不管ALT水平如何，水平如何，均均应考应考 虑治疗虑治疗 (IA) * 患者患者ALT 升高或升高或 ALT5x ULN时可能会出现恶化并伴有：时

10、可能会出现恶化并伴有： 重型肝炎或肝脏失代偿：重型肝炎或肝脏失代偿： 尽可能早治疗尽可能早治疗 (IA) 自发性自发性 HBeAg 血清转换血清转换/消除：消除： 观察观察3-6个月个月 (IIA) 62021/4/26 中国和欧美指南对慢乙肝患者的推荐中国和欧美指南对慢乙肝患者的推荐 7 标准标准EASL1AASLD2 中国慢乙肝防中国慢乙肝防 治指南治指南3 HBV DNA治疗界限 - HBeAg(+) (IU/mL)2,00020,00020,000 - HBeAg(-) (IU/mL)2,0002,00020,0002,000 ALT治疗界限 ULN (实验室检 查） 2 X ULN

11、2 X ULN 治疗决策要素治疗决策要素 HBV DNA，ALT 和肝活检 ALT HBV DNA，ALT 和肝活检 1.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009;50. In press. 2.Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021. 3. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 20

12、21/4/26 治疗推荐治疗推荐 5 选择哪种药物或治疗方案选择哪种药物或治疗方案 核苷初治患者可以用核苷初治患者可以用IFNa (IB)、Peg IFN (IA), ETV (IA), TDF (IA) 、 ADV (IB)、 LdT(IB) 或或 LAM (IB)；胸腺肽；胸腺肽- (IB) 也可以使用。也可以使用。 ETV和和TDF为首选用药为首选用药 * 应考虑疗程、成本、降低病毒水平的速度以及不良反应应考虑疗程、成本、降低病毒水平的速度以及不良反应 82021/4/26 获准上市的核苷（酸）类药物对获准上市的核苷（酸）类药物对HBV DNA的降幅的降幅 非头对头比较非头对头比较 9

13、1. Jules L. Dienstag, HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121. -10 -8 -6 -4 HBV DNA Log 10降幅 Copies/ml -2 -3.9 -4.7 -4.6 -5.2 -5.0 -3.5 -5.5 -6.2 -6.4 -6.9 2021/4/26 博路定治疗博路定治疗5年年DNA 不可测患者的比例 HBV DNA 300 copies/mL的患者比例的患者比例 （）（） 55% 第第1年年 83% 第第2年年 89% 第第3年年 67% n =236/354 第第4年年 91% 80/146 116/140 116/131 98/

14、108 第第5年年 88/94* 94% 第第1年年 ETV-022 HBeAg(+) ETV 长期队列长期队列(ETV-022ETV-901) * 第5年访视时仍接受治疗的5名患者的PCR值缺失 (NC=M) Han S-HB, et al. Hepatology 2008;48 (4):705A, Abstract 893 and Poster Presentation AASLD 2008. San-Francisco, CA, USA 10 9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。21.5.1921.5.19Wednesday, May 19, 2021 10、低头要有勇气，抬头要有

15、低气。20:30:4720:30:4720:305/19/2021 8:30:47 PM 11、人总是珍惜为得到。21.5.1920:30:4720:30May-2119-May-21 12、人乱于心，不宽余请。20:30:4720:30:4720:30Wednesday, May 19, 2021 13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。21.5.1921.5.1920:30:4720:30:47May 19, 2021 14、抱最大的希望，作最大的努力。2021年5月19日星期三下午8时30分47秒20:30:4721.5.19 15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2021年5月下午8

16、时30分21.5.1920:30May 19, 2021 16、业余生活要有意义，不要越轨。2021年5月19日星期三20时30分47秒20:30:4719 May 2021 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。下午8时30分47秒下午8时30分20:30:4721.5.19 ETV 0.5 mg治疗治疗5年累计年累计*应答情况应答情况 12 *累计应答率采用Kaplan-Meier方法评估 ALT正常值上限：男性58 U/L，女性36 U/L 随访的 患者数(n): 22222218917617074 博路定博路定 0.5mg治疗治疗5年累计年累计应答率应答率 - -临床实践数据临床

17、实践数据(HK) 1.Seto WK, et al. MSGEH Expert Meeting, Macau; Jan 2012. 2021/4/26 Knodell 坏死性炎症评分坏死性炎症评分 13 博路定持久的病毒抑制博路定持久的病毒抑制 使使96%的患者获得组织学改善的患者获得组织学改善 n=57 03 46 79 1014 缺失缺失 患者患者 (n) 0 10 20 30 40 50 60 基基线线48周周长长期期* 1.Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010; 52: 886-8932. Baraclude (entecavir

