病毒性肝炎抗病毒治疗进展

1、 请相互转告：请相互转告： n2-304班考试时间：班考试时间： 11月月26日下午日下午5-8节节 9-601班考试时间：班考试时间： 11月月27日上午日上午1-4节节 考试前几周自由学习考试前几周自由学习 详情咨询研究生管理办公室详情咨询研究生管理办公室8279018，大内科，大内科 教研室教研室8279203 病毒性肝炎病毒性肝炎 抗病毒治疗进展抗病毒治疗进展 研究生内科学课程 南华大学附属第一医院南华大学附属第一医院 感染科感染科肝病研究中心肝病研究中心 彭忠田彭忠田 病毒性肝炎概述病毒性肝炎概述 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 概述：病原学，诊断概述：病原学，诊断 抗病毒治疗进展抗病毒治

2、疗进展 治疗时机，药物选择，监测，特殊情况处理治疗时机，药物选择，监测，特殊情况处理 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 概述概述 抗病毒治疗进展抗病毒治疗进展 能引起肝功能损害的病毒能引起肝功能损害的病毒 肝炎病毒肝炎病毒 非肝炎病毒非肝炎病毒 黄热病毒、黄热病毒、 ebv ebv 、 cmv cmv 、hsvhsv、风疹病毒、风疹病毒 非嗜肝病毒非嗜肝病毒 肝损害为继发性肝损害为继发性 病毒性肝炎（病毒性肝炎（viral hepatitisviral hepatitis）是由多种）是由多种肝炎肝炎 病毒病毒引起的传染病引起的传染病 “infectious” “serum” viral hepatit

3、is enterically transmitted parenterally transmitted 肝炎病毒的分类肝炎病毒的分类 1947年年 1947年年 1970年年 1978年年 1989年年 1989年年 1995年以后年以后 以肝脏炎症和坏死病变为主以肝脏炎症和坏死病变为主 主要通过粪口或体液而传播主要通过粪口或体液而传播 主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功异常主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功异常 部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见 甲、戊型肝炎主要表现为急性肝炎甲、戊型肝炎主要表现为急性肝炎 乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝

4、炎肝硬化肝硬化重型肝重型肝 炎炎/ /肝细胞癌肝细胞癌 病毒性肝炎概述病毒性肝炎概述 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 概述：病原学，诊断概述：病原学，诊断 抗病毒治疗进展抗病毒治疗进展 治疗时机，药物选择，监测，特殊情况处理治疗时机，药物选择，监测，特殊情况处理 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 概述概述 抗病毒治疗进展抗病毒治疗进展 全球人口全球人口60亿亿 3.54.0亿为慢性亿为慢性hbv感染感染 肝衰竭肝衰竭 肝硬化和肝硬化和hcc， 中国中国: hbsag阳性率为阳性率为9.09%，约约1.2亿亿人为慢性人为慢性hbv感染，其中感染，其中慢性乙肝约慢性乙肝约3 000万例万例，每年死于与乙肝相关肝

5、病约，每年死于与乙肝相关肝病约30万万例例 who and cdc fact sheets, available at and 庄辉. 我国乙型肝炎病毒感染与挑战. 中华传染病杂志. 2005, 23 sup:2-6 急性急性hbvhbv 感染感染 慢性携带者慢性携带者 康复康复 3050 年年 慢性慢性 乙肝乙肝 稳定稳定 进展进展 肝硬化肝硬化 代偿性肝硬化代偿性肝硬化 肝癌肝癌 死死 亡亡 失代偿肝硬化失代偿肝硬化( (死亡）死亡） 5年年1225%5年年2023%新生儿时期新生儿时期90% 成年时成年时9095% 5年年615 hbv结构

6、示意图 电镜下hbv颗粒 p区编码多种功能蛋白区编码多种功能蛋白 dna聚合酶聚合酶,rna酶酶h, 参与参与hbv的复制的复制 x区编码区编码hbxag,反式激活作反式激活作 用用,激活多种调控基因激活多种调控基因,促进促进 hbv或其他病毒复制或其他病毒复制,原发性原发性 肝癌发生可能起重要作用肝癌发生可能起重要作用 从从c基因和前基因和前c基因编基因编 码码hbeag 从从c基因编码基因编码hbcag 前前c区变异区变异 前前c基因基因1896位核苷酸位核苷酸 变异变异,不能产生不能产生hbeag 携带者携带者 慢性乙肝慢性乙肝 hbeag-乙乙 肝肝 乙肝乙肝 肝硬化肝硬化 乙肝相关肝

