抗肿瘤药物总结研究生课程课件

1、抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 20152015年研究生课程年研究生课程 1抗肿瘤药物抗肿瘤药物 总结研究生总结研究生 课程课程 恶性肿瘤恶性肿瘤 死神的代言人，魔鬼的化身 In 2005 CANCER killed approximately 1,892,000 people in China Cancer is a leading cause of death worldwide. In 2005 CANCER killed approximately 579,000 people in United States 恶性肿瘤发病率每年递增恶性肿瘤发病率每年递增11%11% (2000(2000年

2、年 2020 2020年年) ) 50% 新增病例新增病例 18% 死亡率死亡率 WHO预测预测 恶性肿瘤细胞特点恶性肿瘤细胞特点 分裂快分裂快 (Rapid division) “永生化永生化” (Immortalized) 无限增殖无限增殖 (Uncontrolled proliferation) 侵袭侵袭 (Invasion) 转移转移 (Metastasis) Cell numbers Normal lung cell Lung cancer cell 抗肿瘤药物的发展 药物治疗肿瘤已有悠久的历史，黄帝内经 （公元前）记述一些肿瘤的症状和治疗方法。 国外在500年前有用银、锌、汞等重金

3、属治 疗肿瘤的记录。 肿瘤药物治疗作为一门较系统的学科是从20 世纪40年代应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来才 逐步形成的。 氮芥治疗晚期淋巴瘤取得成功 抗肿瘤药物发展的里程碑 Alfred Gilman Louis Goodman 1942，氮芥治疗荷淋巴瘤小鼠获得成功。 1943年，氮芥治疗一例晚期恶性淋巴瘤病人。 1946年，该成果发表在Sciense杂志上。(Gilman A, Philips FS. The biological action and theraputic applications of - chlorothyl amines and sulfides. Science,

4、1946, 103: 409-436) 2020世纪世纪4040年代以来，抗癌药物的发展十分年代以来，抗癌药物的发展十分 迅速，已有迅速，已有100100多种药物应用于临床。多种药物应用于临床。 有十多种癌症可以用药治愈，药物在癌症有十多种癌症可以用药治愈，药物在癌症 的综合治疗中发挥了越来越大的作用。的综合治疗中发挥了越来越大的作用。 控制恶性肿瘤仍是医学界的一大难题控制恶性肿瘤仍是医学界的一大难题 恶性肿瘤治疗方法恶性肿瘤治疗方法 手术手术 放疗放疗 化疗化疗 免疫治疗免疫治疗 靶向治疗靶向治疗 19531953年年 18091809年年 19051905年年 19411941年年 200

5、02000年年 第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础 抗恶性肿瘤药物分类抗恶性肿瘤药物分类 烷化剂烷化剂 抗代谢药抗代谢药 植物药植物药 抗生素类抗生素类 作用于作用于DNADNA 作用于作用于RNARNA 影响蛋白合成影响蛋白合成 来源来源 作用机制作用机制 细胞周期特异药细胞周期特异药 细胞周期非特异药细胞周期非特异药 细胞周期细胞周期 细胞细胞 毒类毒类 非细非细 胞毒胞毒 类类 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药 2001年诺贝尔生理医学奖获奖者年诺贝尔生理医学奖获奖者 细胞周期细胞周期 细胞周期学说是化疗药作用机 理和分类的重要依据 肿瘤细胞增殖周期与药物治疗

6、的关系 1.肿瘤细胞增殖周期肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无 增殖能力三个细胞群： 增殖细胞群：增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增 殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播 散和转移起决定性作用。 细胞增殖周期：细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到 第二次分裂完成为止。 所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过 程；程； 静止期静止期（G0） 肿瘤细胞增殖动力学肿瘤细胞增殖动力学 增殖细胞群增殖细胞群 （使肿瘤增大）（使肿瘤增大） 对药物敏感对药物敏感 非增殖细胞群非增殖细胞群 （肿瘤复发根源）（肿瘤复发根源） 对药物不敏感对药物不敏感 生长比率（growth

7、fraction, GF) GFGF G1 M s G2 细胞增殖的四个周期 合成前期：（合成前期：（G G1 1期）：期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时 期，约占细胞周期的1/2 DNADNA合成期（合成期（S S期）：期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占 细胞周期的1/4 有丝分裂前期（有丝分裂前期（G G2 2期）：期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段 间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5 分裂期（分裂期（M M期）：期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个 时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的

8、DNA ，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期， 或进入非增殖状态，即G0期。 非增殖细胞群（非增殖细胞群（G G0 0期）：期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶 性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后， G G0 0 期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成 缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。 无增殖能力细胞群无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关 系不大。 G1 G2 S M 细胞周期非特异性药物（细胞周期非特异性药物（CCNSA, 细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（CCSA, CCNSA：能杀灭增

9、殖周期各期细胞 CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞 cell cycle nonspecific agents） cell cycle specific agents） 根据药物作用的周期或时相特异性分类根据药物作用的周期或时相特异性分类 肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关 系 周期性特异性药物周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、 氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞 的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、 长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于 微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂 的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型 的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异 性地组滞于G2期和M期 周期非

10、特异性药物周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群 的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包 括： 1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚 硝脲类、甲酰溶肉瘤素。 2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉 素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。 其他：如顺铂、强的松等。 抗肿瘤药物对细胞增殖动力学的影响 周期特异性药物周期特异性药物 长春碱类药物长春碱类药物 周期非特异性药物周期非特异性药物 烷化剂烷化剂 抗癌抗生素抗癌抗生素 铂类铂类 抗代谢药抗代谢药 静止期静止期（G0） 作作 用用 特特 点点 细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 作用强而快，能迅速杀死癌细胞作用强而快，能迅速杀死癌