18、) SmPC February 2011. *最长最长7年年 (范围：范围：37年年) 中位数时间为中位数时间为 280周周 随机对照研究中，患者接受0.5mg ETV治疗。转入901研究后治疗方案不同，一组采用ETV1.0mg单药治疗的患者以前 使用ETV+LVD联合治疗。有关治疗方案的更多信息请参考SmPC。2 2021/4/26 Ishak 纤维化评分 博路定持久的病毒抑制博路定持久的病毒抑制 使使88%的患者获得的患者获得Ishak纤维化改善纤维化改善 14 1 2 3 4 5 6 缺失缺失 0 n=57 0 10 20 30 40 50 60 基基线线48周周长长期期* 患者患者 (

19、n) 1.Adapted from Chang T-T et al. Hepatology. 2010;. 52: 886-893. 2. Baraclude (entecavir) SmPC February 2011. *最长最长7年年 (范围：范围：37年年) 中位数时间中位数时间 为为280周周 随机对照研究中，患者接受0.5mg ETV治疗。转入901研究后治疗方案不同，一组采用ETV1.0mg单药治疗的患者以前 使用ETV+LVD联合治疗。有关治疗方案的更多信息请参考SmPC。2 2021/4/26 耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍 耐药发生的危

20、害： 耐药可导致疾病进展和死亡，极大抵消抗病毒治疗的长期获益1 耐药患者的再治疗较初治时更为困难，限制再治疗的选择2 耐药增加额外医疗费用2 耐药导致HCC发生风险增加，即使有效挽救治疗也难以降低风险3 15 预防疾病进展预防疾病进展 延长生存时间延长生存时间 HBV DNA 低至不可测定低至不可测定 HBsAg 血清转化血清转化 HBeAg(+)患者患者 HBeAg 血清转化血清转化 ALT 正常化正常化 1. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 2. Cheng J, et al. Hepatol Int 2008; 2:S73(

21、Abstract OL-095), and oral presentation at the HK-Shanghai ILC 2008. 3. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356. 长期管理长期管理 2021/4/26 耐药导致耐药导致HCC发生风险增加发生风险增加 即使有效挽救治疗也难以降低风险即使有效挽救治疗也难以降低风险 16 3.8% 7.1% 发生发生HCC的患者的患者比比例例 (%) 0 2 4 6 8 10 NA初治患者初治患者LAM耐药者耐药者 42/594126/32

22、87 p 0.01 8.8% 5.6% 0 2 4 6 8 10 挽救治疗挽救治疗 无应答无应答 挽救治疗挽救治疗 有应答有应答 p = 0.466 19/3208/91 1. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356. 发生发生HCC的患者的患者比比例例 (%) Papatheodoridis等, 2010 (meta分析) 2021/4/26 博路定治疗博路定治疗6年保持低耐药发生率年保持低耐药发生率 非头对头比较非头对头比较 17 72周时 周时 HBV DNA 400 copies/

23、mL 的患者可加的患者可加 用用FTC， 与与TDF合并用药合并用药; * 耐药累计率; Nave HBeAg (+); Nave HBeAg(-); N/A not available. LAM1 ETV6 LdT3,4 ADV1,2 TDF5 3 年年 1.2% 55% 12.1%2 4 年年 1.2% 71% 18%1 2 年年 1% 0% 46% 12.1% 25% 1 年年 1% 0% 23% 0% 5% 5 年年 80% 29% 1.2% 6 年年 1.2% 72 周周 1.Locarnini S. Hepatol Int 2008;2:147151. 2. Chen et al,

24、 Liver Int. 2011. 31(2): 206-14; 3. Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357:25762578; 4. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495; 5. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 30Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster Presentation 480. Hepatology 2009; 50: 532A； 6. Daniel J. Tenney et al. Gastroenterology 2009

25、; 136(5, suppl 1): 865A. 172021/4/26 国内外指南对核苷类药物的治疗推荐国内外指南对核苷类药物的治疗推荐 18 1.AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-36 2. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-42 2010