7、乙肝相关肝 癌癌,肝衰竭肝衰竭 隐匿性慢性乙隐匿性慢性乙 肝肝 hbv携带者携带者 (hbv dna+) 非活动性非活动性 hbsag携带者携带者 (hbv dna)轻、中、重轻、中、重活动期和静止期活动期和静止期 代偿期代偿期失代偿期失代偿期hbeag+ 乙肝乙肝 乙型肝炎或乙型肝炎或hbsag阳性史超过阳性史超过6个月，现个月，现hbsag和（或）和（或）hbv dna仍为阳性者仍为阳性者 hbv dna, (iu/ml) 2 x 105 大多大多 107-8 2x 105 - 2 x 109 2 x uln) 4% 逆转为逆转为 hbeag 阳性阳性 hsu ys, et al. hep

8、atology. 2002;35:1522-1527. 自发性自发性hbeag清除清除 (n = 283) hbv dna, hbv dna, (iu/(iu/mlml) ) 2 x 102 x 105 5 大多大多 10 107-8 7-8 2 x 102 x 105 5 - 2 x 10 - 2 x 109 9 2 x 10 2 x 103 3 2 x 102 x 103 3 - 2 x 10- 2 x 107 7 hbeaghbeag阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性阴性 altalt正常正常增高或者波动增高或者波动正常正常增高或者波动增高或者波动 免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期非活

9、动或低（非）复非活动或低（非）复 制期制期 再活动期再活动期 肝组织学肝组织学 无明显异常无明显异常, , 或或 轻度炎症纤维化轻度炎症纤维化 中度或严重炎症、纤中度或严重炎症、纤 维化快速进展维化快速进展 无炎症或仅有无炎症或仅有 轻度炎症轻度炎症 中度或严重炎中度或严重炎 症、肝纤维化症、肝纤维化 临床诊断临床诊断 慢性慢性hbvhbv携带者携带者 hbeaghbeag阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 非活动性非活动性 hbsaghbsag携带者携带者 hbeaghbeag阴性阴性 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 肝硬化发生肝硬化发生很

10、少很少 2-4%/2-4%/年年 很少很少 2-3%/2-3%/年年 hbsaghbsag 阴转阴转无无 无无 1-2%/1-2%/年年 无无 lok as, et al. hepatology. 2009;50:661-662 liaw yf, liver international, 2009,29(s1):100-1-7 抗病毒治疗抗病毒治疗抗病毒治疗抗病毒治疗 n=3,774; p value for log-rank test, 0.001 chen cj et al jama 2006;295:65 iloeje u et al gastroenterology 2006,130:

11、678-686 chen cj, et al. jama,2006,295:65-73 3653 例感染者，例感染者， 30-65岁岁 hbsag阳性阳性 1991和和1992开始随访开始随访 血清血清hbv dna (copies/ml) 感染者数随访人年发生hcc数发生率 (/100,000) 调整调整hr* (95% ci) 300 (loq)87310,154111081.0 3009.9x103116113,518151111.1 (0.52.3) 1.09.9x1046437404222972.3 (1.14.9) 1.09.9x1053493845379626.6 (3.3-13

12、.1) 1.0 x10662768587911526.1 (2.9-12.7) *根据性别， 年龄，饮酒和吸烟的嗜好 p =0.02 p 0.001 p 2 x 102 x 105 5 大多大多 10 107-8 7-8 2 x 102 x 105 5 - 2 x 10 - 2 x 109 9 2 x 10 2 x 103 3 2 x 102 x 103 3 - 2 x 10- 2 x 107 7 hbeaghbeag阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性阴性 altalt正常正常增高或者波动增高或者波动正常正常增高或者波动增高或者波动 免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期非活动或低（非）复非活动或