11、细胞 作用慢而弱，需要一定时间才能发挥作用作用慢而弱，需要一定时间才能发挥作用 细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 剂量剂量剂量剂量 0.01 0.1 1 10 100 细细 胞胞 数数 氮芥氮芥 丝裂霉素丝裂霉素 多数烷化剂多数烷化剂 多数抗癌抗生素多数抗癌抗生素 周期非特异性周期非特异性 剂量剂量 抗代谢药抗代谢药 长春新碱长春新碱 周期特异性周期特异性 淋巴瘤细胞 骨髓干细胞 量效关系量效关系 时效关系时效关系 CCNSC 和和CCSC 的区别的区别 作用时间作用时间 剂量曲线剂量曲线 给药方式给药方式 CCNSC CCSC 接近于直线接近于直线 渐进线，平台渐进线，平台 一次静推一次

12、静推 缓慢滴注，缓慢滴注， 肌注或口服肌注或口服 快快 慢慢 第二节第二节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药 抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的作用机制 嘌呤合成嘧啶合成 脱氧核苷酸 DNA RNA 蛋白 酶 等 微管 核苷酸 6-巯嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变 甲氨蝶呤 抑制二氢叶酸还原酶 抑制dTMP转变 阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能 三尖杉酯碱 抑制核蛋白体合成 ，从而蛋白合成 L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺酶脱氨抑 制蛋白合成 5-氟尿嘧啶 抑制dTMP合成 博莱霉素 损伤DNA及阻碍修复 烷化剂、顺铂、丝裂霉素 与DNA交叉联结 柔红霉素、依托泊、安吖啶 抑制拓扑异构酶

13、II 抑制DNA合成 放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成 长春碱类 抑制微管、纺锤丝功 能 常用抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物 本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必 需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似 的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以 伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们 前体的重要酶的反应。 它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷 酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细 胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。 这类药物一般为周期特异性药物 常用的抗代谢药常用的抗代谢药 抗叶酸化合物：甲氨蝶呤、乙基去氮氨蝶呤等。 嘧啶拮抗剂：5-FU、环胞苷等。 嘌呤拮抗剂

14、：6-MP、6-TG、8-氮杂鸟嘌呤等。 多胺合成抑制剂：丙脒腙、氟甲鸟氮酸。 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、羟基胍等,抑制DNA合成 DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷 传统抗代谢药的作用靶点： 叶酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成 新靶点： 核苷酸还原酶、多胺合成 甲氨蝶呤（MTX） 作用：主要作用于S期 本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力,阻止FH2 还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用 临床应用临床应用 儿童急性淋巴性白血病疗儿童急性淋巴性白血病疗 效较好效较好 绒毛膜上皮癌疗效也较好绒毛膜上皮癌疗效也较好 还可用于乳腺癌、膀胱癌、还可用于乳腺癌、膀胱癌、 睾丸癌睾丸癌 Fo

15、lic Acid (叶酸叶酸) Aminopterin (氨基蝶呤，白血宁氨基蝶呤，白血宁) N N N N CH2 H2N OH N H CONHCHCH2CH2COOH COOH N N N N CH2 H2N NH2 N H CONHCHCH2CH2COOH COOH 氟尿嘧啶（5-FU） 药理作用：主要作用于S期 抑制脱氧胸苷酸合成酶的活性 以伪代谢物的身份参与RNA合成，从而干 扰RNA和蛋白质合成 临床上用于治疗结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌 、乳腺癌等。 含氟方案占含氟方案占90%90% 胃癌胃癌结直肠癌结直肠癌 化疗是胃肠道肿瘤患者的主要治疗手段之一，其中最基本 的化疗药物就是氟尿

16、嘧啶类，90%胃肠道肿瘤的化疗方案 包括氟尿嘧啶类药物。 35抗肿瘤药物抗肿瘤药物 总结研究生总结研究生 课程课程 19761976年年 氟铁龙氟铁龙 19661966年替加氟年替加氟 19781978年年 优福定优福定 19981998年年 卡培他卡培他 滨滨 19991999年替吉奥年替吉奥 1957年氟尿嘧啶年氟尿嘧啶 RNA damag e FUD R FdUM P DNA damag e TS 5-Fu5-Fu 5-Fu5-Fu的作用机制的作用机制 FUM P FUD P FUT P 三磷酸 氟尿苷 FdUD P FdUT P 三磷酸 脱氧氟 尿苷 5-Fu5-Fu的作用机制的作用机

17、制 四氢四氢 叶酸叶酸 脱氧尿苷酸经TS酶催化，与 四氢叶酸结合，最终生成 DNA 活化活化 四氢四氢 叶酸叶酸 四氢四氢 叶酸叶酸 X X 5-Fu5-Fu的作用机制的作用机制 公元1974年 1974年santi发现加入亚叶酸钙，可以 使三联复合物结合的更紧密，从而提 高5氟尿嘧啶抗肿瘤的疗效。 S 期期 5-5-氟尿嘧啶的最佳用法氟尿嘧啶的最佳用法 深静脉置管、携带输注泵带来的不便，输液相关静脉炎，以及胃肠道和 血液学毒性在一定程度上限制了5氟尿嘧啶的应用。 19572010 剂型多剂型多 用法多用法多 适应症多适应症多 二、影响二、影响DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物 (一