26、 中国指南中国指南 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低 的药物。 2009 EASL 抗病毒作用强、耐药发生率低的药物，如ETV、TDF。 2009 AASLD 抗病毒作用最强、耐药率最低的药物，如ETV和TDF。 LAM、ADV和LdT不推荐为最佳初始用药。 2012 APASL ETV 和TDF为首选用药。 2021/4/26 对初始应用对初始应用LAM，LdT或或ADV的患者，如发生原发性的患者，如发生原发性 治疗失败（治疗失败（3个月时）或应答不佳（个月时）或应答不佳（6个月时），应停药个月时），应停药 并换用一种更强效药物或联合另一种无交叉耐药的药物并换用一种更强

27、效药物或联合另一种无交叉耐药的药物 (IIIA) 治疗推荐治疗推荐 9 何时停止抗病毒药物何时停止抗病毒药物 HBeAg (+) 患者：患者：HBeAg血清学换转且血清学换转且HBV DNA 不可测不可测维持维持12个月以上个月以上 (IIA) HBeAg (-) 患者：间隔患者：间隔6个月检查一次，连续个月检查一次，连续3次测得次测得 HBV DNA不可测不可测 (IIA) 192021/4/26 指南指南有关何时停止有关何时停止NANA治疗的关键性推荐治疗的关键性推荐 APASL (2012) HBeAg(+):当HBeAg血清转换且HBV DNA至少12个月不可测可以终止治 疗 HBeA

28、g(-): 至少有间隔6个月的3次独立检查显示HBV DNA不可测 EASL 1 (2009) HBeAg(+): HBV DNA转阴并且HBeAg血清转换之后6-12个月 HBeAg(-): 不确定 AASLD 2 (2009) HBeAg(+): HBV DNA转阴并HBeAg血清转换6个月 HBeAg(-): 不确定（治疗到HBsAg血清转换为止） 20102010年中国慢年中国慢 乙肝防治指南乙肝防治指南3 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常HBeAg血清学转换后，再巩固 至少1年(经过至少2次复查每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已 达2年者，可考虑停药，但延长疗程可

29、减少复发 1.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009;50. In press. 2.Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021. 3. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 中国和欧美指南对停药时间的推荐中国和欧美指南对停药时间的推荐 202021/4/26 21 ADV经治患者用博路

30、定经治患者用博路定 治疗的长期疗效与博路定初治相当治疗的长期疗效与博路定初治相当 VIRGIL研究144周数据 1. 2011 EASL data updated 2021/4/26 早期换用早期换用博路定博路定可明显增加疗效可明显增加疗效 22 0 20 40 60 80 HBV DNA400copies/ml 的患者比例% % 100 0% 21% 82% 84% 90%90% LAM 100mgETV 0.5mg 1. Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600 Tatsuya Ide等, 2010 (N = 34), ETV-047方

31、案至ETV-060方案 2021/4/26 日本指南建议：初始低基因屏障药物治疗患者日本指南建议：初始低基因屏障药物治疗患者 应尽早更换高基因屏障药物应尽早更换高基因屏障药物 日本2009年肝炎指南建议，鉴于LAM的高耐药发生率，LAM治疗3年内 无论治疗期间HBV DNA的应答如何，都建议换用ETV或加用ADV。 23 HBV DNA水平水平LAM治疗未满治疗未满3年年 LAM治疗治疗3年年 以上以上 持续持续20分分 的患者的患者(IIIA) 尽早开始治疗尽早开始治疗 IFN禁忌使用禁忌使用 治疗推荐治疗推荐 13 失代偿肝病患者失代偿肝病患者 242021/4/26 ETV 4.70 E

32、TV 4.66 ETV 4.48 ADV 3.40 25 ETV（博路定）（博路定）和和ADV治疗失代偿肝治疗失代偿肝 病患者病患者96周周HBV DNA下降情况下降情况 9 8 7 6 5 4 3 2 1 BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 90 92 96 治疗时间（周） ETV 1.0 mgADV 10 mg N=100N=91 p0.0001 ADV 3.90 ADV 4.51 监测的极限 300 拷贝/mL 有检测结果的患者数有检测结果的患者数 100 98877669719256ETV 636360 91 88807361668041ADV565144 1. Liaw, et al. Poster 266 2010 APASL 2. Liaw, et al. Poster PP13-104 2011 APASL. Hepatol Int 2011;5:3558 平均HBV DNA (log10 拷贝/mL) 2021/4/26 26 ETV（博路定）和（博路定）和ADV治疗失代偿肝病患者治疗失代偿肝病患者96周周 CTP 5:3558 2021/4/26 Thanks for your att