13、低（非）复 制期制期 再活动期再活动期 肝组织学肝组织学 无明显异常无明显异常, , 或或 轻度炎症纤维化轻度炎症纤维化 中度或严重炎症、纤中度或严重炎症、纤 维化快速进展维化快速进展 无炎症或仅有无炎症或仅有 轻度炎症轻度炎症 中度或严重炎中度或严重炎 症、肝纤维化症、肝纤维化 临床诊断临床诊断 慢性慢性hbvhbv携带者携带者 hbeaghbeag阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 非活动性非活动性 hbsaghbsag携带者携带者 hbeaghbeag阴性阴性 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 肝硬化发生肝硬化发生很少很少 2-4%/2-

14、4%/年年 很少很少 2-3%/2-3%/年年 hbsaghbsag 阴转阴转无无 无无 1-2%/1-2%/年年 无无 lok as, et al. hepatology. 2009;50:661-662 liaw yf, liver international, 2009,29(s1):100-1-7 抗病毒治疗抗病毒治疗抗病毒治疗抗病毒治疗 监测监测监测监测 慢性hbv携带者非活动性hbsag携带者 hbsag阳性阳性 hbv dna阳性 检测不到(pcr法) 或低于最低检测限 hbeag 或抗-hbe 阳性抗-hbe可阳性 alt和ast*均在正常范围均在正常范围 肝组织学一般无明显异

15、常可有轻微病变 * alt和ast：1年内连续随访3次以上 l血清hbsag阴性（可伴有抗-hbs、抗-hbe、 抗-hbc阳性，或hbv血清学标志均为阴性） l血清和（或）肝组织中hbv dna阳性 l有慢性乙肝的临床表现 l排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤 定义：定义：肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏 损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转 化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以 凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等 为主要表现的一组临床症候群。 2006年肝衰竭诊疗指南 命名 定义 急性肝衰竭 急性起病，2周以内出现以ii度以上肝性脑 病为特征的肝衰竭 亚急性肝衰竭 起病较急，15日26周

16、出现肝衰竭的临床表 现 慢加急性（亚 急性）肝衰竭 在慢性肝病基础上，出现急性肝功能失代偿 慢性肝衰竭 在肝硬化基础上，出现慢性肝功能失代偿 2006年肝衰竭诊疗指南 u 最大限度地长期抑制hbv u 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 u 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 hcc及其并发症的发生 u 从而改善生活质量和延长存活时间 u 抗病毒抗病毒 u 免疫调节免疫调节 u 抗炎保肝抗炎保肝 u 抗纤维化抗纤维化 u 对症治疗对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就 应进行规范的抗病毒治疗 (1) hbv dna105 拷贝拷贝/ml (hbeag阴性者为阴性者为104 拷贝拷贝/m

17、l)； (2) alt 2uln；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，alt应应10uln， 血总胆红素水平应血总胆红素水平应2uln； (3) 如如alt uln - - 年龄年龄 40 40 - 疾病进展证据疾病进展证据 有有 抗病毒抗病毒 肝活检肝活检 肝活检肝活检 对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者， 亦应考虑给予抗病毒治疗 （聚乙二醇） 干扰素- 核苷(酸) 类似物 双重机制 免疫调节作用 抗病毒作用 单一机制 有效的抗病毒作用 新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略 聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰 素素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 20

18、06-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2 替比夫定 恩替卡韦 聚乙二醇干扰 素- 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 ifn- usfda sfda 替诺福韦 ifn- 2 5oas 2 5oa 激活激活rnase-l 降解病毒降解病毒mrna pk 多肽合成起始因子多肽合成起始因子 失活失活 （eif-2） 阻断蛋白翻译阻断蛋白翻译 直接抗病毒作用直接抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用 促进肝细胞表达促进肝细胞表达hla-i 增加增加nk活性活性 增加增加cd4/cd8比值比值 促进肝细胞毒作用促进肝细胞毒作用 trna的

19、的pcpcpa 末端降解末端降解 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 病毒蛋白转译抑制病毒蛋白转译抑制 2021-5-15 南华附一感染科 肝病研究中心 39 普通干扰素治疗结果的普通干扰素治疗结果的metameta分析分析 1.8 12 17 33 7.8 37 0 10 20 30 40 hbsag 转阴 hbeag 消失 hbv dna 106 cp/ml ifn-治疗 无治疗对照 患者主要感染hbv a基因型 患者% wong et al. annals int med 1993 patients (%) 12% di bisceglie1 fattovich2 24% 19% 4.518 miu