18、)烷化剂 (二)铂类配合物 (三)抗生素类 (四)拓扑异构酶抑制剂 一、烷化剂一、烷化剂 本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体 ，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键， 即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯 基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使 细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。 因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗 作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑 制，表现为毒性。 本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大 。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中 的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。 49抗肿瘤药物抗肿瘤药物

19、 总结研究生总结研究生 课程课程 目前常用的烷化剂： 氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 异环磷酰胺。 乙烯亚胺类：塞替派 亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀等。 甲烷磺酸酯类：白消安。 达卡巴嗪、替莫唑胺。 氮芥（chlormethine, HN2） u药理作用：双功能烷化剂，与DNA双螺旋体有强 大的交叉连结作用，导致细胞的增殖受到抑制。 u临床应用：第一个用于临床的抗肿瘤药物。 u不良反应：氮芥的选择性低，作用强烈，毒性大 。最常见、出现最快的不良反应为恶心、呕吐。 骨髓抑制则是NH2最严重的不良反应。 脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高 度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电

20、性的强烷 化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应 环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX) 药理作用 CTX抗瘤谱广，应用广泛。 体内过程 环磷酰胺体外无活性，在体内经肝细胞色素 P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿 瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与 DNA发生烷化，形成交叉连接，抑制DNA合成，干 扰DNA和RNA功能。 口服吸收良好。口服及注射给药均有效。 不良反应 骨髓抑制是其剂量限制性反应。 膀胱炎：代谢产物丙烯醛自尿中排出引起。 使用巯乙磺酸钠，大量补充体液 可预防或减

21、轻症状。 (二) 铂类配合物 作用机制 先将所含之氯解离，然后与DNA上的碱 基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内 两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉 联结，从而破坏DNA的结构和功能。 Mustard nitrogen 1941 Milestone 1 1957 Milestone 2 Fluorouacil 1978 Milestone 3 Cisplatin l顺铂被公认为是内科肿瘤学发展史上的第三大里程碑顺铂被公认为是内科肿瘤学发展史上的第三大里程碑 l在化疗药物分类上属金属络合物类，在肿瘤化疗中占有特殊的在化疗药物分类上属金属络合物类，在肿瘤化疗中占有特殊的 地位。地位。 B

22、arnett Rosenberg , Michgan universityBarnett Rosenberg , Michgan university顺铂结晶顺铂结晶 1965年年Michgan大学的罗森堡大学的罗森堡Rosenberg教授在研究电场对细菌增殖的影响教授在研究电场对细菌增殖的影响 时，偶然发现一种铂的电解产物可以明显抑制细菌的增殖，随后证实这种电时，偶然发现一种铂的电解产物可以明显抑制细菌的增殖，随后证实这种电 解产物是顺铂（，进一步研究发现顺铂也可抑制肿瘤细胞的增殖，遂开启了解产物是顺铂（，进一步研究发现顺铂也可抑制肿瘤细胞的增殖，遂开启了 铂类药物治疗肿瘤的先河。铂类药物治

23、疗肿瘤的先河。 药理学作用药理学作用 水化水化 铂铂/DNA/DNA加加 合物合物 顺铂可通过被动扩散的方式跨顺铂可通过被动扩散的方式跨 越细胞膜进入细胞浆，与水分越细胞膜进入细胞浆，与水分 子交换完成水化过程子交换完成水化过程( (点击点击) )， 然后进入细胞核，与然后进入细胞核，与DNADNA分子上分子上 的嘌呤结合完成加合作用（点的嘌呤结合完成加合作用（点 击），形成铂击），形成铂/DNA/DNA加合物，造加合物，造 成成DNADNA损伤。损伤。 80% 含顺铂方案含顺铂方案非含顺铂方案非含顺铂方案 20% 抗肿瘤谱广抗肿瘤谱广 抗瘤活性高抗瘤活性高 交叉耐药少交叉耐药少 常青树常青树

24、 目前临床常用的化疗方案中，含铂方案约占目前临床常用的化疗方案中，含铂方案约占80%，（点击），（点击） 在许多恶性肿瘤的化疗方在许多恶性肿瘤的化疗方 案中处于基石地位。案中处于基石地位。 59抗肿瘤药物抗肿瘤药物 总结研究生总结研究生 课程课程 非小细胞肺癌非小细胞肺癌睾丸癌睾丸癌 60抗肿瘤药物抗肿瘤药物 总结研究生总结研究生 课程课程 5 5-15-15% %的五年生存获益的五年生存获益 IALTJBR10ANITALACE 非小细胞肺癌术后辅助化疗非小细胞肺癌术后辅助化疗 国际多中心临床研究及荟萃分析国际多中心临床研究及荟萃分析 l术后含顺铂方案化疗可使患者术后含顺铂方案化疗可使患者5

25、年生存率提高年生存率提高5-15%。 延长进展期非小细胞肺癌患者生存延长进展期非小细胞肺癌患者生存 l在中晚期非小细胞肺癌的姑息化疗方面，含顺铂方案化疗与最佳支持治疗在中晚期非小细胞肺癌的姑息化疗方面，含顺铂方案化疗与最佳支持治疗 相比，可延长患者中位生存相比，可延长患者中位生存1-3个月。个月。 睾丸癌睾丸癌 超过超过90%患者可被治愈，包患者可被治愈，包 括那些括那些70-80%需要接受化疗需要接受化疗 的进展期患者的进展期患者 转移性睾丸癌转移性睾丸癌 Cisplatin-based chemotherapy l5年生存率可达年生存率可达90%，预后较差的患者化疗后，预后较差的患者化疗后

26、，5年生存率也在年生存率也在50%以上以上 。 顺顺 铂铂 1970s 卡卡 铂铂 1980s 草酸铂草酸铂 奈达铂奈达铂 庚庚 铂铂 1990s 洛洛 铂铂 2000s JM216 et al ? 近三十年来，人们在克服顺铂毒性的同时，也在不断研发新的铂类药物，近三十年来，人们在克服顺铂毒性的同时，也在不断研发新的铂类药物， 以减轻药物自身的毒性以减轻药物自身的毒性,并在多个国家上市。并在多个国家上市。 Cl Cl 卡卡 铂铂 卡铂是人们对顺铂分子进行了改构而研发的一卡铂是人们对顺铂分子进行了改构而研发的一 种新型铂类药物种新型铂类药物 66抗肿瘤药物抗肿瘤药物 总结研究生总结研究生 课程课

27、程 肾脏毒性小肾脏毒性小 胃肠反应轻胃肠反应轻 神经毒性低神经毒性低 无须水化无须水化 抗瘤谱相同抗瘤谱相同 骨髓毒性大骨髓毒性大 存在交叉耐药存在交叉耐药 与顺铂相比与顺铂相比 老年患者老年患者卵巢癌患者卵巢癌患者 卡铂主要应用于卵巢癌的化疗；同时由于卡铂的毒卡铂主要应用于卵巢癌的化疗；同时由于卡铂的毒 性比顺铂小，也可替代顺铂用于老年患者的化疗性比顺铂小，也可替代顺铂用于老年患者的化疗 骨髓毒性骨髓毒性 毒毒 性性 剂剂 量量 随着卡铂使用剂量的增加，骨髓毒性也具有累积效应随着卡铂使用剂量的增加，骨髓毒性也具有累积效应 卡铂卡铂AUC给药给药 体表面积体表面积 卡铂浓度卡铂浓度-时间曲线下

28、面积时间曲线下面积 卡铂与其他化疗药物不同，不是按照体表面积给药，（点击）卡铂与其他化疗药物不同，不是按照体表面积给药，（点击） 而是要而是要 依据肾脏的肌酐清除率，按照总铂浓度依据肾脏的肌酐清除率，按照总铂浓度-时间曲线下面积给药，即所谓时间曲线下面积给药，即所谓 的的AUC给药给药 Cl Cl 奥沙利铂奥沙利铂 H H 环己二胺环己二胺草酸基团草酸基团 l由于卡铂没有突破顺铂的抗瘤谱，并与顺铂交叉耐药由于卡铂没有突破顺铂的抗瘤谱，并与顺铂交叉耐药 ，（点击），（点击） 于是人们又研发出一种新的铂类药物于是人们又研发出一种新的铂类药物-奥奥 沙利铂。第一个手性铂类药物。沙利铂。第一个手性铂类

29、药物。 71抗肿瘤药物抗肿瘤药物 总结研究生总结研究生 课程课程 顺铂抗瘤谱广，对睾丸肿瘤与博来霉素及长 春新碱联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺 癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 卡铂(carboplatin)的抗癌作用与顺铂相似， 但其不良反应稍低，主要是骨髓抑制。 草酸铂(oxaliplatin，奥沙利铂)具有高效和低 毒的特点， 1999年上市。 （三） 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素分类 醌类 柔红霉素、阿霉素、洋红霉素、阿克拉 霉素、多色霉素、丝裂霉素C 亚硝脲类 链脲霉素 糖苷类光神霉素、色霉素A3 氨基酸类 重氮丝氨酸、氧代赖氨酸、avicin 色肽类放线菌素C及D 糖肽类博来霉

30、素、泰来霉素 蛋白质类 新制癌菌素、大分子霉素、C-1027 核苷类吡唑霉素、嘌呤霉素 74抗肿瘤药物抗肿瘤药物 总结研究生总结研究生 课程课程 破坏破坏DNADNA结构：结构： 丝裂霉素丝裂霉素(mitomycin)(mitomycin)：与：与DNADNA双链交叉连双链交叉连 接，抑制接，抑制DNADNA合成，亦可使合成，亦可使DNADNA单链断裂。单链断裂。 博莱霉素博莱霉素(bleomycin)(bleomycin)：产生氧自由基使：产生氧自由基使 DNADNA单链断裂，抑制单链断裂，抑制DNADNA合成。合成。 作用机制：直接作用于作用机制：直接作用于DNA （四） 拓扑异构酶抑制剂

31、 喜树碱和羟喜树碱喜树碱和羟喜树碱 干扰干扰DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶，破坏，破坏DNADNA结构，并结构，并 抑制抑制DNADNA的合成，为周期特异性药物，主要作用的合成，为周期特异性药物，主要作用 于于S S期。期。 鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物 依托泊苷依托泊苷(etoposide(etoposide，鬼臼乙叉苷，鬼臼乙叉苷) ) 替尼泊苷替尼泊苷(teniposide(teniposide，鬼臼噻吩苷，鬼臼噻吩苷) ) 抑制抑制DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶活性，干扰活性，干扰 DNADNA结构和功能，属细胞周期非特异性药结构和功能，属细胞周期非特异性药 物。主要用于肺癌和睾丸