20、for 1252 wks 2-12 months f/u 44% 26% 17% 欧美人群欧美人群 yalcin3 alexander4 yuen8 44% overall range 对干扰素对干扰素meta研究的再分析：研究的再分析： 亚洲人群和欧美人群的疗效比较亚洲人群和欧美人群的疗效比较 22% 2520817162379422 lok6 54 1. am j gastroenterol 1993; 2. j hepatol 1989; 3. clin infect dis 2003; 4. lancet 1987; 5. jvh 1994; 6. lancet 1988; 7. ga

21、stroenterology 1992; 8. hepatology 2001 lok7 2.510 miu for 1224 wks 6 months f/u 亚洲人群亚洲人群 12% thomas5 33% 累积清除率 月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 hbeag hbsag 实线：治疗组 虚线：对照组 25% 39% 35% 33% 26% 35% ifn 4.5 miu tiw peg-ifn a-2a 180ug qw hbeag转阴率转阴率 (%) hbeag 转阴率转阴率 n=46 n=51n=51n=51 h

22、bvdna 转阴率转阴率 alt 正常率正常率 hbeag 转换率转换率 25%25% n=46n=46 n=51n=46 52 周治疗结束周治疗结束 0 10 20 30 40 50 % 22% 78 周随访结束周随访结束 29% janssen et al. lancet 2005 peg-ifn -2b治疗52周，随访26周 hbeag血清转换率血清转换率 29% 27% hbv dna应答应答 7% 30% peg ifn -2b hepatology, vol. 49, no. 5, suppl., 2009 s105 3% 11% peg ifn -2a 随访随访3年后：年后： h

23、beag消失者中消失者中 hbsag消失率消失率 随访随访佩乐能佩乐能 1年年0.5年年13年年2 hbeag(-): 36% hbsag(-): 7% 81%仍维持 hbeag(-) hbsag(-) 11% 1.janssen et al. lancet 2005 2.buster et al. gastroenterology vol 135, no 2 2008 hbeag negative alt normal hbv dna 10,000 copies/ml hbsag negative 0 20 40 60 80 100 percentage of initial respond

24、ers (%) 81% 78% 58% 30% 45% hbv dna 400 copies/ml n=64 n=172 11% hbsag negative overall buster eh, et al. gastroenterology. 2008;135:459-467 核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 hbeag血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化 干扰素 疗程相对固定 hbeag血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。

25、 普通普通ifn- 35 mu，每周，每周3次或隔日次或隔日1次，皮下注射，次，皮下注射， 一般疗程为一般疗程为6月月 。可延长疗程至可延长疗程至1年或更长年或更长 。 如治疗如治疗6月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 聚乙二醇聚乙二醇ifn- 2a 180 g 聚乙二醇聚乙二醇ifn- 2b 1.01.5g/kg 剂量和疗程可根据应答及耐受性等因素进行调整。剂量和疗程可根据应答及耐受性等因素进行调整。 者复发率高，疗程宜长者复发率高，疗程宜长 (i)。最好选用干扰素最好选用干扰素 类或耐药发生率低的核苷类或耐药发生率低的核苷 (酸酸) 类似物治疗

26、。类似物治疗。 普通普通ifn- 和和聚乙二醇聚乙二醇ifn- 2a，疗程至少疗程至少1 年年 。 具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进 行调整。行调整。 84 niederau c, et al. n eng j med 1996;334:1422-7. 病人生存率无并发症患者的比例 月月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 2436 4860728412243648607212 ifn治疗获得hbeag 清除 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 ifn治疗未获得hbeag清除 p=0.004* p=0.018* 欧洲研究欧洲研究 0 20 4

27、0 60 80 37% 100 eot 60% 治疗结束后治疗结束后 (5年年) hbeag 转换率转换率 (%) 亚洲研究亚洲研究 0 10 40 30 40 50 hbeag 转换率转换率 (%) (6个月个月 77/266 29% eot 24% 63/26653/172* 31% (3年年) 治疗结束后治疗结束后 janssen et al. lancet 2005; buster et al. gastroenterology 2008 wong et al. hepatology 2010 (1) 治疗前治疗前alt水平较高；水平较高； (2) hbv dna 2 108 拷贝拷贝