32、肿瘤。物。主要用于肺癌和睾丸肿瘤。 三、干扰转录和阻止RNA合成的药物 放线菌素D(dactinomytion) 柔红霉素(daunorubicin,DNR) 多柔比星 (doxorubicin ，阿霉素) 应应 用：多种肿瘤用：多种肿瘤 不良反应：骨髓抑制不良反应：骨髓抑制 特有的毒性反应：心脏毒性特有的毒性反应：心脏毒性 l干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物 l细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 放线菌素D（更生霉素） 作用特点：经嵌入到DNA的鸟苷和胞苷的碱 基对之间，结果阻断了RNA多聚酶对DNA的 转录。此外，亦引起DNA单链断裂。为细胞 周期非特异

33、性药物，为已知的最强的抗癌 药之一。 柔红霉素（正定霉素、红比霉素） 作用特点:能以其分子结构中的平面部分, 嵌入到DNA的双链中形成稳定复合物,影响 DNA的功能,阻止DNA复制和RNA的转录,抑制 肿瘤细胞的分裂繁殖。 本品为细胞周期非特异性药物,对期细胞比 较敏感还有免疫抑制和抗菌作用。 阿霉素（羟基红比霉素、亚德里亚霉素ADM） 作用特点：本品的作用与柔红霉素相同，抗 瘤作用比柔红霉素强，抗瘤谱较广，毒性较 底，化疗指数较高为周期非特异性药，对 期及期作用最强，对及也有作 用。 不良反应，心脏毒性与总积累剂量密切相关 ，因此应限制总剂量不得超过550mg/m2。 表柔比星（表阿霉素）

34、本品为阿霉素的同分异构体，作用机制与 阿霉素相似，效力与阿霉素相等或略强， 毒副作用较阿霉素为轻。临床应用与阿霉 素相同。 喜树碱（喜树素，CTP） 本品系喜树的种子或根皮中提取的一种生 物碱，主要靠抑制DNA拓朴异构酶I，产生 DNA断裂，使肿瘤细胞死亡。主要作用于S 期。 四、抑制蛋白质合成与功能的药物 (一)微管蛋白活性抑制剂： 长春碱类、紫杉醇类 (二)干扰核蛋白体功能的药物： 三尖杉酯碱类 (三)影响氨基酸供应的药物： L-门冬酰胺酶 紫杉醇紫杉醇(taxol) 近近1515年发现的最主要的抗肿瘤药物年发现的最主要的抗肿瘤药物 紫杉醇紫杉醇(taxol) 紫杉特尔紫杉特尔(docet

35、axel, 多西他赛多西他赛) 紫杉醇是美国化学家Wani等于1971年从太平 洋紫杉的树皮中提取的一种二萜成分。 1992年FDA批准紫杉醇用于晚期卵巢癌。 NCI所长将紫杉醇誉为近15年发现的最主要的 抗肿瘤药物。 我国四川、云南、东北等地有丰富的红豆杉资 源，从中分离得到了紫杉醇。 药理作用：药理作用： 具有独特的抗肿瘤作用机制。具有独特的抗肿瘤作用机制。 促使微管蛋白组装成促使微管蛋白组装成微管微管，使之形成稳定的，使之形成稳定的 微管束，且不易拆散，抑制微管的解聚，破微管束，且不易拆散，抑制微管的解聚，破 坏了组装坏了组装-拆散之间的平衡，微管功能受到拆散之间的平衡，微管功能受到 破

36、坏，从而影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞破坏，从而影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞 的有丝分裂。的有丝分裂。 长春碱类：阻止微管组装，影响纺锤丝形成，长春碱类：阻止微管组装，影响纺锤丝形成， 从而阻断有丝分裂。从而阻断有丝分裂。 临床应用：对晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食临床应用：对晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食 管癌及头颈部肿瘤有明显疗效。是治疗非小细管癌及头颈部肿瘤有明显疗效。是治疗非小细 胞肺癌的最有效的药物之一。胞肺癌的最有效的药物之一。 不良反应：毒性较大，常见的不良反应有骨髓不良反应：毒性较大，常见的不良反应有骨髓 抑制、过敏反应、心脏毒性及神经毒性，其中抑制、过敏反应、心脏毒性及神经毒性，其

37、中 骨髓抑制是剂量骨髓抑制是剂量-限制性毒性。限制性毒性。 几年后，科学家们解析了这个抗癌物质的复杂分子几年后，科学家们解析了这个抗癌物质的复杂分子 的结构，并将它命名为紫杉醇的结构，并将它命名为紫杉醇 药理学作用药理学作用 紫杉醇通过结合微管蛋白破坏细胞中的微管网状结构，促进微管聚合并抑制紫杉醇通过结合微管蛋白破坏细胞中的微管网状结构，促进微管聚合并抑制 其解聚，从而影响纺锤体的功能。其解聚，从而影响纺锤体的功能。 微管 纺锤体纺锤体 细胞 细胞分 裂 初期适应症初期适应症 头颈部肿瘤头颈部肿瘤 妇科肿瘤妇科肿瘤 肺肺 癌癌 胃胃 癌癌 食食 道道 癌癌 精原细胞瘤精原细胞瘤 不良反应不良反

38、应 严重过敏反应严重过敏反应 发生率为发生率为2%-4%2%-4% 不良反应不良反应 疗前应使用抗组胺药物和激素。治疗期间还需密切疗前应使用抗组胺药物和激素。治疗期间还需密切 观察生命体征。但是仍然有观察生命体征。但是仍然有2%-4%患者出现严重的患者出现严重的 过敏反应过敏反应 长春碱类长春碱类 是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱 作用特点：通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，作用特点：通过与微管蛋白结合，阻止微管装配， 影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂 停止于停止于M期，是期，是M期细胞周期特异性药

39、物期细胞周期特异性药物。 药理作用药理作用 水解细胞外液中水解细胞外液中门冬酰胺门冬酰胺为天门冬氨酸及氨，造为天门冬氨酸及氨，造 成门冬酰胺缺乏，影响肿瘤细胞蛋白质的合成成门冬酰胺缺乏，影响肿瘤细胞蛋白质的合成 ，肿瘤细胞生长受到抑制，最终导致肿瘤细胞，肿瘤细胞生长受到抑制，最终导致肿瘤细胞 死亡。死亡。 L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶(asparaginase) 作用特点：作用特点： 对肿瘤细胞有选择性，只作用于需外源性门对肿瘤细胞有选择性，只作用于需外源性门 冬酰胺作为生长因素的肿瘤。冬酰胺作为生长因素的肿瘤。 临床应用临床应用 主要用于急性淋巴细胞白血病，缓解率在主要用于急性淋巴细胞白血病，缓

40、解率在 60%左右。左右。 不良反应不良反应 主要毒性反应为过敏性反应及由于抑制蛋白主要毒性反应为过敏性反应及由于抑制蛋白 质合成而引起的一些不良反应。质合成而引起的一些不良反应。 三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 它们抑制真核细胞蛋白质合成的开始阶段，十 多具核糖体分解，释放出新生肽链，抑制有丝 分裂。它们为周期非特异性药物。 用于各型白血病，恶性淋巴瘤，真性红细胞增 多症，肺癌，绒癌和恶性葡萄胎等。骨髓移植 明显，少数患者呈现心脏毒性。其他不良反应 可由恶心，呕吐口干厌食等。 第三节第三节 细胞毒类抗肿瘤药存在的问细胞毒类抗肿瘤药存在的问 题和应用原则题和应用原则 近期毒性 共有：消化道、骨髓、毛

41、发 特有：心、肝、肾等重要器官毒性 阿霉素：心脏毒性 环磷酰胺：出血性膀胱炎 顺铂：肾毒性 一、毒性反应一、毒性反应 远期毒性远期毒性 第二原发恶性肿瘤 不育或致畸 二、耐药性二、耐药性 天然耐药性天然耐药性(natural resistance)：G0期期 获得性耐药性获得性耐药性 (acquired resistance) 多药耐药性多药耐药性 (Multidrug resistance) 三、抗肿瘤药物的应用原则 1 联合用药联合用药 单独应用有效，毒性器官不同 CAP方案 环磷酰胺+阿霉素+顺铂 出出 血血 性性 膀膀 胱胱 炎炎 心心 脏脏 毒毒 性性 肾肾 毒毒 性性 药物相互协同

42、，互相不拮抗，无交叉耐药药物相互协同，互相不拮抗，无交叉耐药 烷化剂抗代谢药烷化剂抗代谢药 氮芥环磷酰胺甲氨蝶呤氮芥环磷酰胺甲氨蝶呤 注意使用顺序注意使用顺序 按照细胞增殖周期动力学规律 同时细胞周期特异性药物同时细胞周期特异性药物 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶；氟尿嘧啶； 长春新碱长春新碱 阿糖胞苷阿糖胞苷 生长缓慢的肿瘤生长缓慢的肿瘤 生长比率高的肿瘤生长比率高的肿瘤 （如白血病）（如白血病） 先用周期非特异性药物，先用周期非特异性药物， 后用特异性药物后用特异性药物 先用周期特异性药物，先用周期特异性药物， 后用非特异性药物后用非特异性药物 2 2 应达到有效的剂量强度和剂量密度应达到有效

43、的剂量强度和剂量密度 3 3 选择适当的给药途径选择适当的给药途径 静脉，口服，腔内，鞘内，动脉插管静脉，口服，腔内，鞘内，动脉插管, , 局部注射局部注射 4 4 从药物的抗瘤谱考虑从药物的抗瘤谱考虑 胃肠道癌： 氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、 羟基脲等 鳞癌： 博来霉素、甲氨蝶呤加亚叶酸钙 脑的原发和转移瘤首选亚硝脲类，亦可用羟 基脲。 周期非特异性药物应静脉一次注射。 周期特异性药物则以缓慢静脉滴注、周期特异性药物则以缓慢静脉滴注、 肌内肌内 注射或口服为宜。注射或口服为宜。 5 给药方法给药方法 一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是 对病期较早、

44、健康状况较好的肿瘤病对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人。人。 第四节第四节 非细胞毒类抗肿瘤非细胞毒类抗肿瘤 药药 抗肿瘤作用的新靶点或手段抗肿瘤作用的新靶点或手段 促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂 以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂 以新生血管为靶点以新生血管为靶点 以细胞信号转导分子为靶点以细胞信号转导分子为靶点 减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解: 抗转移抗转移 药药 u 针对癌基因和抑癌基因：基因治疗针对癌基因和抑癌基因：基因治疗 u 针对肿瘤细胞耐药性针对肿瘤细胞耐药性 :耐药逆转剂耐药逆转剂 u