28、ml (3) 女性；女性； (4) 病程短；病程短； (5) 非母婴传播；非母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好；对治疗的依从性好； (8) 无无hcv、hdv或或hiv合并感染；合并感染； (9) hbv基因基因a型；型； (10) 治疗治疗12周或周或24周时，血清周时，血清hbv dna不能检。不能检。 (11) 在在pegifn 2a 治疗过程中，定量检测治疗过程中，定量检测hbsag水平或水平或 hbeag水平对治疗应答有较好的预测价值。水平对治疗应答有较好的预测价值。 绝对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证相对禁

29、忌证 妊娠妊娠 精神病史精神病史 (如严重抑郁症如严重抑郁症) 未能控制的癫痫未能控制的癫痫 未戒断的酗酒未戒断的酗酒/吸毒者吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 有症状的心脏病有症状的心脏病 甲状腺疾病甲状腺疾病 视网膜病视网膜病 银屑病银屑病 既往抑郁症史既往抑郁症史 未控制的糖尿病未控制的糖尿病 未控制的高血压未控制的高血压 总胆红素总胆红素 51 mol/l特别是特别是 以间接胆红素为主者以间接胆红素为主者 中性粒细胞计数中性粒细胞计数 1.0 109/l 血小板血小板 计数计数 50 109/l 拉米夫定拉米夫定 阿德福韦酯阿德福韦酯

30、 恩替卡韦恩替卡韦 替比夫定替比夫定 替诺福韦（内地替诺福韦（内地期临床）期临床） 2021-5-15 lvdftcldtclevudine advtdf etv l- 核核 苷苷 无环磷酸盐化合物无环磷酸盐化合物 环戊烷环戊烷/烯烯 抗抗hbvhbv核苷（酸）类似物的分类核苷（酸）类似物的分类 hbv dnap 诱导病毒复制诱导病毒复制 etv adv lmv ldtclv 抑制作用抑制作用 启动 hbv dnap +- hbv dnap 反转录合成 单链hbv dna +- hbv dnap 单链hbv dna 模板合成双链 hbv dna +-+ 2021-5-1557 27 37 54

31、 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 12345 疗程（年）疗程（年） hbeag 血清转换血清转换 患者患者(%) alt 1 uln (n = 41) alt 2 uln (n = 26) guan, et al. 2002 南华附一感染科肝病研究中心 2021-5-1558 68% 75% 71% 72% 77% 67% 78% 75% 0 20 40 60 80 100 患者患者 (%) 血清血清hbv dna 8 月 0 20 40 60 80 100 024681012 随访月 累计复发率% chien r-n, et

32、 al. hepatology 2003; 38: 1267-1273. 对82例接受lam治疗的患者进行分析,所有患者接受 平均16个月的lam治疗获得完全应答(hbeag血清学 转换,hbv dna检测不到, alt正常)平均随访44月 70 70 60 50 40 30 20 10 0 0123 45 hbeag消失后巩固治疗 12个月 hbeag消失后巩固治疗 12个月 累积复发率（%） 随访时间（年） 暴露于风险患者数 12个月 12个月 61 117 61 117 34 81 23 49 14 33 2 12 lee hw et al. hepatology. 2010;51(2)

33、:415-21. lam单药治疗hbeag(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，hbeag转换或消 失后巩固治疗时间大于12月者svr明显高小于12月者 hbeag阳性者的治疗指征为阳性者的治疗指征为hbv dna 104拷贝拷贝/ml， hbeag阴性者为阴性者为hbv dna 103拷贝拷贝/ml，alt正常或正常或 升高。升高。 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和hcc的发生。的发生。 因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。类似物治疗，其停药标准尚不明确。 干扰

34、素应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，干扰素应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始， 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (iii)。 只要能检出只要能检出hbv dna，不论，不论alt或或ast是否升高，建议是否升高，建议 在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒 治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。 因长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷因长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸酸) 类似物类似物 治疗，不能随意停药，

35、一旦发生耐药变异，应及时加用其治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其 他已批准的能治疗耐药变异的核苷他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸酸) 类似物类似物 。 干扰素对失代偿期肝硬化患者属禁忌证干扰素对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。 核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmaproadmap）: : 强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据hbv dnahbv dna监测监测 结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。 各个药物的最佳监测时间点和判断