45、 特异性杀伤癌细胞：导向治疗特异性杀伤癌细胞：导向治疗 u 增强放、疗的疗效：放、化疗增敏剂增强放、疗的疗效：放、化疗增敏剂 u 调节机体免疫功能：生物反应调节剂调节机体免疫功能：生物反应调节剂 具有癌分化诱导作用的药物具有癌分化诱导作用的药物 非生理性诱导剂：佛波酯类、六甲烯二乙酰 胺（HM-BA）、n-甲基甲酰胺（NMF） 生理性诱导剂：维生素D3、维A酸、细胞因 子（IL-1、IL-3、IL-6、GM-CSF） 某些细胞毒性抗肿瘤药：放线菌素D、长春 碱、6-MP等 细胞凋亡诱导剂 亚砷酸（三氧化二砷） 诱导白血病细胞凋亡。治疗急性早幼 粒细胞白血病。 三、信号转导抑制剂 以细胞信号转导

46、分子为靶点 近年来，随着对信号转导和细胞增殖调控机制了 解的增多，发现致癌因素可使增变基因(mutator gene)和信号蛋白基因发生突变，导致信号转导异 常而引起癌变，因此认为，肿瘤是一种胞内信号 病，可以利用介导生长因子和癌基因，促进增殖 作用的信号通道作为靶点，开发新型抗肿瘤药。 信号转导包括多种细胞内途径，最经典的为 MAPK信号转导通路。在肿瘤生长、转移过程 中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通 过MAPK信号转导通路起作用的。 细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、 无限生长。针对MAPK信号转导通路的各个环 节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲 可以从根本上防治恶性

47、肿瘤。 伊马替尼（格列卫，诺华）伊马替尼（格列卫，诺华） 1. 药理作用：蛋白酪氨酸激酶药理作用：蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂抑制剂 伊马替尼竞争性抑制ATP与胸苷激酶（TK）受 体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制 信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变。 2. 用途：用途：费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病 不能手术和/或发生转移的恶性胃肠道间 质肿瘤（CD117阳性） 选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨 酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源 的实体瘤。 抑制其血管生成 诱导凋亡 吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康）吉非替尼（易瑞沙，阿斯利康） 英国阿斯利康英国阿斯利康Astr

48、aZenecaUKLimited 以细胞信号转导分子为靶点以细胞信号转导分子为靶点 MAPKMAPK通通 路路 凋亡通凋亡通 路路 酪氨酸激酪氨酸激 酶通路酶通路 研究最活跃的靶酶研究最活跃的靶酶 蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂 格列卫/伊马替尼(gleevec) Gleevec -ABL-ABL家族酪氨酸激酶抑制剂家族酪氨酸激酶抑制剂 费城染色体费城染色体 BCR-ABLBCR-ABL融合基因融合基因 Carroll WL, et alHematology 2003；102-131 2003年发现，有年发现，有5%的儿童急性淋巴细胞白血的儿童急性淋巴细胞白血 病伴费城染色体（病伴费城染色体（

49、Ph染色体）阳性染色体）阳性 BCR-ABL融合蛋白融合蛋白 粘附功能改变粘附功能改变 凋亡抑制凋亡抑制 增殖活化增殖活化 细胞恶性转化细胞恶性转化 高度酪氨酸激酶活性高度酪氨酸激酶活性 苯胺喹唑啉类化合物苯胺喹唑啉类化合物 针对针对BCR-ABL融合蛋白设计的融合蛋白设计的格列卫，格列卫，能选择性能选择性 地抑制这种融合蛋白的地抑制这种融合蛋白的费城染费城染 色体阳性儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。色体阳性儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。 Imatinib (Gleevec ) 格列卫的临床研究表明，格列卫的临床研究表明，病人使用病人使用格列卫后，格列卫后，98%的患者血液学的患者血液学 完全缓

50、解，完全缓解，13%的患者费城染色体消失，生存时间大大延长。的患者费城染色体消失，生存时间大大延长。 肿瘤血管生成(TA)抑制剂 “肿瘤的发生、发展、转移在很大程 度上依赖于血管生成”。这个假设最初由 Folkman等提出。 Folkman J. J Natl Cancer Folkman J. J Natl Cancer Inst, 1990,82:4 Inst, 1990,82:4 血管形成与肿瘤的关系血管形成与肿瘤的关系 二、单克隆抗体 曲妥珠单抗（赫赛汀，罗氏） 1. 重组人抗HER-2单克隆抗体 2. 药理作用：阻止EGF与HER-2结合，从而阻断 EGF引起的肿瘤细胞 增殖和血管生

51、成。 3. 用途：HER-2高表达的 转移性乳腺癌。 利妥昔单抗（美罗华，罗氏） 1. 嵌合鼠/人的单克隆抗体 2. 药理作用：与B淋巴细胞上的CD20结合，并引 发B细胞溶解。CD20抗原表达于95%以上的B淋 巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤。 CD20位于前B和成熟B淋巴细胞，在造血干细 胞，后B细胞，正常血浆细胞， 或其他正常组织中不存在。 3. 用途：复发或化疗抵抗性B淋巴 细胞型的非霍奇金淋巴瘤。 选择性表皮生长因子受体（选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨）酪氨 酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来 源的实体瘤。源的实体瘤。 抑制其血管生成抑制其血管生成