36、界值可能有所不同。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。 对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效， 尚需前瞻性临床研究来验证。尚需前瞻性临床研究来验证。 ql=检测下限 (聚合酶链反应 (pcr)-检测不到 4 log ql 3003 log 34 log 4 log 203 14657638379107 165 68 60 25 5 88 78 63 20 0 20 40 60 80 100 178 1571820162410 20 2 年 时 pcr 阴 性 （%） keeffe eb et al. clin gastr

37、oenterol hepatol. 2007 加一种无交叉耐药的 药物每3个月随访一次 换/加另一种药物或 继续每3个月随访一次 继续每6个月随访一次 不充分应答 3 log10 copies/ml 完全应答 300 copies/ml 部分应答 300 to 3 log10 copies/ml 12周时: 评估是否原发无应答 开始治疗 24周时: 疗效的早期预测因素 ghany mg et al.hepatology .2009 hbv polymerase (wild-type) lamivudine and wild-type hbv(一一) nucleotides ss (-) dna

38、 high affinity y m d d y=酪氨酸；酪氨酸；m=蛋氨酸；蛋氨酸；d=天冬氨酸天冬氨酸 lamivudine and wild-type hbv(二二) hbv polymerase (wild-type) nucleotides high affinity lamivudine inhibition ss (-) dna y m d d lamivudine and ymdd variant hbv y v/i d d nucleotides reduced affinity lamivudine weak inhibition ss (-) dna hbv polyme

39、rase (variant) v(缬氨酸)或i(异亮氨酸) m204v v173l a181v m250v l180m a184g s202i n236t m204i lam adv etv ldt ftc 病毒病毒反跳、反跳、altalt复升复升 hbeaghbeag血清转换率降低、血清转换率降低、 肝脏病理进展肝脏病理进展 死亡 0.25% 肝炎活动 1年30%；5年80% 急性肝衰竭 0.5% 肝移植失败 急性加剧5% lok asf et al. gastroenterology. 2003 肝癌 1 lai et al. clin infect dis. 2003; 2 westla

40、nd et al. hepatology .2003; 3 colonno r et al.easl .2007; 4 gane et al.easl .2006 year 4year 2 lamivudine1 0 20 40 60 80 year 1year 3 耐药发生率 (%) entecavir (lam-耐药)3 telbivudine4 adefovir2 0% 2% 11% 18% 29% 5% 15% entecavir (初治)3 year 5 24% 42% 53% 70% 65% 0.3% 0.4% 0.1%0.8% 12% 20% 25% 40% patients w

41、ith hbv dna 400 copies/ml at week 72 could add ftc to tdf; * cumulative probabilities of resistance taken; nave hbeag (+); nave hbeag(-); n/a not available. 1. locarnini s. hepatol int 2008;2:147151. 2. lai cl, et al. n engl j med 2007;357:25762578; 3. liaw yf, et al. gastroenterology 2009;136:48649

42、5. 4. snow-lampart a, et al. aasld , 2009, boston, usa. poster presentation 480. hepatology 2009;.532a lam1 etv*5 tbv2,3 adv1 tdf4 year 3 1.2% 0% 55% 11% year 4 1.2% 71% 18% year 2 1% 0% 46% 3% 25% year 1 1% 0% 23% 0% 5% year 5 80% 29% 1.2% year 6 1.2%6 72 weeks 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4 严格掌握治疗适应证 1 谨慎选择核苷（酸

43、）类药物 2 治疗中密切监测、及时联合治疗 3 尽量避免单药序贯治疗5 严格掌握治疗适应证 1 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答 的患者，特别是当这些患者30岁时，应当 尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。 谨慎选择核苷（酸）类药物 2 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低 的药物。 注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但 不能漏掉该抗病毒的治疗的病人! 治疗中密切监测、及时联合治疗3 定期检测hbv dna，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。 对合并 hiv 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳 者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。 一旦发现耐药，

44、尽早给予救援治疗4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或hbvdna开始升 高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合 治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类 联合治疗，但应避免替比夫定和peg-ifn 联合应用，因为可导致 外周神经肌肉疾病。 尽量避免单药序贯治疗5 有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生 耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛 选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。 耐药药物耐药药物 aasld 1 easl 2 中国指南中国指南 拉米