52、 诱导凋亡诱导凋亡 易瑞沙易瑞沙/IRESSA（吉非替尼）（吉非替尼） 英国阿斯利康英国阿斯利康AstraZenecaUKLimited EGFREGFR作用机制作用机制 BCL2 BAX M G1 S G2 磷酸化磷酸化 肿瘤细胞肿瘤细胞 增殖增殖 AKTMAPK 肿瘤细胞肿瘤细胞 存活存活 PP P P EGFR 吉非替尼通路机制吉非替尼通路机制 无信号无信号 休眠于休眠于 G1期期 凋亡凋亡 EGFR EGFR-TKI 不想化疗了不想化疗了 不要脱发了不要脱发了 能在家治病能在家治病 病例病例 女女 7373岁岁 右肺支气管肺泡癌右肺支气管肺泡癌IVIV期期 6 6个周期化疗个周期化疗

53、病情进展病情进展 治疗前治疗前 治疗治疗1 1个月个月 治疗治疗4 4个月个月 随访随访1313个月无复发个月无复发 吉非替尼吉非替尼 250mg 口服每日一次口服每日一次 发热发热 皮皮 疹疹 49.1%49.1% 脱发脱发 贫血贫血 与疗效呈正相关与疗效呈正相关 n皮疹越厉害，疗效越好。 副作用小副作用小口服方便口服方便 疗效好疗效好 EGFREGFR突变突变 71.2 % 47.3% 1.1 % 23.5% 无突变无突变 确定确定EGFREGFR突变是决定疗效的最关键因素突变是决定疗效的最关键因素 吉非替尼吉非替尼 紫杉醇紫杉醇+ +卡铂卡铂 靶向药物治疗史靶向药物治疗史 肺癌治疗史肺癌

54、治疗史 吉非替尼吉非替尼 一线治疗晚期一线治疗晚期NSCLCNSCLC优势人群优势人群 2009.7 2009.7 吉非替尼吉非替尼 EGFREGFR突变的晚期突变的晚期NSCLCNSCLC 各线患者各线患者 吉非替尼是首个在一吉非替尼是首个在一 线治疗情况下优于化疗线治疗情况下优于化疗 药物而又没有化疗药物药物而又没有化疗药物 毒性的靶向药物毒性的靶向药物 1 更令人激动的是更令人激动的是-EGFR-EGFR突变突变 的解密使我们清楚地知道哪一类患的解密使我们清楚地知道哪一类患 者能从该药物中获益者能从该药物中获益 2 Nick ThatcherNick Thatcher 所有所有NSCLC

55、 优势人群优势人群 EGFR突变突变 靶向检测点靶向检测点 ？ 40-50% 70-80% 100% 8-10% 糖皮质激素类糖皮质激素类 雌激素类雌激素类：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 雄激素类雄激素类：晚期乳腺癌：晚期乳腺癌 调节体内激素平衡的药物调节体内激素平衡的药物 ER+乳腺癌乳腺癌比例比例 Decision Resources Epidemiology Data & Primary MR 抗雌激抗雌激 素治疗素治疗 雌激素结合雌激素结合ERER乳腺癌困扰女性乳腺癌困扰女性 V. Craig Jordan博士博士 乳腺癌手术后乳腺癌手术后复发风险降复发风险降

56、 低低 他莫昔芬治疗他莫昔芬治疗 ER+ ER+ ER+ 他莫昔芬从上个世纪70年代开始应用于乳腺癌的术后辅助治 疗，它可以有效杀灭ER+乳腺癌手术后残留的肿瘤细胞，降 低乳腺癌复发风险。 我是老大我是老大 ！ 潮热潮热 恶心恶心 体重增加体重增加 绝经期症状绝经期症状 子宫内膜增子宫内膜增 厚厚 雄激素雄激素 雌激素雌激素 芳香化芳香化 酶酶 AI n绝经后女性卵巢萎缩，雌激素主要由外周组织中的 雄激素经芳香化酶的转化而生成。而AI可以阻断雄激 素向雌激素的转化，从而抑制肿瘤生长。 u绝经后乳腺癌内分泌治 疗的新标准。 治疗前治疗前治疗半年治疗半年 治疗前治疗前 治疗半治疗半 年年 肋骨肋骨

57、棘突棘突股骨大转子股骨大转子 治疗半年后，原先肋骨、棘突和股骨大转子骨质破坏处的治疗半年后，原先肋骨、棘突和股骨大转子骨质破坏处的 骨头又重新长了出来骨头又重新长了出来 继续继续AI治疗共治疗共18个月个月 每日口服一片药物每日口服一片药物 病情控制良好病情控制良好 不良反应轻微不良反应轻微 生活质量高生活质量高 “肿瘤的发生、发展、转移在很大程 度上依赖于血管生成”。这个假设最初由 Folkman等提出。 Folkman J. J Natl Cancer Inst, 1990,82:4 六、新生血管生成抑制剂 重组人血管内皮抑素 Hanahan等又提出了“血管形成的开 关平衡假说”，即血管形

58、成过程依赖血管 生成因子与抑制因子的调节。 Hanahan D，Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesisJ. Cell, 1996, 86:353 血管形成血管形成 无血管期的肿瘤块无血管期的肿瘤块 “浸润前期浸润前期” 血管化后的肿瘤块血管化后的肿瘤块 “浸润生长期浸润生长期” 血管形成与肿瘤的关系血管形成与肿瘤的关系 TA抑制剂的优势 肿瘤发生时，新生血管形成已被启 动，故具有良好的特异性； 血管内皮细胞暴露于血流中，药物 能直接发挥作用，故剂量小、疗效 高、不良反应小； 内皮细胞基因表达相对稳定，不易 产生耐药性