45、夫定拉米夫定 (lvd) 加加adv 换换etv(有耐药风险有耐药风险) 加加tdf或换或换truvada 加加tdf (如无如无tdf则加则加adv) 加用加用adv 干扰素干扰素 替比夫定替比夫定 (ldt) 加加adv或者或者tdf 换换etv(有耐药风险有耐药风险) 加加tdf (如无如无tdf则则 加加adv). 加用加用adv 干扰素干扰素 恩替卡韦恩替卡韦 (etv) 加加/换用换用adv或或tdf 换用换用 truvada 加加tdf (长期安全性未明长期安全性未明 确确). 换用或加用换用或加用adv 干扰素干扰素 阿德福韦酯阿德福韦酯 (adv) 加加lvd(优先推荐优先推

46、荐) 换用换用/加用加用etv (如未如未 对对lvd耐药耐药) 换用换用truvada 换用换用tdf,同时加一同时加一 种无交叉耐药的药种无交叉耐药的药 物物. 加用加用lvd或或ldt 换用或加用换用或加用etv (如未对如未对lvd耐药耐药) 干扰素干扰素 1.aasld guideline . hepatology 2009 2. easl guideline. j hepatol 2009 不同表现不同表现监测和随访建议监测和随访建议 alt正常正常 且且hbv dna阴性者阴性者 至少每至少每6个月进行个月进行hbv dna、alt、 afp和超声显像检查。和超声显像检查。 al

47、t正常正常 但但hbv dna阳性者阳性者 每每3个月检测个月检测1次次hbv dna和和alt， 每每6个月进行个月进行afp和超声显像检查；和超声显像检查； 必要时应作肝组织学检查。必要时应作肝组织学检查。 慢性乙型肝炎、肝硬化慢性乙型肝炎、肝硬化 患者，特别是患者，特别是hcc高危高危 患者患者 (40岁，男性、岁，男性、 嗜酒、肝功能不全或已嗜酒、肝功能不全或已 有有afp增高者增高者) 每每36个月检测个月检测afp和腹部超声显像和腹部超声显像 (必要时必要时ct或或mri)。 肝硬化患者每肝硬化患者每12年进行胃镜检查或年进行胃镜检查或 上消化道上消化道x线造影。线造影。 1.干扰

48、素治疗无应答的处理干扰素治疗无应答的处理 2.na治疗无应答的处理治疗无应答的处理 3.化疗和免疫抑制剂治疗的处理化疗和免疫抑制剂治疗的处理 4.hbv/hcv合并感染患者的处理合并感染患者的处理 5.hbv和和hiv合并感染患者的处理合并感染患者的处理 6.乙型肝炎肝衰竭的处理乙型肝炎肝衰竭的处理 7.乙型肝炎导致的肝癌的处理乙型肝炎导致的肝癌的处理 8.肝移植患者的处理肝移植患者的处理 9.妊娠相关情况的处理妊娠相关情况的处理 10.儿童慢性乙型肝炎患者的处理儿童慢性乙型肝炎患者的处理 经规范普通经规范普通ifn或或peg ifn治疗无应答治疗无应答 者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类者

49、，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类 似物再治疗（似物再治疗（）。）。 治疗无应答的处理治疗无应答的处理 对于对于na规范治疗后原发性无应答者，规范治疗后原发性无应答者， 即治疗至少即治疗至少6个月时血清个月时血清hbv dna下降幅下降幅 度度2 log10， 应改变治疗方案继续治疗（应改变治疗方案继续治疗（）。）。 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗者， 应常规筛查hbsag；若hbsag阳性，即使hbv dna阴性和alt正常，也应在治疗前1周开始服用 拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。 核苷 (酸) 类似物停用后可能出现复发，甚至病情 恶化，应予以高度重视。 干扰素有骨髓抑制作用，应

50、当避免选用。 化疗化疗 lam预先治疗过程中预先治疗过程中hbv dna和和alt变化趋势变化趋势 肝衰竭肝衰竭 慢性肝炎慢性肝炎 急性急性 肝炎肝炎 血清血清hbv dna峰值的出现与肝峰值的出现与肝 炎发生的时间间隔是可变的炎发生的时间间隔是可变的 lau gkk. hepatol int 2008； 2:152162 u平均发生时间在18.5周（12-28周） uhbv相关肝炎发生率为3.3%（8/244） u其中发生肝衰竭者达37.5%（3/8） u推荐密切监测hbv dna和hbsag，若阳转则 应及时抗病毒治疗 hui ck, et al. gastroenterology. 20

51、06; 131:59-68. 疗程 基线hbv dna2 000 iu/ml，完成化疗或免疫抑制剂 治疗后，巩固治疗6个月； 基线hbv dna2 000 iu/ml，停药标准同免疫功能正 常的慢性乙型肝炎患者。 药物选择 预期疗程12个月者可选用拉米夫定或替比夫定。 预期疗程更长者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯。 hbv dnahcv rnaalt推荐方案 低于检测下限可检出正常参照hcv治疗标准方案 可检出可检出2uln根据病情，hcv标准方案， 可联合核苷（酸）类似物 可检出低于检测下限2uln参照hbv指南 低于检测下限低于检测下限正常暂不治疗，定期监测 hbvhiv药物选择备注 需

52、要治疗暂不治疗peg ifn或adv无抗hiv活性 药物 需要治疗需要haart 治疗 lam加替诺福韦， 或恩曲他滨加替诺 福韦 应用对hbv和 hiv同时有效 药物 需要治疗haart治疗 中，但无抗 hbv药物 加用peg ifn或 adv lam耐药， 需要治疗 加用替诺福韦或 adv 正在治疗需要改变 haart方案 不能中断 hbv治疗 大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，不需要常规 抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向 者，应该给予抗病毒治疗。 hbv感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢 加急性和慢性肝衰竭的患者，只要检出hbv dna， 均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。

53、 hcc肝切除术时hbv dna水平是预测术后 复发的独立危险因素之一 抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期 对hbv dna阳性的非终末期hcc患者建议 应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。 koda m, et al. intern med, 2009; 48:11-7. 对拟肝移植的对拟肝移植的hbv相关疾病患者相关疾病患者 如可检出如可检出hbv dna，应于肝移植术前，应于肝移植术前13个月起服个月起服 用拉米夫定，每日用拉米夫定，每日 100 mg； 术中无肝期给予术中无肝期给予hbig；术后长期使用拉米夫定和小；术后长期使用拉米夫定和小 剂量剂量hbig 。 对于发生拉米夫定耐药者，

54、可选用其他已批准的药物治对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的药物治 疗。疗。 对复发低危者（移植前对复发低危者（移植前hbv dna阴性，移植后阴性，移植后2年未复年未复 发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（ii） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 365 730 1095 1460 1825 d days after transplantation anderson rd, et al. clin transplant. 2007;21:510-7 patients survival(%) no p

55、rophylaxis hbig on days 0 and 2 low-dose hbig plus lamivudine high-dose hbig for long term zheng s et al. liver transplant. 2006;12:253-8 lam + hbig, n=114 pts lam, n=51 pts hbv dna 105 at lt: recurrence 88% in the lam group vs 28% in combined group hbv dna 105 at lt: recurrence 18% in the lam group

56、 vs 8% in combined group 育龄女性患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素育龄女性患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素 或核苷或核苷(酸酸)类似物，且在治疗期间应采取可靠措施避孕。类似物，且在治疗期间应采取可靠措施避孕。 口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠患者，若是拉米夫定口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠患者，若是拉米夫定 或其它妊娠或其它妊娠b级药物，在充分告知风险、权衡利弊、患者知情级药物，在充分告知风险、权衡利弊、患者知情 同意情况下，可继续治疗。同意情况下，可继续治疗。 妊娠中出现肝炎发作者，视程度决定是否给予抗病毒治疗，妊娠中出现肝炎发作者，视程度决定是否给予抗病毒治疗， 在充分告知风险、权衡利弊，患者知情同意情况下，可用拉在充分告知风险、权衡利弊，患者知情同意情况下，可用拉 米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。 terrault na, et al. semin liver dis. 2007;27:18-24. terrault na, et al. semin liver dis. 2007;27:18-24. 婴儿异常率 育龄期妇女有指征者治疗中妊娠者妊娠中乙肝发作者 ifn或nuc lam/ldt/tdf 充分告知 签署知情同意 有效